赛洛

Cycloset的适应症和用法

2型糖尿病

Cyclott可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

重要使用限制

• Cyclott不得用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
• 与噻唑烷二酮类药物联合使用时，疗效数据有限。
• 与胰岛素联合使用尚未证实疗效。

Cyclot剂量和给药

推荐剂量

Cycloset的建议剂量为1.6毫克至4.8毫克，每天早晨醒来后两小时内给予。 Cyclot应与食物一起服用，以减少胃肠道副作用，例如恶心。

滴定法

Cyclot应以一片（0.8毫克）开始服用，并每周增加一片，直到每日最大剂量为6片（4.8毫克）或直到达到每日最大耐受片剂2至6片为止。

与伴随疗法一起使用

在同时使用中度CYP3A4抑制剂（例如，红霉素）期间，cyclot剂量每天不应超过1.6 mg。避免同时使用Cyclott和强效CYP3A4抑制剂（例如，唑类抗真菌药，HIV蛋白酶抑制剂），并确保在开始Cyclotet治疗之前充分洗净强效CYP3A4抑制剂药物[见药物相互作用（7） ，临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

0.8毫克片剂为白色和圆形，一侧印有“ C”，另一侧印有“ 9”。

禁忌症

Cycloset禁忌症：

• 对溴隐亭，麦角相关药物或Cycloset中任何赋形剂过敏的患者
• 晕厥性偏头痛患者。溴隐亭增加晕厥性偏头痛患者发生低血压发作的可能性。偏头痛期间失去知觉可能反映了多巴胺受体超敏反应。 Cyclott是一种多巴胺受体激动剂，因此可能会增加这些患者发生晕厥的风险。
• 照顾孩子的妇女。 Cyclot可能抑制泌乳。尽管尚未证实因果关系，但仍有该患者人群中风的上市后报道[请参见在特定人群中使用（8.3） ] 。

警告和注意事项

低血压

可能会发生低血压，包括体位性低血压，尤其是在开始Cyclot疗法并剂量增加时。在一项针对3070名患者的为期52周的随机临床试验中，随机分组至Cyclot的患者发生低血压的报道为2.2％，而随机分组至安慰剂的患者为0.8％。在接受Cyclot治疗的有症状低血压的患者中，有98％的人至少服用一种降压药，而在整个研究人群中有73％的人服用了这种降压药。在该试验中，六名接受Cyclot治疗的患者（0.3％）报告了立位性低血压的不良事件，而安慰剂治疗的患者为2名（0.2％）。所有六名患者都在服用降压药。低血压会导致晕厥。在该试验中，据报道有1.6％的Cyclot治疗的患者和0.7％的安慰剂治疗的患者因任何原因引起的晕厥[见不良反应（6.1） ] 。作为预防措施，建议在启动Cycloset之前评估体位性生命体征，此后定期评估。在使用Cycloset进行早期治疗期间，应建议患者缓慢改变体位，并避免如果发生晕厥可能导致严重伤害的情况。服用降压药的患者要小心。

精神病

在患有严重精神病的患者中，用多巴胺受体激动剂（如Cycloset）进行治疗可能会加剧疾病或降低用于治疗疾病的药物的有效性。因此，不建议在严重精神病患者中使用Cycloset。

嗜睡

Cyclot可能会引起嗜睡。在一项为期52周的随机临床试验中，4.3％的Cyclot治疗患者和1.3％的安慰剂治疗患者报告嗜睡为不良事件。这些事件均未报告为严重事件，大多数患者均报告随着时间的流逝嗜睡得到解决。应该使患者意识到这种潜在的副作用，尤其是在开始使用Cyclott治疗时。嗜睡的患者应避免驾驶或操作重型机械。

与多巴胺受体拮抗剂的相互作用

多巴胺受体拮抗剂，包括具有多巴胺D2受体拮抗剂特性的抗精神病药（例如，氯氮平，奥氮平，齐拉西酮），可能会降低Cyclot的有效性，而Cycloset可能会降低这些试剂的有效性。尚未对服用抗精神病药的患者进行Cyclot的研究。不建议同时使用Cyclott和多巴胺受体拮抗剂，包括抗精神病药。

其他多巴胺受体激动剂

其他多巴胺受体激动剂可用于治疗帕金森氏病，高泌乳素血症，下肢不安综合症，肢端肥大症和其他疾病。 Cyclott在已经服用其他多巴胺受体激动剂之一的患者中的有效性和安全性尚不清楚。不建议同时使用。

。大血管结局

尚无临床研究确定使用Cyclott或任何其他抗糖尿病药可降低大血管风险的确凿证据。在一项为期52周的随机临床试验中，使用Cyclott与发生不良心血管事件的风险增加无关[见不良反应（6.1） ] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此一个临床试验中报告的不良反应发生率可能难以与另一临床试验中报告的不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中实际观察到的发生率。

在汇总的Cycloset 3期临床试验（Cycloset N = 2,298；安慰剂N = 1,266）中，导致停药的不良事件发生在539（24％）Cyclot治疗的患者和118（9％）安慰剂治疗的患者中。组间差异主要是由胃肠道不良事件，尤其是恶心引起的。

Cycloset安全性试验是一项为期52周的安慰剂对照研究，其中包括仅通过饮食疗法或其他抗糖尿病药物治疗的患者。总共3,070名患者被随机分配到Cyclott（按耐受量调整为每天1.6至4.8 mg）或安慰剂。研究人群的平均基线年龄为60岁（范围27-80），33％为65岁以上。大约43％的患者为女性，白人为68％，黑人为17％，西班牙裔为13％，亚裔为1％。平均基线体重指数为32 kg / m 2 。基线时糖尿病的平均持续时间为8年，平均基线HbA1c为7.0％，平均基线空腹血糖为142 mg / dL。基线时，只有12％的患者仅通过饮食治疗，40％的患者使用一种口服降糖药，33％的患者使用两种口服降糖药，16％的患者单独使用胰岛素或将胰岛素与口服降糖药合用。在基线时，76％的患者报告有高胆固醇血症病史，75％的患者报告有高血压病史，11％的患者报告有血运重建手术史，10％的患者报告有心肌梗塞史，10％的患者报告有心绞痛史，5％报告中风病史。 Cyclot治疗的患者中有47％，安慰剂治疗的患者中有32％提前终止治疗。导致研究药物停药的不良事件发生在24％的Cyclot治疗患者和15％的安慰剂治疗患者中。组间差异主要是由胃肠道不良事件，尤其是恶心引起的。

表1总结了在3期临床试验中，不论研究者是否因果关系评估，≥5％接受Cycloset治疗的患者中发生的不良事件。最常见的不良事件（恶心，疲劳，呕吐，头痛，头晕）持续了中位数14天，并且在Cyclot初始滴定期间更可能发生。没有恶心或呕吐的报告被认为是严重的。不同种族或年龄组（<65岁对> 65岁）的常见不良事件发生方式没有差异。在为期52周的Cycloset安全性试验中，接受Cyclot治疗的妇女报告有呕吐，占11.5％，而接受安慰剂治疗的妇女为3.6％。在同一项试验中，有5.4％的经Cyclot治疗的男性报告有呕吐，而经安慰剂治疗的男性为2.8％。

低血糖症

在单药试验中，据报道有2名接受Cyclot治疗的患者（3.7％）和1名接受安慰剂治疗的患者（1.3％）有低血糖症。在磺酰脲类试验的附加试验中，在Cyclot治疗的患者中低血糖发生率为8.6％，在安慰剂治疗的患者中为5.2％。在Cycloset安全性试验中，低血糖定义为以下任何一种：1）提示低血糖的症状可通过适当的干预措施迅速解决； 2）血糖<60 mg / dL的症状；或3）血糖低于49 mg / dL的症状。无论症状如何。在一项为期52周的安全性试验中，经Cyclot治疗的患者发生低血糖的发生率为6.9％，而以安慰剂治疗的患者发生的低血糖发生率为5.3％。在安全性试验中，严重的低血糖症被定义为无法自我治疗的神经系统症状，这种症状与在测定的血糖<50 mg / dL的情况下发生的低血糖症（或通过口服碳水化合物迅速解决这些症状的证据）有关，皮下胰高血糖素或静脉血糖（如果未测量血糖）。在该试验中，据报道0.5％的Cyclot治疗患者和1％的安慰剂治疗患者存在严重的低血糖症。

昏厥

在合并的2期和3期临床试验中，有2,500例Cyclot治疗的患者中有1.4％发生晕厥，而1,454例安慰剂治疗的患者中有0.6％发生晕厥。在为期52周的安全性试验中研究的3,070名患者中，有33例接受Cyclott治疗的患者（1.6％）和7例接受安慰剂治疗的患者（0.7％）报告了晕厥的不良反应。并非在所有情况下都是晕厥的原因[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。在该试验中，这些事件发生时尚无心电图，但在试验过程中获得的常规心电图评估结果并未发现经晕厥治疗的晕厥患者中心律不齐或QTc间隔延长。

中枢神经系统

在一项为期52周的安全性试验中，嗜睡和感觉不足是神经系统器官类别中唯一的不良事件，据报道其发生率分别为<5％和≥1％，并且在Cyclot治疗的患者中发生的频率更高（ Cylost（4.3％）与安慰剂（1.3％）的觉醒效果； Cyclot（1.4％）与安慰剂（1.1％）的感觉减退症。

严重不良事件和心血管安全

52周安全性试验的主要终点是所有严重不良事件的发生。次要终点是发生心肌梗塞，中风，冠状动脉血运重建，心绞痛住院和充血性心力衰竭住院的复合体。

所有严重的不良事件和心血管事件终点均由独立的事件裁决委员会裁决。接受Cyclot治疗的患者176/2054（8.5％）和接受安慰剂治疗的患者98/1016（9.6％）发生了严重的不良事件。首次出现严重不良事件时，将Cycloset与安慰剂进行比较的危险比是1.02（单边96％置信区间的上限1.27）。 Cyclott将按System-Organ-Class分组的严重不良事件的发生率均未超过安慰剂的0.3个百分点。复合心血管终点发生在31位（1.5％）Cyclot治疗的患者和30位（3.0％）安慰剂治疗的患者中。将Cycloset与安慰剂比较在首次出现复合心血管终点的首次发生时的危险比为0.58（双面95％置信区间，0.35 – 0.96）。因此，相对于安慰剂，Cycloset不会增加该复合终点的发生率。

上市后经验

Cycloset（溴隐亭甲磺酸盐）中的活性剂已被用于其他制剂中，并且通常每天多次多次用于治疗高泌乳素血症，肢端肥大症和帕金森氏病。对于这些适应症，在批准使用甲磺酸溴隐亭后，已经确认了以下不良反应，通常剂量高于批准用于治疗2型糖尿病的剂量。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

幻觉

溴隐亭有幻觉和精神错乱，包括妄想。迄今为止，在Cyclott的2期和3期联合临床试验中，尚未有Cyclot治疗的患者（n = 2500）发生幻觉或妄想的报道。

纤维化相关并发症

已经报道了纤维化并发症，包括腹膜后纤维化，肺纤维化，胸腔积液，胸膜增厚，心包炎和心包积液。停用溴隐亭后，这些并发症并不总是能够解决。在几项研究溴隐亭暴露与心脏瓣膜病之间可能关系的研究中，已报道了一些心脏瓣膜病事件，但尚无关于甲磺酸溴隐亭与临床上显着（中度至重度）心脏瓣膜病之间的明确关联的结论。

迄今为止，在Cyclott治疗的2和3期对照临床试验中，尚无报道腹膜后纤维化，肺浸润，胸腔积液，胸膜增厚，心包炎或心包积液的病例（n = 2500）。在Cyclot治疗的患者中，有1例未确认病例（0.04％事件发生率）的肺纤维化不良事件分类为非严重。

迄今为止，在Cyclott的任何临床研究中均未报告过心脏瓣膜病的病例。

精神病和精神病

溴隐亭有精神病的报道。另外，已经报道了使用溴隐亭治疗帕金森氏病患者的病理性赌博。迄今为止，在Cyclott的2期和3期对照临床试验的合并临床试验中，尚未有Cyclot治疗的患者（N = 2500）发生精神病或病理性赌博的报道。

中风

根据中风的上市后报告，撤消了使用溴隐亭抑制产后泌乳的适应症。在该患者人群中使用溴隐亭的因果关系和中风的发生尚未得到证实。根据Cycloset临床试验，当使用Cycloset治疗2型糖尿病时，没有证据显示中风风险增加。

类似于抗精神病药的恶性综合症

据报道，患有晚期帕金森氏病或继发性帕金森病的患者停止溴隐亭治疗后，会出现类似神经安定剂的恶性综合症（表现为高烧和肌酸酐磷酸激酶升高）。迄今为止，在Cycloset的2期和3期对照临床试验（包括安全性试验）（N = 2500）中，尚无报道类似神经安定性恶性综合征的病例。在Cycloset安全性试验中，在停止Cyclott后的30天内没有随访报告类似神经安定剂的恶性综合征（N = 2054）。

药物相互作用

• Cycloset（溴隐亭甲磺酸盐）中的活性成分与血清蛋白高度结合。因此，Cycloset可能会增加其他同时使用的高度蛋白结合疗法（例如水杨酸酯，磺酰胺，氯霉素和丙磺舒）的未结合比例，这可能会改变其有效性和副作用风险。
• Cyclott是一种多巴胺受体激动剂。多巴胺受体拮抗剂（例如抗精神病药（例如吩噻嗪，丁苯酮，噻吨类）或甲氧氯普胺）的同时使用可能会降低Cyclot的有效性，而Cyclot可能会降低这些其他疗法的有效性。尚未在临床试验中研究将Cycloset与这些药物同时使用，不建议使用[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。
• Cyclot与麦角相关药物联合使用可能会导致与麦角相关的副作用（例如恶心，呕吐和疲劳）的发生率增加，并且当用于治疗偏头痛时，也可能会降低这些麦角疗法的有效性。不建议在Cyclott剂量后6小时内同时使用这些麦角菌剂。
• Cyclott通过CYP3A4被肝脏广泛代谢。因此，CYP3A4的有效抑制剂或诱导剂可能分别增加或减少Cycloset的循环水平。共同给药是CYP3A4抑制剂或诱导剂的药物时要小心。在同时使用中度CYP3A4抑制剂（例如，红霉素）期间，cyclot剂量每天不应超过1.6 mg。应避免将强CYP3A4抑制剂（如唑类抗真菌药，HIV蛋白酶抑制剂）与Cycloset同时使用。在开始Cyclott治疗之前，请确保将强效CYP3A4抑制剂药物充分冲洗[见临床药理学（12.3） ] 。
• 在产后妇女中，将溴隐亭与拟交感神经药（例如苯丙醇胺和异丁烯）合用时，有高血压和心动过速的上市后报道。有限的临床试验数据支持拟交感神经药和Cyclott共同使用超过10天的安全性。因此，不建议将这些药物与Cycloset并用10天以上。同样，有限的临床试验数据支持与Cycloset并用的选择性5-羟色胺1B （5-HT 1B ）激动剂（例如舒马普坦）的安全性，应避免将这些药物与Cycloset并用。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B

从妊娠第6-15天开始，对两只怀胎大鼠分别口服3、10和30 mg / kg /天（最高为人的4.8 mg日剂量的72倍，基于mg / m 2比较），基于口服剂量。在妊娠第5天剂量为10 mg / kg。植入被抑制为10和30 mg / kg（基于mg / m 2比较，是人每天4.8 mg剂量的24和72倍）。从妊娠第8-15天开始给大鼠服用3、10和30 mg / kg /天的剂量时，以10和30 mg / kg的吸收量增加。这些作用可能是由于大鼠对催乳素的植入和妊娠维持的依赖性所致，与这些事件不依赖于催乳素而是依赖于黄体生成素的人类无关。没有证据表明对大鼠有致畸作用。

在一项猕猴的小型研究中，在器官发生过程中，口服剂量为2 mg / kg /天（人类每日4.8 mg剂量的10倍，基于mg / m 2的比较），没有观察到胚胎毒性或致畸作用。

当雄性大鼠口服剂量为2、10或50 mg / kg /天（基于mg / m 2比较，是人类4.8 mg日剂量的120倍）与未经治疗的雌性交配时，在10和50 mg / kg /天的组中出现小便流失（基于mg / m 2比较，是人类4.8 mg日剂量的24-120倍）。

在妊娠6-18天的两只怀孕兔子中，口服剂量分别为3、10、30、100和300 mg / kg /天（基于mg / m 2 ，是人的每日4.8 mg剂量的1400倍，达1400倍）比较）≥10 mg / kg /天的剂量存在母体毒性和致死性（基于mg / m 2比较，是人类4.8 mg每日剂量的48倍）。在母体毒性剂量为100-300 mg / kg /天（基于人的每日4.8 mg剂量的480-1400倍，基于mg / m 2比较）下，观察到胎儿异常的发生率较低。剂量≤30mg / kg /天（与人的每日4.8 mg剂量的140倍，基于mg / m 2比较）没有与治疗有关的胎儿异常。从妊娠1-6天开始口服剂量为100-300 mg / kg /天（基于mg / m 2比较，为人4.8 mg每日剂量的480-1400倍），对植入的兔子没有影响。

对孕妇的研究尚未显示溴隐亭在怀孕期间服用会增加发生异常的风险。收集了有关服用溴隐亭的妇女中1,276例怀孕的信息。在大多数情况下，溴隐亭在怀孕的前8周内（平均29天）停药。但是，有8位患者在整个怀孕期间持续服用该药。所有患者的平均日剂量为5.8 mg（范围1-40 mg）。在这1276例怀孕中，有1088例足月分娩（4例死胎），145例自然流产（11.4％）和28例人工流产（2.2％）。十二宫外妊娠和3例葡萄胎（同一位患者两次）导致妊娠提前终止。这些数据与柠檬酸克罗米芬，更年期促性腺激素和绒毛膜促性腺激素引起的妊娠流产率（11-25％）相比具有优势。尽管自然流产经常未报告，尤其是在妊娠20周之前，但据估计在一般人群中自然流产的发生率为10-15％。一般人群中出生缺陷的发生率在2-4.5％之间。接受溴隐亭治疗的患者中，有1,109例活产中的出生缺陷发生率为3.3％。没有暗示溴隐亭在这一组婴儿中导致了出生缺陷的类型或发生。

一项对4种不同的多中心监测计划的评论分析了2,185名接受溴隐亭治疗的妇女的2,351例妊娠。在这些妇女中出生的583名儿童中，并随访了至少3-12个月，没有证据表明子宫内接触溴隐亭对产后发育有任何不利影响。大多数（≥75％）妇女服用溴隐亭2-8周，每天服用5-10 mg。在整个怀孕期间或从怀孕的第30周开始（主要用于泌乳素瘤的治疗）中，有93例怀孕且接受溴隐亭治疗的86名妇女中，仅有1例自然流产。在日本一家医院的调查中，对434名患者在怀孕期间接受溴隐亭治疗并随访至少一年的442名儿童进行了调查，得出了类似的结果。

由于人体研究不能排除造成伤害的可能性，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用Cycloset。

护理母亲

Cycloset在育儿的妇女中是禁忌的。 Cyclot含有抑制泌乳的溴隐亭。根据在这种情况下中风的上市后报告，撤消了使用溴隐亭抑制产后泌乳的适应症[见禁忌症（4） ，不良反应（6.2） ] 。

儿科用

Cyclott在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在Cyclott联合磺酰脲类药物治疗的两项临床试验和单药治疗试验中，共有54位随机分配到Cycloset的患者≥65岁。在为期52周的安全性试验中，接受2054次Cyclott治疗的患者中有601岁（≥65岁）。在老年患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，但是不能排除某些老年患者更高的敏感性。 [请参阅临床研究（14） 。]

过量

使用另一种甲磺酸溴隐亭制剂，与过量用药有关的最常报告的体征和症状是恶心，呕吐，便秘，发汗，头晕，面色苍白，严重低血压，全身乏力，精神错乱，嗜睡，嗜睡，嗜睡，妄想，幻觉和重复打哈欠。尚未确定致死剂量。

药物过量的治疗包括通过呕吐（如果有意识），洗胃，活性炭或盐水导泻去除药物。仔细监督和记录流体的进出至关重要。应通过将患者置于特伦德伦伯卧位并给予静脉输液来治疗低血压。如果通过最大程度地使用上述措施不能令人满意地缓解低血压，应考虑使用升压药。

闭路说明

Cycloset片剂含有微粉化的甲磺酸溴隐亭，一种多巴胺受体激动剂。溴隐亭甲磺酸盐的化学名称为[Ergotaman-3'，6'，18-trione，2-bromo-12'-hydroxy-2'-（1-methylethyl）-5'-（2-methylpropyl）-，monomethanesulfonate（salt） ，（5'α）-]。 Cycloset是单一对映体用绝对构5 R，8 R，2' R，5' S，11' S，12' S上。

溴隐亭的结构式如下所示：

Cycloset中的甲磺酸溴隐亭是一种白色或微粉化的微粉状结晶粉末，分子式为C 32 H 40 BrN 5 O 5 ∙CH 4 SO 3 ，分子量为750.72。 Cycloset片剂含有相当于0.8 mg的甲磺酸溴隐亭。溴隐亭。每片含有以下非活性成分：乳糖，玉米淀粉，硬脂酸镁，胶体二氧化硅和柠檬酸。

Cyclot-临床药理学

作用机理

Cyclot含有甲磺酸溴隐亭，一种可引起交感的多巴胺D2受体激动剂。在2型糖尿病患者中，定时服用Cyclott可以增加胰岛素敏感性和葡萄糖处置量，并在一天中的全餐中减少禁食和餐后高血糖，而不会升高血浆胰岛素水平。

药效学

餐后葡萄糖和胰岛素对膳食的反应

在一项为期24周的单一疗法临床试验中，仅饮食控制的2型糖尿病和血糖控制不足的患者被随机分配到Cyclot或安慰剂中。在基线和研究结束时，分别在早餐，午餐和晚餐的标准餐前后，1小时和2小时后获取胰岛素和葡萄糖的血浆样品。在该试验中，Cycloset每天一次（上午8点）可改善餐后血糖，而不会增加血浆胰岛素浓度。

胰岛素介导的葡萄糖处置

在为期16周的临床试验中，将2型糖尿病和磺脲类药物治疗血糖控制不足的患者随机分配到Cyclot或安慰剂中。在该试验中，Cycloset治疗改善了胰岛素介导的葡萄糖处置和葡萄糖耐量，并导致较低的血浆葡萄糖和HbA1c水平。

药代动力学

吸收和生物利用度

当口服给药时，溴隐亭甲磺酸盐的Cycloset剂量的约65-95％被吸收。由于广泛的首过代谢，大约7％的剂量到达了全身循环。在禁食条件下，达到最大血浆浓度的时间为53分钟。相反，在标准高脂餐后，达到最大血浆浓度的时间增加到大约90-120分钟。同样，与禁食相比，饲喂Cycloset的相对生物利用度平均提高了约55-65％（AUC inf增加）。

分配

溴隐亭与血浆蛋白结合率为90-96％。分配量约为61L。

代谢

甲磺酸溴隐亭在胃肠道和肝脏中广泛代谢。 CYP3A4的代谢是主要的代谢途径。大部分吸收剂量（约93％）经历首过代谢。其余的7％进入全身循环。

排泄

溴隐亭的主要排泄途径是在胆汁中，其余约2-6％的口服剂量通过尿液排泄。消除半衰期约为6小时。事先食用标准高脂膳食对消除Cyclot的半衰期几乎没有影响。

特定人群

肾功能不全

尚无针对肾功能不全患者的药代动力学研究。尽管肾脏是消除Cyclott的次要途径，但对于肾功能不全的患者应谨慎。

肝功能不全

尚无肝功能不全患者的药代动力学研究。由于Cycloset主要由肝脏代谢，因此对于肝功能不全的患者应谨慎行事。

性别

与男性相比，女性的Cyclot血浆暴露量增加了18-30％。

老年医学

在老年受试者中尚未进行药代动力学研究。

小儿科

尚未进行表征Cyclott在儿科患者中药代动力学的研究。

种族

尚未进行表征不同种族Cyclot药代动力学的研究。

药物相互作用

体外评估

尽管溴隐亭是CYP3A4的竞争性抑制剂，但体内CYP3A4的抑制能力比经CYP3A4达到的体内最大血浆水平（C max约80-125 pg / mL）高约10,000倍。 4.8 mg口服Cyclotet。

诱导CYP3A4活性的药物，如利福平或地塞米松，有望降低Cyclot血浆水平。溴隐亭对其他主要的CYP450酶（1A2、2C9 / 19、2D6）没有明显的体外抑制作用。

体内评估

大环内酯类抗生素如红霉素（一天两次，每次250 mg），一种已知的CYP3A4抑制剂与溴隐亭（5 mg）的同时使用会增加AUC（2.8倍）和C max （4.6倍）溴隐亭的用法和样例[见剂量和用法（2.3） ，药物相互作用（7） ] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项针对小鼠的长达74周的饮食研究中，其剂量高达50 mg / kg /天（基于人的4.8 mg每日剂量的56倍，基于mg / m 2的比较），没有致瘤性的证据。

在一项针对大鼠的100周饮食致癌性研究中，剂量分别为1.8、9.9和44.5 mg / kg /天（基于mg / m 2比较，是人类4.8 mg日剂量的106倍）， the incidence of malignant uterine neoplasms in the mid- and high-dose groups (24-106 times the human 4.8 mg daily dose, based on mg/m 2 comparison). The increase in uterine neoplasms was probably due to the inhibition of prolactin-stimulated progesterone secretion resulting in estrogen domination and endometrial stimulation in the aging rat. Because prolactin does not play a role in human progesterone production this finding is unlikely to be clinically relevant.

Mutagenicity

Bromocriptine was not mutagenic in the in vitro Ames bacterial mutation assay, the V79 Chinese hamster fibroblast mutagenicity test, the in vivo bone marrow micronucleus test in mice and the in vivo Chinese hamster bone marrow chromosomal aberration test.

生育能力受损

In female rats treated with oral doses of 1 and 3 mg/kg (2 to 7 times the human 4.8 mg daily dose, based on mg/m 2 comparison) from 2 weeks prior to mating through 2 weeks post mating or throughout lactation, there was no effect on fertility. Postnatal pup weight gain was reduced dose-dependently in treated groups probably due to lactation inhibition.

In male rats treated with oral doses of 2, 10, and 50 mg/kg/day (up to 120 times the human 4.8 mg daily dose, based on mg/m 2 comparison), there was no effect on mating or fertility.

临床研究

A total of 3,723 patients with type 2 diabetes were randomized across 4 double-blind, placebo-controlled clinical trials conducted to evaluate the safety and glycemic efficacy of Cycloset. In the pooled 24-week monotherapy trial and the two 24-week add-on to sulfonylurea trials (N = 653), the mean age of the Cycloset-treated patients (N = 324) was 55 years, 71% were male and 73% Caucasian. In the 52-week safety trial (N = 3,070), the mean age for the entire study population was 60 years and 43% of patients were female, 68% were Caucasian, 17% were Black, 13% were Hispanic, and 1% were Asian.

In all 4 clinical trials, patients assigned to treatment with Cycloset received an initial dose of 0.8 mg, which was increased by 0.8 mg each week for 6 weeks (4.8 mg/day final dose) if no intolerance occurred or until the maximum tolerated dose ≥1.6 mg/day was reached. In patients with type 2 diabetes, treatment with Cycloset produced clinically significant improvements in HbA1c and postprandial glucose (PPG).

Monotherapy

A total of 159 overweight (body mass index ≥26.0 kg/m 2 for males and ≥28.0 kg/m 2 for females) adults with type 2 diabetes and inadequate glycemic control (HbA1c 7.5-11%) participated in a 24-week, placebo-controlled, monotherapy trial that evaluated the efficacy and safety of Cycloset as an adjunct to diet and exercise. Mean body weight at baseline was 93 kg in the Cycloset group and 96 kg in the placebo group. Mean HbA1c at baseline was 9.0% in the Cycloset group and 8.8% in the placebo group. Mean duration of diabetes at baseline was 5 years in the Cycloset group and 4 years in the placebo group. Of the 80 patients in the Cycloset group, 69% (N = 55) achieved the maximum daily dose of 4.8 mg. Cycloset improved HbA1c and fasting plasma glucose compared to placebo (Table 2). Mean change from baseline in body weight was +0.2 kg in the Cycloset group (N = 78) and +0.5 kg in the placebo group (N = 77).

Combination Therapy

Cycloset Add-on to Sulfonylurea Therapy

Patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control (HbA1c 7.8-12.5%) on sulfonylurea therapy (mean HbA1c 9.4%) participated in Study L, a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial that evaluated the safety and glycemic efficacy of Cycloset when added to stable sulfonylurea therapy. The mean duration of diabetes was 6 years in the Cycloset group and 8 years in the placebo group. The range of body mass index was 26-40 kg/m 2 for men and 28-40 kg/m 2 for women, with a mean of 32 kg/m 2 in both treatment groups. Of the 122 patients in the Cycloset group, 83 (68%) achieved the maximum dose of study drug. The mean change from baseline in body weight was +0.9 kg in the Cycloset group and +0.5 kg in the placebo group.

In another similarly designed trial, Study K, patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control (HbA1c 7.8-12.5 %) on stable sulfonylurea therapy were randomized to add-on therapy with either Cycloset (N = 122) or placebo (N = 123). The range of body mass index was 26-40 kg/m 2 for men and 28-40 kg/m 2 for women, with a mean of 32 kg/m 2 in the Cycloset group and 33 kg/m 2 in the placebo group. Of the 122 patients in the Cycloset group, 91 (75%) achieved the maximum dose of study drug. Mean change from baseline in body weight was +1.4 kg in the Cycloset group and +0.5 kg in the placebo group. Cycloset improved HbA1c and fasting blood glucose concentrations compared to placebo (Table 3).

Cycloset Add-on to Various Oral Antidiabetic Agents

Patients with type 2 diabetes receiving various antidiabetic therapies (mean baseline HbA1c 8.3%) participated in a 52-week randomized, double-blind, placebo-controlled safety trial [see Adverse Reactions (6.1) ] . The daily Cycloset dose was initiated at 0.8 mg and increased by 0.8 mg each week for 6 weeks if no intolerance occurred or until the maximum tolerated dose ≥1.6 mg/day was reached. Approximately 70% of patients assigned to treatment with Cycloset reached the maximum daily dose of 4.8 mg. Physicians were instructed to adjust the dosage of concomitant diabetes therapies to avert hypoglycemia or uncontrolled hyperglycemia. Doses of background antidiabetic medications could be adjusted at any time during the trial and additional antidiabetic medications were permitted after week 12, if needed to maintain ideal glycemic control. Mean baseline HbA1c was 7.0% in both treatment groups. The least-squares mean change in HbA1c from baseline to week 24 was 0.0% with Cycloset (N = 2049) and +0.2% with placebo (N = 1015). Because many patients (60%) were already at treatment goal at baseline (HbA1c <7%), pre-specified subgroup analyses of glycemic efficacy (change in HbA1c from baseline to week 24) were conducted for patients who had inadequate glycemic control (baseline HbA1c ≥7.5%) on 1-2 oral antidiabetic therapies at the time of study entry. Patients receiving Cycloset, compared to placebo, experienced a significant improvement in HbA1c when used as adjunctive therapy to 1-2 oral antidiabetic medications, including the subgroup of patients treated only with background metformin + sulfonylurea (Table 4). The mean change in body weight for the glycemic efficacy subgroup (N = 559) from baseline to week 24 was -0.1 kg with Cycloset and +0.1 kg. The mean change in body weight for the entire study population (N = 3070) from baseline to week 52 was +0.2 kg with Cycloset and +0.1 kg with placebo.

Changes in Lipids and Blood Pressure

Cycloset does not have an unfavorable effect on fasting plasma lipids.

Cycloset has not demonstrated an unfavorable hypertensive effect on blood pressure. Hypotension has been reported with use of Cycloset in clinical trials [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

供应/存储和处理方式

Cycloset 0.8 mg tablets are WHITE and round with "C" on one side and "9" on the other.

The tablets are supplied as follows:
NDC 73515-123-30 unit-of-use bottles of 200
NDC 73515-123-21 unit-of-use bottles of 21 (samples only).

存储

Store and dispense: At 20-25°C (68-77°F) in a tight, light-resistant container.请参阅USP控制的室温。