Coreg CR

Coreg CR的适应症和用法

心脏衰竭

COREG CR表示用于治疗轻度至重度缺血或心肌病起源的慢性心脏衰竭，平时除了利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂，洋地黄，提高生存，也在减少住院的风险[见药物相互作用（ 7.4 ），临床研究（ 14.1 ）] 。

心肌梗塞后左心室功能障碍

COREG CR可以降低在心肌梗塞急性期幸存下来且左心室射血分数小于或等于40％（有或没有症状性心力衰竭）的临床稳定患者的心血管死亡率[请参阅临床研究（ 14.2 ）] 。

高血压

COREG CR指示用于原发性高血压的管理[见临床研究（ 14.3 ， 14.4 ）。它可以单独使用，也可以与其他降压药，尤其是噻嗪类利尿剂联合使用[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

Coreg CR剂量和管理

COREG CR是用于每日一次给药的缓释胶囊。单独使用速溶卡维地洛片剂或与其他药物合用的患者，可根据表1所示的每日总剂量改用COREG CR缓释胶囊。

COREG CR应该每天早晨带食物一起服用。应将COREG CR整个吞服。 COREG CR和/或其内容物不得压碎，咀嚼或分装服用。

替代管理

可以小心地打开胶囊，将珠子撒在一勺苹果酱上。苹果酱不应温热，因为它可能会影响该制剂的调释特性。药物和苹果酱的混合物应立即全部食用。药物和苹果酱的混合物不应存放以备将来使用。尚未测试洒在其他食物上的珠子的吸收能力。

心脏衰竭

剂量在上调过程中必须由医生进行个性化和密切监测。在开始COREG CR之前，建议尽量减少液体滞留。 COREG CR的建议起始剂量为每天10 mg，持续2周。每天一次耐受10 mg剂量的患者可能会在至少2周的连续间隔内将其剂量增加至20、40和80 mg。如果不能耐受较高的剂量，则应维持较低的剂量。

应建议患者在给药后的第一小时内开始治疗和（较小程度地）增加剂量可能与头晕或头晕（很少晕厥）的短暂症状有关。因此，在这些期间，他们应避免驾驶或危险任务之类的症状可能导致伤害的情况。血管扩张性症状通常不需要治疗，但将COREG CR的给药时间与ACE抑制剂的给药时间分开或暂时减少ACE抑制剂的剂量可能有用。在恶化心力衰竭或血管扩张症状之前，不应该增加COREG CR的剂量。

应通过增加利尿剂的剂量来治疗体液retention留（有或没有短暂性心力衰竭症状加重）。

如果患者出现心动过缓（心率每分钟小于55次心跳），应减少COREG CR的剂量。

通常可以在不中断治疗的情况下处理开始COREG CR期间出现的头晕或体液retention留，并且不排除随后成功滴定或对COREG CR产生有利的反应。

心肌梗塞后左心室功能障碍

在滴定过程中，剂量必须个性化和监控。 COREG CR的治疗可以在住院患者或门诊患者中开始，并且应在患者血液动力学稳定且液体retention留量降至最低后开始。建议将COREG CR的起始剂量从每天20 mg开始，并在3到10天后根据耐受性增加至每天40 mg，然后再增加至每天一次80 mg的目标剂量。可以使用较低的起始剂量（每天一次10毫克）和/或如果临床上有适应症（例如，由于血压低或心跳加快或体液retention留），则可能减慢滴定速度。如果不能耐受较高的剂量，则应维持较低的剂量。对于在心肌梗死急性期接受静脉注射或口服β受体阻滞剂治疗的患者，无需更改推荐的给药方案。

高血压

剂量必须个性化。 COREG CR的建议起始剂量为每天20 mg。如果该剂量是可耐受的，以给药后约1小时测得的站立收缩压为指导，则应维持7到14天，然后根据需要根据谷底血压增加至每天40 mg（如果需要），再次使用给药后1小时的收缩压静置作为耐受性的指导。该剂量也应维持7至14天，如果可以忍受和需要，可以每天一次向上调整至80 mg。尽管未进行专门研究，但可以预期，如立即释放卡维地洛所证实的，COREG CR的完全降压作用将在7至14天内见到。每日总剂量不应超过80毫克。

预期与利尿剂同时给药会产生累加作用并夸大卡维地洛作用的体位性成分。

肝功能不全

严重肝功能不全的患者不应使用COREG CR [见禁忌症（ 4 ）] 。

老人用

将高剂量卡维地洛片（每天两次，每次25 mg）转为服用Coreg CR的老年患者（65岁或以上）时，建议降低Coreg CR的起始剂量（40 mg）用于头晕，晕厥或低血压[见剂量和用法（ 2 ）] 。转换并耐受Coreg CR的患者应在至少2周的间隔后适当增加剂量[见在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

剂型和优势

硬明胶胶囊填充有白色至类白色微粒，具有以下强度：

•

10 mg –白色和绿色胶囊壳，印有“ GSK COREG CR”和“ 10 mg”

•

20 mg –白色和黄色胶囊壳，印有“ GSK COREG CR”和“ 20 mg”

•

40 mg –黄色和绿色胶囊壳，印有“ GSK COREG CR”和“ 40 mg”

•

80 mg –白色胶囊壳，印有“ GSK COREG CR”和“ 80 mg”

禁忌症

在以下情况下禁用Coreg CR：

•

支气管哮喘或相关的支气管痉挛性疾病。据报道，单剂量速释卡维地洛后可导致哮喘病死亡。

•

二或三度房室传导阻滞。

•

病态窦房结综合征。

•

严重的心动过缓（除非有永久性的起搏器）。

•

心源性休克或代偿性心力衰竭患者需要使用静脉正性肌力疗法。在开始Coreg CR之前，应先将此类患者断奶静脉注射。

•

严重肝功能不全的患者。

•

对卡维地洛或Coreg CR的任何成分有严重超敏反应史（例如史蒂文斯-约翰逊综合征，过敏反应，血管性水肿）的患者。

警告和注意事项

在COREG CR的高血压受试者（338名受试者）和心肌梗塞或心力衰竭后左心功能不全的受试者（187名受试者）的临床试验中，磷酸卡维地洛观察到的不良事件特征与使用卡维地洛观察到的相似。立即释放卡维地洛的管理。因此，本节中包含的信息基于使用COREG CR以及速释卡维地洛进行的对照临床试验的数据。

停止治疗

应建议正在接受COREG CR治疗的冠心病患者不要突然停止治疗。据报道，突然停止使用β-受体阻滞剂治疗后，心绞痛患者会出现严重的心绞痛加重，心肌梗塞和室性心律失常。最后2种并发症可能在有无心绞痛加重的情况下发生。与其他β受体阻滞剂一样，当计划停用COREG CR时，应仔细观察患者，并建议将其体育活动限制在最低限度。只要有可能，应在1至2周内停用COREG CR。如果心绞痛恶化或出现急性冠状动脉供血不足，建议立即至少至少暂时重新安装COREG CR。由于冠状动脉疾病很常见且可能未被认识，因此即使在仅接受高血压或心力衰竭治疗的患者中，也不要谨慎终止使用COREG CR的治疗。

心动过缓

在立即释放卡维地洛的临床试验中，据报道，约2％的高血压患者，9％的心力衰竭患者和6.5％的心肌梗死和左心功能不全的患者出现心动过缓。据报道，在患有心力衰竭，心肌梗塞和左心功能不全的受试者中，接受COREG CR的受试者中有0.5％的心动过缓。在COREG CR高血压的临床试验中没有心动过缓的报道。但是，如果脉冲频率降至每分钟55次以下，则应减少COREG CR的剂量。

低血压

在以卡维地洛即刻释放为主的轻度至中度心力衰竭的临床试验中，卡维地洛组的低血压和体位性低血压发生率为9.7％，晕厥发生率为3.4％，而安慰剂组分别为3.6％和2.5％。在给药的前30天内，发生这些事件的风险最高，与滴定期间相对应，是卡维地洛受试者0.7％停用治疗的原因，而安慰剂受试者为0.4％。在一项针对严重心力衰竭的长期安慰剂对照试验中（COPERNICUS），接受卡维地洛治疗的心力衰竭患者发生低血压和姿势性低血压的比例为15.1％，发生晕厥的比例为2.9％，而安慰剂受试者的比例分别为8.7％和2.3％ 。这些事件是卡维地洛组1.1％停用治疗的原因，而安慰剂组为0.8％。

在一项比较心力衰竭患者转为Coreg CR或维持速释卡维地洛治疗的受试者的试验中，老年受试者（65岁以上）从低血压，晕厥或头晕的合并发生率降低了2倍。卡维地洛的最高剂量（每天两次25毫克）至Coreg CR每天一次80毫克[请参阅剂量和用法（ 2 ），在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

在高血压受试者的COREG CR临床试验中，据报道接受COREG CR的受试者中有0.3％发生晕厥，而接受安慰剂的受试者为0％。在该试验中没有姿势低血压的报道。接受立即释放卡维地洛的高血压受试者的姿势性低血压发生率为1.8％，晕厥发生率为0.1％，主要是在初始剂量后或剂量增加时，这是1％受试者中止治疗的原因。

在CAPRICORN急性心肌梗死伴左心功能不全的幸存者的试验中，接受卡维地洛的受试者发生低血压或姿势性低血压的发生率为20.2％，而安慰剂组为12.6％。据报道，晕厥发生率分别为3.9％和1.9％。这些事件是接受卡维地洛治疗的受试者中有2.5％停止治疗的原因，而安慰剂受试者为0.2％。

用低剂量，与食物施用，并逐渐向上滴定开始应该减少晕厥或过度低血压的可能性[见剂量和给药（ 2.1 ， 2.2 ， 2.3 ）]。在开始治疗期间，应提醒患者避免驾驶或危险任务之类的情况，否则如果发生晕厥，可能会造成伤害。

心力衰竭/血液Re留

卡维地洛调高剂量时可能会导致心力衰竭或体液滞留恶化。如果出现此类症状，则应增加利尿剂，并且在临床恢复稳定之前，不应当增加COREG CR的剂量[见剂量和用法（ 2 ）] 。有时有必要降低或降低COREG CR的剂量。此类事件并不排除随后成功滴定COREG CR或对其产生有利的反应。在对患有严重心力衰竭的受试者进行的安慰剂对照试验中，据报道，在速效卡维地洛和安慰剂的共同作用下，头3个月的心力衰竭程度相似。当维持治疗超过3个月时，据报道卡维地洛治疗组患者的心力衰竭恶化频率低于安慰剂。与卡维地洛治疗相比，长期治疗期间观察到的心力衰竭加重更可能与患者的潜在疾病有关。

非过敏性支气管痉挛

通常，患有支气管痉挛性疾病（例如，慢性支气管炎，肺气肿）的患者不应接受β受体阻滞剂。但是，在对其他降压药无反应或不能耐受的患者中，应谨慎使用COREG CR。如果使用COREG CR，则应谨慎使用最小的有效剂量，以使对内源性或外源性β激动剂的抑制作用降至最低。

在患有心力衰竭的受试者的临床试验中，如果不需要口服或吸入药物治疗支气管痉挛疾病的患者，则应纳入支气管痉挛疾病的受试者。对于此类患者，建议谨慎使用COREG CR。如果在滴定过程中发现支气管痉挛的任何证据，应严格遵循剂量建议并降低剂量。

2型糖尿病的血糖控制

通常，β受体阻滞剂可能掩盖某些低血糖表现，尤其是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能会增强胰岛素引起的低血糖，并延迟血清葡萄糖水平的恢复。应该提醒患有自发性低血糖症的患者或接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者。

在患有心力衰竭和糖尿病的患者中，卡维地洛治疗可能导致高血糖恶化，这对降糖治疗的加剧做出了反应。建议开始，调整或中止使用COREG CR剂量时应监测血糖。尚未进行旨在检查卡维地洛对糖尿病和心力衰竭患者血糖控制作用的试验。

在一项旨在检验速释卡维地洛对轻度至中度高血压和控制良好的2型糖尿病人群的血糖控制作用的试验中，根据HbA1c的测定，卡维地洛对血糖控制无不良影响[请参见临床研究（ 14.4 ） 。

周边血管疾病

β受体阻滞剂可导致或加重外周血管疾病患者的动脉供血不足症状。在这样的人中应该谨慎。

肾功能恶化

在心力衰竭患者中很少使用卡维地洛可导致肾功能恶化。高危患者似乎是血压低（收缩压低于100毫米汞柱），缺血性心脏病和弥散性血管疾病和/或潜在的肾功能不全的患者。卡维地洛停药后，肾功能恢复到基线。对于有这些危险因素的患者，建议在COREG CR滴定期间监测肾功能，如果肾功能恶化，则应停药或减少剂量。

大手术

在大手术之前，不应常规停用长期给予β受体阻滞剂的治疗；然而，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力受损可能会增加全身麻醉和手术程序的风险。

甲状腺毒症

β-肾上腺素能阻滞可能掩盖甲状腺功能亢进的临床体征，例如心动过速。突然停用β受体阻滞剂可能会加剧甲状腺功能亢进症的症状，或引发甲状腺风暴。

嗜铬细胞瘤

对于嗜铬细胞瘤患者，应在使用任何β受体阻滞剂之前开始使用α受体阻滞剂。尽管卡维地洛同时具有α和β阻断药理活性，但在这种情况下使用卡维地洛尚无经验。因此，对怀疑患有嗜铬细胞瘤的患者给予卡维地洛应格外小心。

Prinzmetal的变异型心绞痛

具有非选择性β阻滞活性的药物可能会引起Prinzmetal变异型心绞痛患者的胸痛。尽管α-阻断活性可以预防此类症状，但在这些患者中尚无卡维地洛的临床经验。但是，对于怀疑患有Prinzmetal变异型心绞痛的患者，应谨慎使用COREG CR。

过敏反应的风险

服用β受体阻滞剂时，对多种变应原有严重过敏反应史的患者可能对意外，诊断或治疗性反复发作更具反应性。此类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

术中软盘虹膜综合征

在白内障手术期间，一些接受α-1受体阻滞剂（Coreg CR是α/β受体阻滞剂）的患者在白内障手术期间已观察到术中软盘虹膜综合症（IFIS）。小瞳孔综合症的这种变体的特征在于，由于术中冲洗电流的作用而松弛的虹膜松弛，尽管术前用标准散瞳药物扩张，但术中渐进性瞳孔缩小，虹膜朝着超声乳化切口的潜在脱垂。患者的眼科医生应为可能的手术技术修改做好准备，例如利用虹膜弯钩，虹膜扩张器环或粘弹性物质。在白内障手术前停止α-1受体阻滞剂治疗似乎没有益处。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

卡维地洛对心力衰竭（轻度，中度和重度），心肌梗死后左心功能不全的受试者以及高血压受试者的安全性进行了评估。在临床试验中，观察到的不良事件概况与药物的药理学和受试者的健康状况一致。下面提供了针对这些人群中的每一个报告的不良事件，反映了使用COREG CR或速释卡维地洛的不良反应。排除了被认为太笼统而无法提供信息的不良事件，以及那些与药物使用没有合理关联的不良事件，因为它们与所治疗的疾病有关或在治疗人群中非常普遍。总体而言，不同人群（男性和女性，老年人和非老年人，黑人和非黑人）的不良事件发生率相似。 COREG CR已在4周（即时释放卡维地洛2周和COREG CR 2周）临床试验（n = 187）中进行了安全性评估，其中包括157名患有稳定的轻度，中度或重度慢性心力衰竭的受试者，急性心肌梗死后有30名左心功能不全的受试者。在这项小型的短期试验中，使用COREG CR观察到的不良事件概况与使用速释卡维地洛观察到的相似。基于COREG CR和速释卡维地洛血浆水平的相似性，无法预期安全性的差异。

以下信息描述了立即释放卡维地洛治疗心力衰竭的安全经验。

卡维地洛已在全球超过4,500名受试者中进行了心衰安全性评估，其中2,100多名受试者参加了安慰剂对照的临床试验。在安慰剂对照临床试验中，约60％接受卡维地洛治疗至少6个月，接受卡维地洛治疗至少12个月，占30％。在COMET试验中，对1,511名轻度至中度心力衰竭患者进行了卡维地洛治疗长达5.9年（平均：4.8年）。在美国的轻度至中度心力衰竭临床试验中，将每日剂量高达100 mg卡维地洛（n = 765）与安慰剂（n = 437）进行了比较，以及在一项严重心力衰竭的多国临床试验（COPERNICUS）中将每日剂量高达50 mg（n = 1,156）的卡维地洛与安慰剂（n = 1,133）进行比较，卡维地洛和安慰剂受试者不良反应的停药率相似。在安慰剂对照的临床试验中，卡维地洛停药的唯一原因是大于1％且停药的频率更高，头晕（卡维地洛的停药率为1.3％，安慰剂为0.6％）。

表2显示了在美国安慰剂对照临床试验中入选为轻度至中度心力衰竭，在COPERNICUS试验中入选为重度心力衰竭的受试者所报告的不良事件。已显示在药物治疗的受试者中发生的不良事件比在安慰剂治疗的受试者中更频繁，无论因果关系，卡维地洛治疗的受试者的发生率均高于3％。在轻度至中度心力衰竭试验中，卡维地洛和安慰剂受试者的平均试验药物接触时间为6.3个月，而在重度心力衰竭试验中为10.4个月。卡维地洛在长期COMET试验中观察到的不良事件概况与美国心力衰竭试验中观察到的相似。

在这些试验中也报告了心脏衰竭和呼吸困难，但接受安慰剂的受试者的发生率相等或更高。

在美国安慰剂对照试验中，在轻度至中度心力衰竭受试者或重度受试者中，卡维地洛报道了以下不良事件的发生频率，其发生频率大于1％但小于或等于3％，并且更频繁心律失常在哥白尼试验中。

发生率大于1％小于或等于3％

整个身体：过敏，不适，血容量不足，发烧，腿浮肿。

心血管疾病：体液超负荷，体位性低血压，心绞痛加重，房室传导阻滞，心pa，高血压。

中枢和周围神经系统：感觉减退，眩晕，感觉异常。

胃肠道：黑斑病，牙周炎。

肝胆系统： SGPT增加，SGOT增加。

代谢和营养：高尿酸血症，低血糖，低钠血症，碱性磷酸酶升高，糖尿，高血容量，糖尿病，GGT升高，体重减轻，高钾血症，肌酐升高。

肌肉骨骼：肌肉抽筋。

血小板，出血和凝血：凝血酶原减少，紫癜，血小板减少。

精神科：嗜睡。

生殖，男性：阳Imp。

特殊感觉：视力模糊。

泌尿系统：肾功能不全，蛋白尿，血尿。

以下信息描述了立即释放卡维地洛治疗急性心肌梗塞后左心功能不全的安全经验。

在CAPRICORN试验中，对卡维地洛对患有左心功能不全的急性心肌梗死幸存者的安全性进行了评估，该试验涉及969名接受卡维地洛的受试者和980名接受安慰剂的受试者。大约75％的受试者接受卡维地洛治疗至少6个月，而53％的受试者接受卡维地洛治疗至少12个月。分别用卡维地洛和安慰剂分别治疗受试者平均12.9个月和12.8个月。

卡普地洛在CAPRICORN试验中报告的最常见不良事件与美国心力衰竭试验和COPERNICUS试验中该药物的概况一致。在CAPRICORN中报告的唯一其他不良事件中，呼吸困难，贫血和肺水肿是在超过3％的受试者中以及在卡维地洛上更为常见的。卡维地洛报道的下列不良事件的发生频率大于1％但小于或等于3％，而卡维地洛的发生频率更高：流感综合征，脑血管意外，外周血管疾病，肌张力低下，抑郁，胃肠道疼痛，关节炎和痛风。在两组受试者中，由于不良事件导致的总停药率相似。在该数据库中，卡维地洛停药的唯一原因是大于1％且发生频率更高，这是低血压（卡维地洛为1.5％，安慰剂为0.2％）。

COREG CR在337例原发性高血压患者中进行了为期8周的双盲试验，评估了其安全性。用COREG CR观察到的不良事件概况通常与使用速释卡维地洛观察到的相似。 COREG CR和安慰剂之间因不良事件导致的总停药率相似。

以下信息描述了立即释放卡维地洛治疗高血压的安全经验。

在美国的临床试验中，超过2193名受试者和国际临床试验的2976名受试者中，对卡维地洛的高血压安全性进行了评估。总治疗人群中约有36％接受卡维地洛治疗至少6个月。通常，卡维地洛的耐受性良好，每日最高剂量为50 mg。卡维地洛治疗期间报告的大多数不良事件为轻度至中度。在美国控制的临床试验中，直接比较了高达50 mg（n = 1,142）剂量的卡维地洛单一疗法与安慰剂（n = 462）的比较，卡维地洛受试者中有4.9％因不良事件而停药，而安慰剂受试者为5.2％。尽管停药率没有总体差异，但卡维地洛组因体位性低血压停药更为常见（1％比0）。在美国安慰剂对照试验中发现不良事件的总发生率随卡维地洛剂量的增加而增加。对于个别不良事件，只能将其区分为头晕，因为每日总剂量（单次或分次剂量）从6.25 mg增加到50 mg，头晕的频率从2％增加到5％。

表4显示了在美国安慰剂对照的高血压临床试验中发生的不良事件，无论是否有因果关系，其发生率均大于或等于1％，并且在药物治疗的受试者中比在安慰剂治疗的受试者中更常见。

a显示的是比率> 1％的事件四舍五入到最接近的整数。

在这些试验中也报告了呼吸困难和疲劳，但是接受安慰剂的受试者中呼吸困难和疲劳的发生率相等或更高。

在高血压或心力衰竭患者的卡维地洛的全球公开或对照试验中，据报道上述未描述的下列不良事件可能或可能与卡维地洛有关。

发生率大于0.1％小于或等于1％

心血管：周围缺血，心动过速。

中枢和周围神经系统：运动障碍。

胃肠道：胆红素血症，肝酶增加（由于肝酶增加，中止了高血压患者的0.2％和心力衰竭患者的0.4％） [见不良反应（ 6.2 ）] 。

精神病：神经质，睡眠障碍，抑郁加剧，注意力不集中，思维异常，轻狂，情绪低落。

呼吸系统：哮喘[参见禁忌症（ 4 ）] 。

生殖，男性：性欲降低。

皮肤和附属物：瘙痒，皮疹红斑，斑丘疹，牛皮癣皮疹，光敏反应。

特殊感官：耳鸣。

泌尿系统：排尿频率增加。

自主神经系统：口干，出汗增多。

代谢和营养：低钾血症，高甘油三酯血症。

血液学：贫血，白细胞减少症。

据报道，以下事件的发生率少于或等于0.1％，并且可能具有重要意义：完全性AV阻滞，束支传导阻滞，心肌缺血，脑血管疾病，惊厥，偏头痛，神经痛，轻瘫，过敏性反应，脱发，剥脱性皮炎，健忘症，胃肠道出血，支气管痉挛，肺水肿，听力下降，呼吸性碱中毒，BUN升高，HDL降低，全血细胞减少和非典型淋巴细胞。

卡维地洛治疗期间观察到血清转氨酶（ALT或AST）可逆升高。在卡维地洛治疗的受试者和安慰剂治疗的受试者之间，在对照临床试验中观察到的转氨酶升高速率（正常上限的2至3倍）通常相似。然而，用卡维地洛观察到通过再挑战证实转氨酶升高。在长期的安慰剂控制下