Covera-HS（口服）

Covera-HS说明

Covera-HS（维拉帕米盐酸盐）是一种钙离子流入抑制剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂）。 Covera-HS可以口服使用，其中包含240毫克维拉帕米盐酸盐的淡黄色圆形薄膜衣片，以及薰衣草，包含180毫克维拉帕米盐酸盐的圆形薄膜衣片。维拉帕米以R和S对映异构体的外消旋混合物形式给药。维拉帕米HCl对映体的结构式为：

盐酸维拉帕米是几乎白色的结晶性粉末，几乎没有气味，味苦。易溶于水，氯仿和甲醇。盐酸维拉帕米与其他心脏活性药物没有化学关系。

非活性成分是黑色氧化铁，BHT，醋酸纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇，聚环氧乙烷，聚山梨酯80，聚维酮，氯化钠，二氧化钛和着色剂：240 mg-FD＆C蓝色。2湖和D＆C黄色10号湖； 180 mg-FD＆C蓝色2号色淀和D＆C红色30号色淀。

系统组成和性能

Covera-HS配方旨在摄取后4-5小时内开始释放维拉帕米。这种延迟是由活性药物核心和外部半透膜之间的一层引入的。当来自胃肠道的水进入片剂时，该延迟包衣被溶解并释放。随着片剂水化的继续，渗透层膨胀并推向药物层，通过外层膜中的精密激光钻孔以恒定速率释放药物。胃肠腔中药物递送的这种受控速率与姿势，pH，胃肠蠕动以及进食或禁食条件无关。

胃肠道转运期间，输送系统的生物惰性成分保持完整，并在粪便中作为不溶性外壳被清除。

Covera-HS-临床药理学

Covera-HS有一个独特的输送系统，专为就寝时间量设计，将药物输送延迟了4到5个小时。独特的控释，缓释（COER）输送系统专为就寝时间量设计，可在早晨提供维拉帕米的最大血​​浆浓度（C max ）。

维拉帕米是一种钙离子流入抑制剂（L型钙通道阻滞剂或钙通道拮抗剂）。维拉帕米通过选择性抑制离子钙跨膜流入动脉平滑肌以及可传导和可收缩的心肌细胞而发挥药理作用，而不会改变血清钙的浓度。

作用机理

维拉帕米的结合是电压依赖性的，随着血管平滑肌膜电位的降低，亲和力增加。另外，维拉帕米结合是频率依赖性的，并且表观亲和力随着去极化刺激频率的增加而增加。

L型钙通道是一种低聚结构，由五个假定的亚基组成，分别表示为α-1，α-2，β，tau和epsilon。生化证据表明1,4-二氢吡啶，苯基烷基胺和苯并硫氮杂（（均位于α-1亚基上）具有单独的结合位点。尽管它们具有相似的作用机理，但钙通道阻滞剂代表具有不同血管-心脏选择性比的三种异类药物。

维拉帕米通过血管和心脏作用相结合产生其降压作用。它充当血管扩张剂，对周围脉管系统的动脉部分具有选择性。结果，全身血管阻力降低并且通常没有体位性低血压或反射性心动过速。心动过缓（速率低于50次/分钟）并不常见（根据ECG评估，在Covera-HS中，心动过缓<1％）。在进行等轴测运动或动态运动时，Covera-HS不会改变具有正常心室功能的患者的心脏收缩功能。

Covera-HS不会改变血清总钙水平。但是，一份报告表明，钙水平超过正常范围可能会改变维拉帕米的治疗效果。

Covera-HS通过扩张周围小动脉来定期减少心脏在静止和给定运动水平下所抵抗的总全身阻力（后负荷）。

在两项安慰剂对照，平行设计，双盲研究中对382位轻度至中度高血压患者进行了Covera-HS评估。

在一项临床试验中，将287例患者随机分配至安慰剂，120 mg，180 mg，360 mg或540 mg并治疗8周（从低剂量滴定两个较高剂量并分别维持6和4周）。每天晚上10点给予Covera-HS或安慰剂，并通过36小时动态血压监测（ABPM）测量血压变化。这些研究的结果表明，在降低门诊血压方面，Covera-HS的剂量为180-540 mg，与安慰剂相比，它是一种持续且显着有效的降压药。在此剂量范围内，安慰剂减去谷底时舒张压的净下降（平均超过6-10 pm）与剂量有关，在治疗4-8周后范围为4.5至11.2 mm Hg，并且与坐袖良好相关血压。

这些研究表明，在整个24小时的给药期间，Covera-HS可以实现临床和统计学上的血压显着降低。

不同年龄（65岁或以下），性别，种族（白种人和非白种人）和基线时的高血压严重程度（袖带BP低于和高于105 mm Hg）的患者亚组之间，治疗差异无显着性。

维拉帕米可扩张正常和缺血区域的主要冠状动脉和冠状动脉，并且是自发性或麦角新碱诱导的冠状动脉痉挛的有效抑制剂。该特性增加了冠状​​动脉痉挛患者的心肌氧输送，是维拉帕米在血管痉挛（Prinzmetal或变种）以及不稳定的心绞痛中的有效性的原因。目前尚不清楚这种作用是否在经典的心绞痛中起任何作用，但是运动耐量的研究并未显示最大运动速率-压力乘积的增加，而最大运动速率-压力乘积是一种被广泛接受的氧利用量度。这表明，一般而言，痉挛缓解或冠状动脉扩张不是经典型心绞痛的重要因素。

维拉帕米通过扩张周围小动脉来定期减少心脏在静止和给定运动水平下的总全身抵抗力（后负荷）。

在两项安慰剂对照，平行设计，双盲研究中对453例慢性稳定型心绞痛患者进行了Covera-HS评估。

在第一项临床试验中，将277例患者随机分配至安慰剂，180 mg，360 mg或540 mg并治疗4周（从低剂量滴定两个较高剂量并分别维持3和2周）。在另一项针对176名患者的研究中，将240 mg的单剂量与安慰剂进行了比较。在这些研究中，Covera-HS在改善运动耐量方面比安慰剂有效得多。给药间隔结束时，安慰剂调整后的中位运动时间净增加量为症状受限时间：0.1至1.0分钟；心绞痛时间为0.3至1.4分钟； ST改变时间为0.1至1.1分钟。高剂量时，运动耐量的增加通常更大，但由于高剂量的治疗时间较短，因此并未很好地确定剂量反应关系。

此外，在第一项研究中，接受Covera-HS治疗的患者中有24％至34％的人在运动跑步机测试（ETT）上没有运动受限型心绞痛，而安慰剂组则为12％。

通过AV节点的电活动在很大程度上取决于通过L型（慢）通道的细胞外钙的跨膜流入。通过减少钙的流入，维拉帕米可延长房室结内的有效不应期，并以速率相关的方式减慢房室传导。

正常的窦性心律通常不受影响，但在患有窦性综合症的患者中，维拉帕米可能会干扰窦房结冲动的产生，并可能导致窦性阻滞或窦房阻塞。没有预先存在的传导缺陷的患者可以发生房室传导阻滞（请参阅警告）。

Covera-HS不会改变正常的心房动作电位或心室内传导时间，但会压低心房纤维的振幅，去极化速度和传导。维拉帕米可能会缩短副旁路的顺行有效不应期。在服用维拉帕米后出现房扑或房颤并伴有辅助性AV通路的患者中，心室率和/或室颤的加速已有报道（见警告）。

维拉帕米的局部麻醉作用是等摩尔基础上普鲁卡因的1.6倍。尚不知道这种作用是否对人体使用很重要。

药代动力学与代谢

维拉帕米以R和S对映异构体的外消旋混合物形式给药。 R和S对映体的全身浓度以及总体生物利用度取决于给药途径以及剂型释放的速率和程度。口服给药时，维拉帕米通过门脉循环的第一道快速立体选择性生物转化。在一项针对5名口服速释维拉帕米的受试者的研究中，R对映体的全身生物利用度为33％至65％，S对映体的全身生物利用度为13％至34％。 R和S对映异构体具有不同水平的药理活性。在动物和人体研究中，S对映体在减慢AV传导方面的活性是R对映体的8至20倍。在动物研究中，S对映体在降低离体血液灌流狗乳头状肌和离体兔乳头肌中的心肌收缩性方面的活性分别是R对映体的15倍和50倍，是降低外周抵抗力的两倍。在来自5位患者的分离的隔片制剂中，S对映异构体在降低心肌收缩力方面比R对映体强8倍。剂量递增研究数据表明，以相对峰值血浆浓度（C max ）或血浆浓度与时间的曲线下面积（AUC）测得，维拉帕米浓度与剂量成比例增加。

消融维拉帕米在增溶后从Covera-HS以恒定速率释放，并通过片剂孔释放延迟包衣。这种延迟涂层在药物释放中产生滞后时间约4-5小时。药物释放期延长，在给药后约11小时出现峰值血浆浓度（C max ）。在患者睡觉时，就寝时间约4小时后会出现谷浓度。在健康志愿者中确定稳态药代动力学。在给药的第三天或第四天达到稳态浓度。

晚上服药前食用高脂膳食对Covera-HS的药代动力学没有影响。服药后8小时内志愿者是否平卧或卧床不影响药代动力学。早晨服用Covera-HS导致吸收和/或消除的速度较慢，但​​并未影响诺维拉帕米的吸收程度或代谢程度。

口服维拉帕米在肝脏中会广泛代谢。尿液中已鉴定出13种代谢物。诺维拉帕米对映异构体的稳态血药浓度约等于母体药物对映体的血药浓度。诺维拉帕米的心血管活性似乎约为维拉帕米的20％。在5天内，约70％的给药剂量以代谢产物的形式在尿中排泄，在粪便中以16％或更多的形式排泄。尿中约有3％至4％作为未改变的药物排泄。 R-维拉帕米与血浆白蛋白结合率为94％，而S-维拉帕米与血浆白蛋白结合率为88％。另外，R-维拉帕米为92％，S-维拉帕米为86％与α-1酸性糖蛋白结合。在肝功能不全的患者中，由于广泛的肝代谢，速释维拉帕米的代谢被延迟，消除半衰期延长至14至16小时（请参见注意事项）。此外，这些患者的首过效应降低，而维拉帕米的生物利用度更高。

维拉帕米清除率值表明，肝功能不全的患者可以达到维拉帕米的血浆血浆治疗浓度，而正常肝功能患者则需要口服每日剂量的三分之一。

口服立即释放维拉帕米（120 mg qid）四周后，脑脊液中发现了维拉帕米和去甲维拉帕米的水平，维拉帕米的分配系数估计为0.06，诺维拉帕米的分配系数为0.04。

老人用

在30位健康的年轻人（19-43岁）和30位健康的老年人（65-80岁）男性和女性受试者中，连续5个晚上服用180 mg后，研究了Covera-HS的药代动力学。与年轻受试者相比，老年受试者的平均维拉帕米C max ，C min和AUC （0-24h）明显更高。年龄较大的受试者的平均AUC比年轻受试者的平均AUC大约高1.7-2.0倍，并且平均维拉帕米t 1/2更长（大约20小时vs. 13小时）。这些结果是临床药物中许多药物所见的年龄相关差异的典型表现。瘦体重与AUC呈负相关，但Covera-HS的临床试验中未观察到性别差异。但是，文献中有相互矛盾的数据表明，维拉帕米清除率随年龄的增长可能会比男性更大。青年和老年受试者的平均T max相似。

血液动力学

维拉帕米降低后负荷和心肌收缩力。在大多数患者中，包括那些患有器质性心脏病的患者，维拉帕米的负性肌力作用可通过减少后负荷来抵消，并且心脏指数保持不变。在进行等轴测运动或动态运动时，维拉帕米不会改变具有正常心室功能的患者的心脏收缩功能。维拉帕米还可以观察到特发性肥厚性主动脉瓣狭窄（IHSS）患者和冠心病患者的左心室舒张功能得到改善。患有严重左心功能不全的患者（例如，肺楔形压超过20 mm Hg或射血分数低于30％），或正在服用β-肾上腺素能阻断剂或其他抗抑郁药的患者，可能会导致心室功能恶化（请参阅注意事项，药物相互作用）。

肺功能

维拉帕米不会引起支气管收缩，因此不会损害呼吸功能。

维拉帕米已被证明对支气管平滑肌具有中性或松弛作用。

Covera-HS的适应症和用法

Covera-HS适用于高血压和心绞痛的治疗。

禁忌症

Covera-HS禁忌于：

1. 严重的左心功能不全（请参阅警告）
2. 低血压（收缩压低于90毫米汞柱）或心源性休克
3. 病态鼻窦综合症（人工心律起搏器功能正常的患者除外）
4. 二级或三级房室传导阻滞（人工心律起搏器功能正常的患者除外）
5. 患有房扑或房颤的患者，并伴有旁路道（例如，Wolff-Parkinson-White，Lowen-Ganong-Levine综合征）（请参阅警告）
6. 已知对盐酸维拉帕米过敏的患者

警告事项

心脏衰竭

维拉帕米具有负性肌力作用，在大多数患者中，其后负荷减少（全身血管阻力降低）的特性可以弥补这一点，而不会对心室功能造成任何净损害。在先前对4,954名主要为速释维拉帕米的患者的临床经验中，有1.8％出现充血性心力衰竭或肺水肿。维拉帕米应重症患者左心功能不全（例如，射血分数小于30％）或中度心脏衰竭的严重症状和患者，如果他们正在接受β-肾上腺素能阻断剂心室功能不全任何程度（见避免注意事项，药物相互作用）。如果有可能，应在开始维拉帕米治疗之前，以最佳剂量的洋地黄和/或利尿剂控制患有轻度心室功能不全的患者。 （注意在预防措施下与地高辛的相互作用。 ）

低血压

有时，维拉帕米的药理作用可能会使血压降低至正常水平以下，这可能导致头晕或症状性低血压。在先前的维拉帕米临床试验中，在4,954位患者中观察到的发生率为2.5％。在Covera-HS的临床研究中，有0.4％的高血压患者和1.0％的心绞痛患者出现明显的低血压。在高血压患者中，血压降低至正常水平以下是罕见的。倾斜台测试（60度）无法诱发体位性低血压。

肝酶升高

据报道转氨酶升高，碱性磷酸酶和胆红素升高或不升高。这种升高有时是短暂的，甚至在继续接受维拉帕米治疗的情况下也可能消失。再挑战已证实了几例与维拉帕米有关的肝细胞损伤病例。除SGOT，SGPT和碱性磷酸酶升高外，其中一半有临床症状（不适，发烧和/或右上腹疼痛）。因此，定期监测接受维拉帕米治疗的患者的肝功能是谨慎的。

辅助旁路（Wolff-Parkinson-White或Lown-Ganong-Levine）

一些阵发性和/或慢性心房颤动或房扑并存的辅助性AV通路的患者绕过AV结点通过辅助通路产生的顺行传导增加，在接受静脉内维拉帕米（或洋地黄）治疗后产生非常快速的心室反应或心室纤颤。 。虽然口服维拉帕米发生这种情况的风险尚未确定，接受口服维拉帕米此类患者可能存在风险及在这些患者中的使用禁忌（见禁忌）。治疗通常是直流心脏复律。口服维拉帕米后已安全有效地使用了电复律。

房室传导阻滞

维拉帕米对房室传导和SA结的影响可能导致无症状的一级房室传导阻滞和短暂性心动过缓，有时伴有结节性心律失常。 PR间期延长与维拉帕米血浆浓度相关，尤其是在治疗的早期滴定阶段。然而，在先前的维拉帕米临床试验中很少观察到较高程度的房室传导阻滞（0.8％）。明显的一级阻滞或逐步发展为二级或三级房室传导阻滞需要减少剂量，或者在极少数情况下，根据临床情况，停用维拉帕米HCl并采取适当的治疗措施。

肥厚型心肌病（IHSS）

在接受最高剂量为720 mg /天维拉帕米治疗的120例肥厚型心肌病（其中大多数患者对普萘洛尔难治或不耐受）中，发现了各种严重的不良反应。 3例患者死于肺水肿。所有患者均患有严重的左心室流出道梗阻以及过去的左心室功能障碍史。其他八名患者出现肺水肿和/或严重低血压；在这些患者中，大多数患者出现异常高的肺楔压（大于20 mm Hg）和明显的左心室流出道阻塞。在8例患者中有3例（其中2例发生了肺水肿）出现严重低血压之前，同时使用奎尼丁（参见预防措施，药物相互作用）。窦性心动过缓发生在11％的患者中，二级房室传导阻滞发生在4％的患者中，而窦性阻滞发生在2％的患者中。必须意识到，这组患者患有严重的疾病，死亡率很高。大多数不良反应对降低剂量反应良好，只有极少数的维拉帕米使用必须停止。

预防措施

一般

与任何其他不可变形的剂型一样，在已存在严重胃肠道狭窄（病理性或医源性）的患者中使用Covera-HS时应谨慎。在胃肠道转运时间极短（<7小时）的患者中，没有药代动力学数据，可能需要调整剂量。

由于维拉帕米被肝脏高度代谢，因此对肝功能受损的患者应谨慎服用。严重的肝功能障碍可将速释维拉帕米的消除半衰期延长至约14至16小时。因此，应向这些肝功能正常的患者服用大约30％的剂量。应当仔细监测PR间隔的异常延长或其他药理作用过度的迹象（参见OVERDOSAGE ）。

据报道，维拉帕米可降低患有杜兴氏肌营养不良症的患者的神经肌肉传递，延长从神经肌肉阻滞剂维库溴铵的恢复，并导致重症肌无力恶化。当对神经肌肉传导减弱的患者给药时，可能有必要减少维拉帕米的剂量。

维拉帕米给药剂量的约70％作为代谢产物排泄在尿液中。维拉帕米不能通过血液透析去除。在没有进一步的数据可用之前，对肾功能受损的患者应谨慎使用维拉帕米。应仔细监测这些患者的PR间隔异常延长或其他用药过量迹象（请参阅OVERDOSAGE ）。

给患者的信息

Covera-HS片剂应整个吞下；请勿摔碎，挤压或咀嚼。 Covera-HS片剂中的药物通过不溶解的外壳缓慢释放。如果患者偶尔会在粪便中观察到该外壳从身体经过的情况，则无需担心患者。

药物相互作用

体外代谢研究显示维拉帕米由细胞色素P450 CYP3A4，CYP1A2和CYP2C代谢。据报道，与CYP3A4抑制剂（例如红霉素，利托那韦）的相互作用具有临床意义，可引起维拉帕米血浆水平升高，而CYP3A4的诱导剂（例如利福平）则引起维拉帕米血浆水平降低。

HMG-CoA还原酶抑制剂（是CYP3A4底物）与维拉帕米的联用与肌病/横纹肌溶解的报道有关。

多剂量10毫克维拉帕米与80毫克辛伐他汀的共同给药导致辛伐他汀的暴露量是单独辛伐他汀后的2.5倍。将维拉帕米患者的辛伐他汀剂量限制为每天10 mg。将洛伐他汀的每日剂量限制为40毫克。由于维拉帕米可能会增加这些药物的血浆浓度，因此可能需要降低其他CYP3A4底物（例如阿托伐他汀）的开始和维持剂量。

维拉帕米可能会增加血液酒精浓度并延长其作用。

在一些报道的病例中，维拉帕米与阿司匹林的共同给药导致出血时间的增加大于单独使用阿司匹林观察到的时间。

葡萄柚汁可能会显着增加维拉帕米的浓度。给予9名健康志愿者的葡萄柚汁分别使S-和R-维拉帕米AUC 0-12分别增加36％和28％。与对照组相比，葡萄柚汁的稳态维他命C C max和C min分别增加了57％和16.7％。同样，R-维拉帕米的C max和C min分别增加40％和13％。葡萄柚汁不影响半衰期，与对照组相比，AUC 0-12比率R / S也没有显着变化。葡萄柚汁未引起诺维拉帕米PK的显着差异。维拉帕米血浆浓度的这种增加预计不会产生任何临床后果。

伴有β-肾上腺素能阻滞剂和维拉帕米的联合治疗可能对心律，房室传导和/或心脏收缩产生负面影响。尚未研究缓释维拉帕米和β-肾上腺素能阻断剂的组合。然而，有报道称当该组合用于高血压治疗时，会出现过度的心动过缓和房室传导阻滞，包括完全性心脏传导阻滞。对于高血压患者，联合治疗的风险可能超过潜在的益处。该组合只能谨慎使用并密切监视。

在接受伴随使用替莫洛尔（β-肾上腺素阻滞剂）滴眼液和口服维拉帕米的患者中，观察到无症状的心动过缓（36次/分钟）和心房起搏器漂移。

当将任何一种药物与维拉帕米同时给药时，观察到美托洛尔和普萘洛尔清除率降低。当将维拉帕米和阿替洛尔一起使用时，会看到不同的效果。

维拉帕米在数字化患者中的临床使用表明，如果正确调整地高辛的剂量，则该组合具有良好的耐受性。但是，慢性维拉帕米治疗可在治疗的第一周将血清地高辛水平提高50％至75％，这可能会导致洋地黄毒性。在肝硬化患者中，维拉帕米对地高辛动力学的影响被放大。维拉帕米可能会使洋地黄毒的总体清除率和肾外清除率分别降低27％和29％。服用维拉帕米时，应减少维持剂量和数字化剂量，并应重新评估患者，以避免过度数字化至数字化不足。每当怀疑过度数字化时，应减少或停止使用洋地黄的每日剂量。停用维拉帕米后，应重新评估患者以避免数字化不足。在以前的其他维拉帕米制剂临床试验中，与控制心房颤动或心房扑动的数字化患者的心室反应有关，静息时心室率低于50 / min的患者占15％，无症状性低血压的患者占5％。 。

维拉帕米与口服降压药（例如，血管扩张剂，血管紧张素转换酶抑制剂，利尿剂，β受体阻滞剂）同时使用通常会降低血压。接受这些组合的患者应受到适当监测。与维拉帕米同时使用会减弱α-肾上腺素功能的药物可能会导致某些患者的血压降低过度。在同时服用维拉帕米和哌唑嗪后的一项研究中观察到了这种效果。

二吡酰胺

在获得维拉帕米与二吡乙酰胺之间可能的相互作用的数据之前，不应在维拉帕米给药前48小时内或给药后24小时内给药二吡yr酰胺。

氟卡尼

在健康志愿者中进行的一项研究表明，氟卡尼和维拉帕米的并用可能对心肌收缩力，AV传导和复极化有累加作用。氟卡尼和维拉帕米的联合治疗可能导致加性负性肌力作用和延长房室传导。

奎尼丁

在少数患有肥厚型心肌病（IHSS）的患者中，维拉帕米和奎尼丁的同时使用会导致严重的低血压。在获得更多数据之前，应该避免在肥厚型心肌病患者中联合使用维拉帕米和奎尼丁。

在8例患者中研究了奎尼丁和维拉帕米对AV传导的电生理作用。维拉帕米显着抵消了奎尼丁对房室传导的影响。有报道称维拉帕米治疗期间奎尼丁水平升高。

硝酸盐

维拉帕米已与短效和长效硝酸盐同时使用，而没有任何不良的药物相互作用。两种药物的药理作用和临床经验均提示有益的相互作用。

西咪替丁

西咪替丁与长期服用维拉帕米之间的相互作用尚未研究。在健康志愿者的急性研究中，清除率的结果可变。维拉帕米的清除率降低或保持不变。

锂

据报道，在维拉帕米-锂联合治疗中，对锂作用（神经毒性）的敏感性增加。已经观察到锂水平有时增加，有时降低，有时保持不变。接受两种药物治疗的患者必须仔细监测。

卡马西平

维拉帕米治疗可能会在联合治疗期间增加卡马西平的浓度。这可能会产生卡马西平副作用，例如复视，头痛，共济失调或头晕。

利福平

利福平治疗可能会明显降低口服维拉帕米的生物利用度。

苯巴比妥

苯巴比妥治疗可增加维拉帕米清除率。

环孢菌素

维拉帕米治疗可能会增加环孢素的血清水平。

茶碱

维拉帕米可能抑制清除并增加茶碱的血浆水平。

吸入麻醉药

动物实验表明，吸入麻醉药会降低钙离子的向内运动，从而降低心血管活动。 When used concomitantly, inhalation anesthetics and calcium channel blocking agents, such as verapamil, should each be titrated carefully to avoid excessive cardiovascular depression.

Neuromuscular blocking agents

Clinical data and animal studies suggest that verapamil may potentiate the activity of neuromuscular blocking agents (curare-like and depolarizing). It may be necessary to decrease the dose of verapamil and/or the dose of the neuromuscular blocking agent when the drugs are used concomitantly.

泰利霉素

Hypotension and bradyarrhythmias have been observed in patients receiving concurrent telithromycin, an antibiotic in the ketolide class.

可乐定

Sinus bradycardia resulting in hospitalization and pacemaker insertion has been reported in association with the use of clonidine concurrently with verapamil. Monitor heart rate in patients receiving concomitant verapamil and clonidine.

致癌，诱变，生育能力受损

An 18-month toxicity study in rats, at a low multiple (6-fold) of the maximum recommended human dose, not the maximum tolerated dose, did not suggest a tumorigenic potential. There was no evidence of a carcinogenic potential of verapamil administered in the diet of rats for two years at doses of 10, 35, and 120 mg/kg/day or approximately 1, 3.5, and 12 times, respectively, the maximum recommended human daily dose (480 mg/day or 9.6 mg/kg/day).

Verapamil was not mutagenic in the Ames test in 5 test strains at 3 mg per plate with or without metabolic activation.

Studies in female rats at daily dietary doses up to 5.5 times (55 mg/kg/day) the maximum recommended human dose did not show impaired fertility. Effects on male fertility have not been determined.

怀孕

Reproduction studies have been performed in rabbits and rats at oral doses up to 1.5 (15 mg/kg/day) and 6 (60 mg/kg/day) times the human oral daily dose, respectively, and have revealed no evidence of teratogenicity. In the rat, however, this multiple of the human dose was embryocidal and retarded fetal growth and development, probably because of adverse maternal effects reflected in reduced weight gains of the dams. This oral dose has also been shown to cause hypotension in rats.没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。 Verapamil crosses the placental barrier and can be detected in umbilical vein blood at delivery.

人工与分娩

It is not known whether the use of verapamil during labor or delivery has immediate or delayed adverse effects on the fetus, or whether it prolongs the duration of labor or increases the need for forceps delivery or other obstetric intervention. Such adverse experiences have not been reported in the literature, despite a long history of use of verapamil in Europe in the treatment of cardiac side effects of beta-adrenergic agonist agents used to treat premature labor.

哺乳母亲

Verapamil is excreted in human milk. Because of the potential for adverse reactions in nursing infants from verapamil, nursing should be discontinued while verapamil is administered.

Pediatric use

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

Geriatric use

Clinical studies of Covera-HS did not include sufficient numbers of subjects under age 65 to determine whether they responded differently from older subjects.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。 In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

Animal pharmacology and/or animal toxicology

In chronic animal toxicology studies, verapamil caused lenticular and/or suture line changes at 30 mg/kg/day or greater, and frank cataracts at 62.5 mg/kg/day or greater in the beagle dog but not in the rat. Development of cataracts due to verapamil has not been reported in man.

不良反应

Serious adverse reactions are uncommon when verapamil therapy is initiated with upward dose titration within the recommended single and total daily dose. See WARNINGS for discussion of heart failure, hypotension, elevated liver enzymes, AV block, and rapid ventricular response. Reversible (upon discontinuation of verapamil) non-obstructive, paralytic ileus has been infrequently reported in association with the use of verapamil. The following reactions to orally administered Covera-HS occurred at rates greater than 2.0% or occurred at lower rates but appeared drug-related in clinical trials in hypertension and angina:

In previous experience with other formulations of verapamil, the following reactions occurred at rates greater than 1.0% or occurred at lower rates but appeared clearly drug related in clinical trials in 4,954 patients.

The following reactions, reported with orally administered verapamil in 2% or less of patients, occurred under conditions (open trials, marketing experience) where a causal relationship is uncertain;它们被列出来提醒医生可能的关系：

Cardiovascular: angina pectoris, AV block (2° & 3°), atrioventricular dissociation, CHF, pulmonary edema, chest pain, claudication, myocardial infarction, palpitations, purpura (vasculitis), syncope.

Digestive system: diarrhea, dry mouth, gastrointestinal distress, gingival hyperplasia.

Hemic and lymphatic: ecchymosis or bruising.

Nervous system: cerebrovascular accident, confusion, equilibrium disorders, insomnia, muscle cramps, psychotic symptoms, shakiness, somnolence, extrapyramidal symptoms.

Skin: arthralgia and rash, exanthema, hair loss, hyperkeratosis, macules, sweating, urticaria, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme.

Special senses: blurred vision, tinnitus.

Urogenital: gynecomastia, galactorrhea/hyperprolactinemia, increased urination, spotty menstruation, impotence.

Other: allergy aggravated, dyspnea.

Treatment of acute cardiovascular adverse reactions

The frequency of cardiovascular adverse reactions that require therapy is rare; hence, experience with their treatment is limited. Whenever severe hypotension or complete AV block occurs following oral administration of verapamil, the appropriate emergency measures should be applied immediately; eg, intravenously administered norepinephrine bitartrate, atropine sulfate, isoproterenol HCl (all in usual doses), or calcium gluconate (10% solution). In patients with hypertrophic cardiomyopathy (IHSS), alpha-adrenergic agents (phenylephrine HCl, metaraminol bitartrate, or methoxamine HCl) should be used to maintain blood pressure, and isoproterenol and norepinephrine should be avoided. If further support is necessary, dopamine HCl or dobutamine HCl may be administered. Actual treatment and dosage should depend on the severity of the clinical situation and the judgement and experience of the treating physician.

过量

Treat all verapamil overdoses as serious and maintain observation for at least 48 hours (especially sustained-release verapamil products), preferably under continuous hospital care. Delayed pharmacodynamic consequences may occur with the sustained-release formulations. Verapamil is known to decrease gastrointestinal transit time.

Treatment of overdosage should be supportive. Beta-adrenergic stimulation or parenteral administration of calcium solutions may increase calcium ion flux across the slow channel and have been used effectively in treatment of deliberate overdosage with verapamil. In a few reported cases, overdose with calcium channel blockers has been associated with hypotension and bradycardia, initially refractory to atropine but becoming more responsive to this treatment when the patients received large doses (close to 1 gram/hour for more than 24 hours) of calcium chloride. Verapamil cannot be removed by hemodialysis. Clinically significant hypotensive reactions or high degree AV block should be treated with vasopressor agents or cardiac pacing, respectively. Asystole should be handled by the usual measures including cardiopulmonary resuscitation.

Covera-HS Dosage and Administration

Covera-HS should be administered once daily at bedtime. Clinical trials explored dose ranges between 180 mg and 540 mg given at bedtime and found effects to persist throughout the dosing interval.

Covera-HS tablets should be swallowed whole and not chewed, broken, or crushed.

For both hypertension and angina, the dose of Covera-HS should be individualized by titration. Initiate therapy with 180 mg of Covera-HS.

If an adequate response is not obtained with 180 mg of Covera-HS, the dose may be titrated upward in the following manner:

a)

240 mg each evening

b)

360 mg each evening (2 × 180 mg)

c)

480 mg each evening (2 × 240 mg)

When Covera-HS is administered at bedtime, office evaluation of blood pressure during morning and early afternoon hours is essentially a measure of peak effect. The usual evaluation of trough effect, which sometimes might be needed to evaluate the appropriateness of any given dose of Covera-HS, would be just prior to bedtime.

How is Covera-HS Supplied

Covera-HS 180 mg tablets are lavender, round, film coated, with COVERA–HS 2011 printed on one side, supplied as:

Covera-HS 240 mg tablets are pale yellow, round, film coated with COVERA–HS 2021 printed on one side, supplied as:

Store at controlled room temperature 20°–25°C (68°–77°F) [see USP]. Dispense in tight, light-resistant containers.

LAB-0267-8.0
October 2011

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 180 mg Tablet Bottle Label

NDC 0025-2011-31

100片
仅Rx

Covera-HS ®
(verapamil hydrochloride)
EXTENDED-RELEASE TABLETS

180 mg

CONTROLLED-ONSET

辉瑞
Distributed by
GD Searle LLC
辉瑞公司纽约分公司，纽约10017

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 240 mg Tablet Bottle Label

NDC 0025-2021-31

100片
仅Rx

Covera-HS ®
(verapamil hydrochloride)
EXTENDED-RELEASE TABLETS

240 mg

CONTROLLED-ONSET

辉瑞
Distributed by
GD Searle LLC
辉瑞公司纽约分公司，纽约10017

Covera-HS verapamil hydrochloride tablet, extended release

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:0025-2011 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 verapamil hydrochloride (verapamil) verapamil hydrochloride 180 mg

非活性成分 成分名称 强度 ferrosoferric oxide 丁基羟基甲苯 cellulose acetate hydroxypropyl cellulose hypromelloses 硬脂酸镁 polyethylene glycols polysorbate 80 聚维酮 氯化钠 二氧化钛 FD＆C蓝色2 D＆C红号30 Aluminum Oxide

产品特征 颜色 PURPLE (lavender) 得分 no score 形状 回合 尺寸 11毫米 味道 印记代码 COVERA;HS;2011 包含

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC:0025-2011-31 100 TABLET, EXTENDED RELEASE (TABLET) in 1 BOTTLE 2 NDC:0025-2011-34 100 TABLET, EXTENDED RELEASE (TABLET) in 1 BLISTER PACK

行销资讯 营销类别 申请号或专着引用 营销开始日期 营销结束日期 保密协议 NDA020552 02/26/1996

Covera-HS verapamil hydrochloride tablet, extended release

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:0025-2021 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 verapamil hydrochloride (verapamil) verapamil hydrochloride 240毫克

药物相互作用（542） 酒精/食物相互作用（3） 疾病相互作用（12） 已知共有542种药物与Covera-HS（维拉帕米）相互作用。 94种主要药物相互作用 406种中等程度的药物相互作用 42种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Covera-HS（维拉帕米）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药品名称以检查与Covera-HS（维拉帕米）的相互作用。 最常检查的互动 查看Covera-HS（维拉帕米）与以下药物的相互作用报告。 Adderall（苯丙胺/右旋苯丙胺） Advil（布洛芬） 阿尔塔斯（雷米普利） Avalide（氢氯噻嗪/厄贝沙坦） 卡杜拉（多沙唑嗪） 依他普仑 速尿 吉西他滨 糖蛋白（二甲双胍） 氢氯噻嗪 内LA（心得安） 羊毛脂（地高辛） Lasix（速尿） Motrin IB（布洛芬） Novolog（门冬胰岛素） Optiray 320（ioversol） 喹硫平 拟甲状腺素（左甲状腺素） 维生素B12（氰钴胺） 维生素D3（胆钙化固醇） Covera-HS（维拉帕米）酒精/食物相互作用 Covera-HS（维拉帕米）与酒精/食物有3种相互作用 Covera-HS（维拉帕米）疾病相互作用 与Covera-HS（维拉帕米）有12种疾病相互作用，包括： 主动脉瓣狭窄 缓慢性心律失常/房室传导阻滞 心源性休克/低血压 冠状动脉疾病 肝病 室性心动过速 辅助视听道 CHF / AMI 肥厚型心肌病 神经肌肉传递 肾功能不全 胃肠道狭窄 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 美托洛尔 拉西克斯 络活喜 氨氯地平 阿司匹林 伊米特雷克斯 强的松 G 阿替洛尔 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Kristopher Aalderink MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 LGMD 2i（MLB-01-001）中的生物标志物开发 可穿戴技术评估SMA和DMD中的步态功能 评估ASP0367（MA-0211）在儿科男性参与者Duchenne肌肉营养不良（DMD）中评估ASP0367（MA-0211）的安全性，耐受性和初步功效的研究（DMD） 一项为期48周的开放标签，用于评估Casimersen，Eteplirsen和Golodirsen在患有Duchenne肌肉营养不良的受试者中携带合格DMD重复的受试者的功效和安全性。 多刺肌营养不良的有氧运动 评估纺织肩orpor骨矫形器（Scaporthosis） Rheosorbilact®溶液的功效和安全性在复杂的燃烧疗法中 DMD中NS-089/NCNP-02的探索性研究 研究确定杜钦肌营养不良和晚发病的频率（维多利亚） 健康平等：与癌症1ST重新提交西班牙语青少年的预先护理计划（Face-TC-SP）