矛盾的适应症和用法

初始体重指数（BMI）为成人时，Contrave被认为是成年人低热量饮食和增加身体活动的一种有效手段，可用于慢性体重管理：

• 30 kg / m 2或更高（肥胖）或
• 在至少一种与体重有关的合并症（例如高血压，2型糖尿病或血脂异常）的情况下达到27 kg / m 2或更高（超重）。

使用限制：

• 尚未确定Contrave对心血管疾病的发病率和死亡率的影响。
• 尚未确定Contrave与其他减肥产品（包括处方药，非处方药和草药制剂）的安全性和有效性。

对比剂量和用法

推荐剂量

避孕药应按以下时间表上调剂量：

在第4周开始时，每天两次服用两次Contrave 8 mg / 90 mg片剂的总日剂量（32 mg / 360 mg）。

应当在早上和晚上通过口进行对比。不得切割，咀嚼或压碎药片。不建议每日总剂量大于每天32 mg / 360 mg（两片，每天两次）。在临床试验中，Contrave随餐服用。但是，Contrave不应与高脂餐一起服用，因为这会导致安非他酮和纳曲酮全身暴露量显着增加[见警告和注意事项（ 5.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

在Contrave治疗期间，患者可能会出现血压升高或心跳加快；在治疗的最初三个月中，风险可能更大[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。由于高血压患者的血压升高风险可能增加，因此在开始使用Contrave治疗时应监测此类患者的这种潜在影响。

在维持剂量的12周后，应评估对治疗的反应。如果患者的体重未降低至少5％，请中断Contrave，因为患者不太可能通过继续治疗达到并维持具有临床意义的体重减轻。

BMI通过将体重（以千克为单位）除以身高（以米为单位）的平方来计算。表1中提供了用于根据身高和体重确定BMI的BMI图表。

表1. BMI转换表

肾功能不全患者的剂量调整

对于患有中度或重度肾功能不全的患者，Contrave的最大推荐每日剂量为两片（每天早晚各一片）。不建议在患有终末期肾脏疾病的患者中使用Contrave [请参阅在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全患者的剂量调整

在中度肝功能不全的患者中，Contrave的最大推荐每日维持剂量为两片（每天早晚各一片）。不建议在严重肝功能不全的患者中使用Contrave [请参阅在特定人群中使用（ 8.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

将患者换成单胺氧化酶抑制剂（MAOI）抗抑郁药

在终止用于治疗抑郁症的MAOI与开始用Contrave治疗之间应至少间隔14天。相反，在开始使用MAOI抗抑郁药之前，应在停用Contrave之后至少保留14天[请参阅禁忌症（ 4 ）和药物相互作用（ 7.1 ）] 。

与CYP2B6抑制剂同时使用

与CYP2B6抑制剂（如噻氯匹定或氯吡格雷）同时使用时，Contrave的最大推荐每日剂量为两片（每天早晚各一片） [见药物相互作用（ 7.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

与延长释放片剂相反：8毫克/ 90毫克为蓝色，圆形，双凸，薄膜包衣，并在一侧凹陷有“ NB-890”。

禁忌症

禁忌

• 高血压不受控制[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 癫痫发作或癫痫病史[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 使用其他含安非他酮的产品（包括但不限于WELLBUTRIN，WELLBUTRIN SR，WELLBUTRIN XL，APLENZIN和ZYBAN）
• 贪食症或神经性厌食症，会增加癫痫发作的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 慢性阿片或鸦片激动剂（例如美沙酮）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）的使用，或急性鸦片停药[参见警告和注意事项（ 5.4 ）和药物相互作用（ 7.2 ）]
• 突然停用酒精，苯二氮卓类，巴比妥类药物和抗癫痫药的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）和药物相互作用（ 7.7 ）]
• 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的同时给药。从MAOI停用到开始用Contrave治疗之间至少应间隔14天。当Contrave与MAOI并用时，发生高血压反应的风险增加。在使用可逆性MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）治疗的患者中，开始服用避孕药也是禁忌的[参见剂量和用法（ 2.4 ），药物相互作用（ 7.1 ）]
• 已知对安非他酮，纳曲酮或Contrave的任何其他成分过敏。
  安非他酮曾引起类过敏/过敏反应和史蒂文斯-约翰逊综合征[见警告和注意事项（ 5.6 ）]。

警告和注意事项

自杀行为和观念

Contrave含有安非他酮，多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，与某些用于治疗抑郁症的药物相似；因此，在用Contrave治疗患者时，应考虑以下与这些产品有关的预防措施。

无论是否服用抗抑郁药，无论是成人还是小儿，患有严重抑郁症的患者（成人和儿童）都可能经历抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为（自杀性）的出现或行为的异常变化，并且这种风险可能持续存在直到出现明显的缓解。自杀是患抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身就是自杀的最强预测因子。长期以来人们一直担心，抗抑郁药可能在治疗的早期阶段导致某些患者的抑郁症恶化和自杀倾向的出现。

在使用Contrave治疗成人肥胖症的安慰剂对照临床试验中，使用Contrave进行长达56周的研究（相当于安非他酮剂量为360毫克/天）时，没有自杀或自杀企图的报道。在这些相同的研究中，接受安慰剂治疗的1,515名患者中有3名（0.20％）有自杀意念，而使用Contrave治疗的3,239名患者中有1名（0.03％）。

对抗抑郁药（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRIs]和其他药物）的短期安慰剂对照试验的汇总分析表明，这些药物会增加儿童，青少年和年轻人的自杀思维和行为（自杀）的风险（ 18至24岁）患有严重的抑郁症（MDD）和其他精神疾病。短期临床试验并未显示，在24岁以上的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药自杀的风险增加。与安慰剂相比，在65岁及以上的成年人中抗抑郁药的含量有所降低。

对患有MDD，强迫症（OCD）或其他精神疾病的儿童和青少年进行的抗抑郁药安慰剂对照试验的汇总分析包括对超过4,400例患者的9种抗抑郁药的24项短期试验。对患有MDD或其他精神疾病的成人进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括对7.7万名患者中的11种抗抑郁药进行的295项短期试验（中位持续时间为两个月）。药物自杀的风险差异很大，但几乎所有研究的药物，年轻患者的发病率都有增加的趋势。在不同适应症中，自杀的绝对风险存在差异，其中MDD的发生率最高。但是，风险差异（药物与安慰剂）在年龄分层内和跨适应症相对稳定。表2提供了这些风险差异（每1000名接受治疗的自杀性药物安慰剂病例数的差异）。

在任何抗抑郁儿科试验中均未发生自杀事件。成人抗抑郁药试验中有自杀药，但数量不足以得出有关自杀药作用的任何结论。

自杀风险是否会扩展到长期使用（即超过数月）尚不清楚。然而，在成年人抑郁症的安慰剂对照试验中有大量证据表明，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。

应适当监测所有接受抗抑郁药治疗的患者的任何适应症，并密切观察其临床恶化，自杀倾向和异常行为变化，尤其是在药物治疗过程的最初几个月中，或在剂量变化时，无论是否增加或减少。此警告适用于Contrave，因为其成分之一安非他酮是抗抑郁药类的成员。

在成年和儿科患者中也有以下症状，焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动性，静坐不安（精神运动性躁动不安），躁狂症和躁狂症，也已报告了接受抗抑郁药治疗的重性抑郁症患者。至于其他适应症，包括精神病和非精神病。尽管这种症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀性冲动的出现之间的因果关系尚未建立，但令人担忧的是，此类症状可能是自杀倾向的先兆。

对于抑郁持续恶化或正在出现自杀倾向或可能是抑郁或自杀倾向加剧的症状的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能中止用药，尤其是在这些症状严重，突然的情况下发病或不是患者出现症状的一部分。

对于患有严重抑郁症或其他精神疾病和非精神疾病的抗抑郁药的患者，应向其家人和护理人员发出警告，提醒他们有必要监测患者出现的焦虑，躁动，易怒，行为异常变化和其他症状以及自杀的出现，并立即向医疗服务提供者报告此类症状。这种监测应包括家庭和看护者的日常观察。为了减少过量用药的风险，应为处方量最少的药片写上Contrave处方，以确保良好的患者管理。

戒烟治疗中的神经精神不良事件和自杀风险

Contrave未被批准用于戒烟治疗，但是已报告服用安非他酮戒烟的患者出现严重的神经精神不良事件。这些上市后的报告包括情绪变化（包括抑郁症和躁狂症），精神病，幻觉，妄想症，妄想，杀人观念，攻击性，敌意，激动，焦虑和恐慌，以及自杀观念，自杀企图和完全自杀[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。一些停止吸烟的患者可能已经出现尼古丁戒断症状，​​包括情绪低落。据报道，在没有药物治疗的情况下，尝试戒烟的吸烟者情绪低落，很少有自杀意念。但是，其中一些不良事件发生在服用安非他酮并继续吸烟的患者中。

患有和未患有精神疾病的患者均发生神经精神不良事件；一些患者的精神疾病恶化。观察患者神经精神不良事件的发生。告知患者和护理人员，如果发现躁动，情绪低落，行为或思维改变（对于患者而言不常见），或者患者出现自杀意念或自杀行为，则应立即停止服用Contrave，并立即与医疗保健提供者联系。在许多上市后的案例中，已报告了安非他酮停药后症状的缓解。但是，症状在某些情况下仍然存在，因此，应提供持续的监视和支持护理，直到症状消失。

在纳洛酮治疗阿片类药物依赖性的上市后经验中，曾报道过抑郁，自杀，自杀未遂和自杀意念。没有因果关系被证明。

癫痫发作

安非他酮（Contrave的成分）会引起癫痫发作。癫痫发作的风险与剂量有关。在临床试验中，接受Contrave治疗的患者癫痫发作的发生率约为0.1％，而安慰剂为0％。如果在使用Contrave治疗期间发生癫痫发作的患者中，应该停止使用Contrave，并且不要重新开始使用。

癫痫发作的风险还与患者因素，临床情况以及降低癫痫发作阈值的药物有关。在开始使用Contrave治疗之前，请考虑这些风险。在癫痫发作，当前或先前诊断为神经性厌食症或贪食症，或突然停药，酒精，苯二氮卓类，巴比妥类和抗癫痫药的患者中，禁忌服用避孕药。在开具与可能会增加癫痫发作风险的易感因素开处方的患者时，应谨慎行事，包括：

• 头部外伤或先前发作的病史，严重中风，动静脉畸形，中枢神经系统肿瘤或感染或代谢紊乱（例如低血糖，低钠血症，严重肝功能不全和缺氧）
• 过量使用酒精或镇静剂，可卡因或兴奋剂成瘾或退出镇静剂
• 使用胰岛素和/或口服糖尿病药物（磺脲类药物和美格替尼）治疗的糖尿病患者，可能引起低血糖
• 并用可能会降低癫痫发作阈值的药物，包括其他安非他酮产品，抗精神病药，三环类抗抑郁药，茶碱，全身类固醇

降低癫痫发作风险的建议：安非他酮的临床经验表明，坚持推荐的给药建议可将癫痫发作的风险降至最低[见剂量与用法（ 2 ）] ，特别是：

• Contrave的每日总剂量不超过360 mg安非他酮成分（即每天四片）
• 每日剂量分两次服用（每天两次）
• 剂量逐渐增加
• 一次服用不超过两片
• 避免与高脂餐同时服用[见剂量和用法（ 2.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）]
• 如果错过剂量，则患者应等到下一个计划的剂量后才能恢复常规给药时间表

接受阿片类镇痛药的患者

阿片类药物过量的易感性：由于纳曲酮成分是阿片受体拮抗剂，因此不应对接受慢性阿片类药物的患者服用避孕药[见禁忌症（ 4 ）] 。如果需要慢性阿片类药物治疗，应停止Contrave治疗。在需要间歇性阿片治疗的患者中，应暂时停止Contrave治疗，并可能需要较低剂量的阿片类药物。应该提醒患者，在中断Contrave治疗后，即使在较低剂量下，他们可能对阿片类药物更敏感。

病人尝试通过服用大量外源性阿片类药物来克服任何纳曲酮阿片类药物的封锁特别危险，并且可能导致致命的过量服用或危及生命的阿片类物质中毒（例如呼吸暂停，循环衰竭）。应告知患者克服阿片类药物阻断的严重后果。

短暂的阿片类药物戒断：自发性阿片类药物戒断的症状与受抚养个体中阿片类药物的停药有关，令人不舒服，但通常认为这些症状并不严重或需要住院治疗。但是，当戒断突然发作时，所导致的戒断综合征可能严重到需要住院治疗。为防止依赖阿片类药物的患者出现沉淀性戒断或加重已有的亚临床戒断症状，​​在开始使用Contrave治疗之前，阿片类药物依赖患者（包括接受酒精依赖治疗的患者）应无阿片类药物（包括曲马多）。对于以前依赖于短效阿片类药物的患者，建议至少7到10天的无阿片类药物间隔，从丁丙诺啡或美沙酮过渡的患者可能需要长达两周的时间。应该使患者意识到与戒断沉淀有关的风险，并鼓励患者准确说明最后使用阿片类药物的情况。

血压和心率增加

相反，会导致收缩压和/或舒张压升高，以及静息心率升高。在其他含安非他酮的产品的临床实践中，已报道了某些情况下严重且需要急性治疗的高血压。用Contrave治疗观察到的血压和心率升高的临床意义尚不清楚，尤其是对于心脑血管疾病患者，因为在过去6个月中有心肌梗塞或中风病史，危及生命的心律失常或Contrave临床试验排除了充血性心力衰竭。在开始使用Contrave进行治疗之前，应测量血压和脉搏，并应按照常规临床惯例定期进行监测，尤其是在治疗前患有高血压的患者中[见剂量和用法（ 2.1 ）] 。不能控制高血压的患者不宜使用避孕药[见禁忌症（ 4 ）] 。

在安慰剂对照临床试验中使用Contrave治疗的患者中，第4和8周的平均收缩压和舒张压比基线高约1 mmHg，与第12周的基线相似，在第24和56周之间的基线下约1 mmHg。相反，在接受安慰剂治疗的患者中，在同一时间段内，平均血压均比基线低约2至3 mmHg，在此期间的每次评估中，各组之间的统计学差异均有统计学意义。在最初的12周内观察到了两组之间最大的平均差异（治疗差异为收缩期+1.8至+2.4 mmHg，所有p <0.001；舒张期为+1.7至+2.1 mmHg，所有p <0.001）。

对于第4周和第8周的心率，Contrave组的平均心率在统计学上显着高于安慰剂组（2.1 bpm）；在第52周时，两组之间的差异为+1.7 bpm（p <0.001）。

在182名患者的动态血压监测子研究中，Contrave组治疗52周后收缩压相对于基线的平均变化为-0.2 mmHg，安慰剂组为-2.8 mmHg（治疗差异，+ 2.6 mmHg，p = 0.08）; Contrave组舒张压的平均变化为+0.8 mmHg，安慰剂组为-2.1 mmHg（治疗差异，+ 2.9 mmHg，p = 0.004）。

与安慰剂组相比，Contrave组中与血压或心率有关的不良反应比例更高（分别为6.3％和4.2％），主要归因于高血压/血压升高的不良反应（5.9％对4.0） ％， 分别）。在有和没有高血压先兆的患者中均观察到这些事件。在一项纳入糖尿病患者的试验中，Contrave组和安慰剂组分别有12.0％和6.5％的患者患有与血压相关的不良反应。

过敏反应

在安非他酮的临床试验中已经报告了类过敏反应/过敏反应，其特征为诸如瘙痒，荨麻疹，血管性水肿和呼吸困难等症状，需要药物治疗。此外，很少有自发的上市后报告，表现为多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征以及与安非他酮相关的过敏性休克。指导患者在治疗过程中出现变态反应或过敏样/过敏反应（例如皮疹，瘙痒，荨麻疹，胸痛，水肿或呼吸急促），中止Contrave并咨询医疗保健提供者。

与安非他酮相关的关节痛，肌痛，皮疹发烧和其他暗示迟发型超敏反应的症状已有报道。这些症状可能类似于血清病。

肝毒性

在纳曲酮临床试验期间以及使用纳曲酮的患者的上市后报告中，观察到肝炎病例和临床上明显的肝功能不全与纳曲酮暴露相关。还观察到短暂，无症状的肝转氨酶升高。当患者转氨酶升高时，通常还会发现其他潜在的病因或病因，包括先前存在的酒精性肝病，乙型和/或丙型肝炎感染，以及同时使用其他潜在的肝毒性药物。尽管通常不会将临床上显着的肝功能不全视为阿片类药物戒断的表现，但是突然沉淀的阿片类药物戒断可能导致全身性后遗症，包括急性肝损伤。

应该警告患者肝损伤的危险，并建议如果他们遇到急性肝炎的症状就医。如果出现急性肝炎的症状和/或体征，应停止使用Contrave。

在Contrave临床试验中，未见转氨酶升高超过正常上限（ULN）三倍且胆红素升高超过正常上限两倍的情况。

激活躁狂症

安非他酮是Contrave的成分，是用于治疗抑郁症的药物。抗抑郁药治疗可能导致躁狂，混合或躁狂发作。患有双相情感障碍或具有双相情感障碍危险因素的患者的风险似乎增加。在开始使用Contrave之前，应筛查患者的双相情感障碍史和双相情感障碍的危险因素（例如，双相情感障碍，自杀或抑郁症的家族史）。 Contrave未获批准用于治疗双相抑郁症。在评估Contrave对肥胖患者的疗效的临床试验中，未报告有躁狂症或轻躁狂症的激活。然而，Contrave临床试验排除了接受抗抑郁药治疗的患者以及因精神疾病而患有双相情感障碍史或近期住院的患者。

闭角型青光眼

使用包括安非他酮（Contrave的一种成分）在内的许多抗抑郁药后发生的瞳孔扩张，可能会在解剖学角度较窄但未进行虹膜切除术的患者中引发闭角发作。

2型糖尿病患者接受降糖治疗的潜在低血糖风险

体重减轻可能会增加接受胰岛素和/或胰岛素促泌剂（例如磺酰脲类）治疗的2型糖尿病患者低血糖的风险。对于2型糖尿病患者，建议在开始服用Contrave之前和进行Contrave治疗期间测量血糖水平。非葡萄糖依赖性的抗糖尿病药物的药物剂量应减少以降低低血糖的风险。如果患者在开始服用Contrave后出现低血糖症，则应对抗糖尿病药物治疗方案进行适当的更改。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

• 自杀行为和想法[请参阅盒装警告，警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 神经精神病学不良事件[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 癫痫发作[参见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 血压和心率升高[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 闭角型青光眼[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在五项双盲安慰剂对照试验中，对4,754名超重或肥胖患者（3,239例接受Contrave治疗的患者和1,515例接受安慰剂治疗的患者）进行了长达56周的安全性评估，评估了Contrave的安全性。大多数患者接受每日总剂量Contrave 32 mg / 360 mg的治疗。此外，一些患者还接受其他每日组合剂量的治疗，包括纳曲酮（最高50毫克）和安非他酮（最高400毫克）。除饮食和运动咨询外，所有受试者均接受研究药物。一项试验（N = 793）评估了参加强化行为矫正计划的患者，另一项试验（N = 505）评估了2型糖尿病患者。在这些随机，安慰剂对照试验中，有2,545例患者接受Contrave 32 mg / 360 mg治疗，平均治疗时间为36周（中位数为56周）。基线患者特征包括平均年龄46岁，女性82％，白人78％，高血压25％，2型糖尿病13％，血脂异常56％，BMI大于40 kg / m 2且25％超过2％患有冠状动脉疾病。开始给药并每周增加一次以在4周内达到维持剂量。

在Contrave临床试验中，由于不良事件，接受Contrave的受试者中有24％接受安慰剂的受试者中有12％终止了治疗。导致停用Contrave的最常见不良反应是恶心（6.3％），头痛（1.7％）和呕吐（1.1％）。

常见不良反应

表3总结了大于或等于2％的患者报告的不良反应，并且与安慰剂相比，使用Contrave治疗的患者报告的不良反应更为频繁。

其他不良反应

据报道，在接受Contrave治疗的患者中，有不到2％发生了以下其他不良反应，但发生率至少是安慰剂的两倍：

心脏疾病：心动过速，心肌梗塞
耳朵和迷宫疾病：眩晕，晕车
胃肠道疾病：下腹部疼痛，勃起，嘴唇肿胀，便血，疝气
一般疾病和管理场所状况：感到紧张，感觉异常，虚弱，口渴，发烫
肝胆疾病：胆囊炎
感染和侵染：肺炎，葡萄球菌感染，肾脏感染
研究：血肌酐增加，肝酶增加，血细胞比容降低
代谢和营养失调：脱水
肌肉骨骼和结缔组织疾病：椎间盘突出，颌骨疼痛
神经系统疾病：注意力障碍，嗜睡，意向震颤，平衡障碍，记忆障碍，健忘症，精神障碍，晕厥
精神疾病：异常的梦，紧张，离解（感觉空间有限），紧张，躁动，情绪波动
肾脏和泌尿系统疾病：排尿急症
生殖系统和乳房疾病：阴道出血，月经不调，勃起功能障碍，外阴阴道干燥
皮肤和皮下组织疾病：脱发

精神病和睡眠障碍

在Contrave的为期一年的对照试验中，Contrave 32/360 mg组中报告与精神病和睡眠障碍有关的一种或多种不良反应的患者比例高于安慰剂组（分别为22.2％和15.5％）。这些事件进一步分类为睡眠障碍（13.8％违禁，8.4％安慰剂），抑郁症（6.3％违禁，5.9％安慰剂）和焦虑症（6.1％违禁，4.4％安慰剂）。 65岁或以上的患者在Contrave组（28.6％）比安慰剂（6.3％）经历更多的精神病和睡眠障碍不良反应，尽管该子组的样本量很小（56 Contrave，32个安慰剂）；这些事件大多数是失眠（10.7％的避孕药，3.1％安慰剂）和抑郁症（7.1％的避孕药，3.1％安慰剂）。

神经认知不良反应

与安慰剂相比，随机分配到Contrave 32/360 mg组的个体中，涉及注意力，头晕和晕厥的不良反应发生率更高（分别为15.0％和5.5％）。最常见的认知相关不良反应为注意力障碍（2.5％的Contrave，0.6％的安慰剂）。与安慰剂治疗的患者（3.6％）相比，接受Contrave治疗的患者（10.6％）涉及头晕和晕厥的不良反应更为常见。头晕几乎是所有这些报道的事件（10.4％的Contrave，3.4％的安慰剂）。头晕是在Contrave和安慰剂组中分别有0.9％和0.3％的患者停药的主要原因。

血清肌酐增加

在Contrave的一年期对照试验中，与安慰剂组相比，在Contrave组中，血清肌酐从基线到试验终点的平均增加幅度更大（分别为0.07 mg / dL和0.01 mg / dL）以及基线水平。在随访期间达到最大值（分别为0.15 mg / dL和0.07 mg / dL）。接受Contrave的受试者中有0.6％的患者血清肌酐升高超过正常上限，并且也比基线高出50％以上，而接受安慰剂的患者为0.1％。观察到的血清肌酐升高可能是OCT2抑制的结果[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

上市后经验

在Contrave的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 失去意识，不适

药物相互作用

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

禁忌同时使用MAOI和安非他酮。安非他酮抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，并与也抑制多巴胺或去甲肾上腺素的再摄取的药物（包括MAOIs）同时使用时，会增加高血压反应的风险。动物研究表明，MAOI苯乙嗪可增强安非他酮的急性毒性。从停止MAOI到开始用Contrave治疗之间至少应间隔14天。相反，在停止使用Contrave之后至少要允许14天才能开始进行MAOI [请参阅禁忌症（ 4 ）] 。

阿片类镇痛药

服用Contrave的患者可能无法从含阿片类药物的治疗中完全受益，例如咳嗽和感冒药，止泻药和阿片类镇痛药。对于需要间歇性鸦片治疗的患者，应暂时停止Contrave治疗，并且鸦片剂量不应增加至标准剂量以上。 Contrave may be used with caution after chronic opioid use has been stopped for 7 to 10 days in order to prevent precipitation of withdrawal [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

During Contrave clinical studies, the use of concomitant opioid or opioid-like medications, including analgesics or antitussives, were excluded.

Potential for Contrave to Affect Other Drugs

Metabolized by CYP2D6

In a clinical study, Contrave (32 mg naltrexone/360 mg bupropion) daily was coadministered with a 50 mg dose of metoprolol (a CYP2D6 substrate). Contrave increased metoprolol AUC and C max by approximately 4- and 2-fold, respectively, relative to metoprolol alone. Similar clinical drug interactions resulting in increased pharmacokinetic exposure of CYP2D6 substrates have also been observed with bupropion as a single agent with desipramine or venlafaxine.

Coadministration of Contrave with drugs that are metabolized by CYP2D6 isozyme including certain antidepressants (SSRIs and many tricyclics), antipsychotics (eg, haloperidol, risperidone and thioridazine), beta-blockers (eg, metoprolol) and Type 1C antiarrhythmics (eg, propafenone and flecainide), should be approached with caution and should be initiated at the lower end of the dose range of the concomitant medication. If Contrave is added to the treatment regimen of a patient already receiving a drug metabolized by CYP2D6, the need to decrease the dose of the original medication should be considered, particularly for those concomitant medications with a narrow therapeutic index [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

Digoxin

Coadministration of Contrave with digoxin may decrease plasma digoxin levels. Monitor plasma digoxin levels in patients treated concomitantly with Contrave and digoxin [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

Potential for Other Drugs to Affect Contrave

Bupropion is primarily metabolized to hydroxybupropion by CYP2B6. Therefore, the potential exists for drug interactions between Contrave and drugs that are inhibitors or inducers of CYP2B6.

Inhibitors of CYP2B6: Ticlopidine and Clopidogrel: Concomitant treatment with these drugs can increase bupropion exposure but decrease hydroxybupropion exposure. During concomitant use with CYP2B6 inhibitors (eg, ticlopidine or clopidogrel), the Contrave daily dose should not exceed two tablets (one tablet each morning and evening) [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

Inducers of CYP2B6: Ritonavir, Lopinavir, and Efavirenz: Concomitant treatment with these drugs can decrease bupropion and hydroxybupropion exposure and may reduce efficacy. Avoiding concomitant use with ritonavir, lopinavir, or efavirenz is recommended [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

Drugs That Lower Seizure Threshold

Use extreme caution when coadministering Contrave with other drugs that lower seizure threshold (eg, antipsychotics, antidepressants, theophylline, or systemic corticosteroids). Use low initial doses and increase the dose gradually. Concomitant use of other bupropion-containing products is contraindicated [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.3 )] .

Dopaminergic Drugs (Levodopa and Amantadine)

Bupropion, levodopa, and amantadine have dopamine agonist effects. CNS toxicity has been reported when bupropion was coadministered with levodopa or amantadine. Adverse reactions have included restlessness, agitation, tremor, ataxia, gait disturbance, vertigo, and dizziness. It is presumed that the toxicity results from cumulative dopamine agonist effects. Use caution and monitor for such adverse reactions when administering Contrave concomitantly with these drugs.

Use with Alcohol

In postmarketing experience, there have been rare reports of adverse neuropsychiatric events or reduced alcohol tolerance in patients who were drinking alcohol during treatment with bupropion. The consumption of alcohol during treatment with Contrave should be minimized or avoided.

药物实验室测试的相互作用

False-positive urine immunoassay screening tests for amphetamines have been reported in patients taking bupropion. This is due to lack of specificity of some screening tests. False-positive test results may result even following discontinuation of bupropion therapy. Confirmatory tests, such as gas chromatography/mass spectrometry, will distinguish bupropion from amphetamines.

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Weight loss offers no benefit to a pregnant patient and may cause fetal harm. When a pregnancy is recognized, advise the pregnant patient of the risk to the fetus, and discontinue Contrave ( see Clinical Considerations ). Available pharmacovigilance data and data from clinical trials with the individual components of Contrave use in pregnant patients have not demonstrated a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes.

安非他酮

Data from epidemiological studies of pregnant patients exposed to bupropion in the first trimester have not identified an increased risk of congenital malformations overall (see Data ). When bupropion was administered to pregnant rats during organogenesis, there was no evidence of fetal malformations at doses up to approximately 20 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 360 mg/day. When given to pregnant rabbits during organogenesis, non-dose–related increases in incidence of fetal malformations, and skeletal variations were observed at doses approximately twice the MRHD and greater. Decreased fetal weights were seen at doses 5 times the MRHD and greater (see Data ) .

Naltrexone

Limited case report data of pregnant patients exposed to naltrexone in the first trimester have not identified an increased risk of congenital malformations overall . Daily oral administration of naltrexone during the period of organogenesis has been shown to increase the incidence of early fetal loss in rats and rabbits at doses ≥ 15 times and ≥ 60 times the MRHD of 32 mg/day, respectively. There was no evidence of fetal malformations in rats and rabbits at doses up to approximately 100 and 200 times the MHRD, respectively. (see Data ).

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk

Appropriate weight gain based on pre-pregnancy weight is currently recommended for all pregnant patients, including those who are already overweight or obese, due to the obligatory weight gain that occurs in maternal tissues during pregnancy.

数据

人数据

In clinical studies, 21 (0.7%) of 3,024 women became pregnant while taking Contrave: 11 carried to term and gave birth to a healthy infant, three had elective abortions, four had spontaneous abortions, and the outcome of three pregnancies were unknown.

Data from the international bupropion Pregnancy Registry (675 first trimester exposures) and a retrospective cohort study using the United Healthcare database (1,213 first trimester exposures) did not show an increased risk for malformations overall.

No increased risk for cardiovascular malformations overall has been observed after bupropion exposure during the first trimester. The prospectively observed rate of cardiovascular malformations in pregnancies with exposure to bupropion in the first trimester from the international Pregnancy Registry was 1.3% (9 cardiovascular malformations out of 675 first-trimester maternal bupropion exposures), which is similar to the background rate of cardiovascular malformations (approximately 1%). Data from the United Healthcare database and a case-control study (6,853 infants with cardiovascular malformations and 5,763 with non-cardiovascular malformations) from the National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) did not show an increased risk for cardiovascular malformations overall after bupropion exposure during the first trimester.

Study findings on bupropion exposure during the first trimester and risk for left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO) are inconsistent and do not allow conclusions regarding a possible association. The United Healthcare database lacked sufficient power to evaluate this association; the NBDPS found increased risk for LVOTO (n = 10; adjusted odds ratio [OR] = 2.6; 95% CI: 1.2, 5.7), and the Slone Epidemiology case control study did not find increased risk for LVOTO.

Study findings on bupropion exposure during the first trimester and risk for ventricular septal defect (VSD) are inconsistent and do not allow conclusions regarding a possible association. The Slone Epidemiology Study found an increased risk for VSD following first trimester maternal bupropion exposure (n = 17; adjusted OR = 2.5; 95% CI: 1.3, 5.0) but did not find increased risk for any other cardiovascular malformations studied (including LVOTO as above). The NBDPS and United Healthcare database study did not find an association between first trimester maternal bupropion exposure and VSD.

For the findings of LVOTO and VSD, the studies were limited by the small number of exposed cases, inconsistent findings among studies, and the potential for chance findings from multiple comparisons in case control studies.

动物资料

Reproduction and developmental studies have not been conducted for the combined products naltrexone and bupropion in Contrave. Separate studies with bupropion and naltrexone have been conducted in pregnant rats and rabbits. Safety margins were estimated using body surface area exposure (mg/m 2 ) based on a body weight of 100 kg.

Daily oral administration of naltrexone has been shown to increase the incidence of early fetal loss when given to rats at doses ≥30 mg/kg/day (15 times the MHRD on a mg/m 2 basis) and to rabbits at oral doses ≥60 mg/kg/day (60 times the MHRD on a mg/m 2 basis).

Daily oral administration of naltrexone to rats and rabbits during the period of organogenesis did not induce malformations at doses up to 200 mg/kg/day (approximately 100 and 200 times the MHRD, respectively, on a mg/m 2 basis).

Rats do not form appreciable quantities of the major human metabolite, 6-beta-naltrexol; therefore, the potential reproductive toxicity of the metabolite in rats is not known. In studies conducted in pregnant rats and rabbits, bupropion was administered orally during the period of organogenesis at doses of up to 450 and 150 mg/kg/day, respectively (approximately 20 and 14 times the MRHD, respectively, on a mg/m 2 basis). There was no evidence of fetal malformations in rats. When given to pregnant rabbits during organogenesis, non-dose-related increases in incidence of fetal malformations and skeletal variations were observed at the lowest dose tested (25 mg/kg/day, approximately 2 times the MRHD on a mg/m 2 basis) and greater. Decreased fetal weights were observed at doses of 50 mg/kg/day (approximately 5 times the MRHD on a mg/m 2 basis) and greater. No maternal toxicity was evident at doses of 50 mg/kg/day or less.

In a pre- and postnatal development study, bupropion administered orally to pregnant rats at doses of up to 150 mg/kg/day (approximately 7 times the MRHD on a mg/m 2 basis) from embryonic implantation through lactation had no effect on pup growth or development.

哺乳期

风险摘要

Data from published literature report the presence of bupropion and its metabolites in human milk. Limited data from postmarketing reports with bupropion use during lactation have not identified a clear association of adverse effects on a breastfed infant (see Data ). Naltrexone and its major metabolite, 6β-naltrexol, are present in human milk. There are no data on bupropion, naltrexone, or their metabolites on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Contrave and any potential adverse effects on the breastfed infant from Contrave or from the mother's underlying condition.

数据

In a lactation study of ten women, levels of orally dosed bupropion and its active metabolites were measured in expressed milk. The average daily infant exp