环孢素胶囊说明

USP环孢菌素胶囊（改性）是环孢菌素的口服制剂，可在水性环境中立即形成微乳状液。

USP环孢菌素，USP（修饰的）环孢菌素胶囊中的活性成分，是一种由11个氨基酸组成的环状多肽免疫抑制剂。它是由真菌物种白僵菌（Berveria nivea）产生的代谢产物。

化学上，将环孢菌素USP命名为[R- [R *，R *-（E）]]-环-（L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮基N-甲基-L-亮基- N-甲基-L-戊基-3-羟基-N，4-二甲基-L-2-氨基-6-辛烯基-L-α-氨基丁酰基-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-戊基- N-甲基-L-亮基）。

USP环孢菌素胶囊（改良版）（软明胶胶囊）的浓度为25 mg，50 mg和100 mg。

每25毫克胶囊包含：
USP环孢素... 25毫克

苄醇... 7.79％v / v（8.13％wt / vol。）

每50毫克胶囊包含：

USP环孢菌素... 50毫克

苯甲醇..... 7.79％v / v（8.13％wt / vol。）

每100毫克胶囊包含：
USP环孢菌素………………………………………..………………... 100毫克

苄醇... 7.79％v / v（8.13％wt / vol。）

非活性成分：聚乙二醇400，聚氧35蓖麻油和单月桂酸丙二醇酯。胶囊壳包含以下非活性成分：明胶，甘油，氧化铁黑（仅25毫克和100毫克胶囊）和二氧化钛。胶囊印记油墨包含氢氧化铵，丙二醇，氧化铁红和紫胶。

环孢霉素的化学结构为：

环孢素胶囊-临床药理学

环孢菌素是一种有效的免疫抑制剂，在动物体内可延长同种异体移植物的存活时间，涉及皮肤，肾脏，肝脏，心脏，胰腺，骨髓，小肠和肺。已证明环孢菌素能抑制某些体液免疫，并在更大程度上抑制细胞介导的免疫反应，例如同种异体移植排斥反应，迟发型超敏反应，实验性过敏性脑脊髓炎，弗氏佐剂性关节炎以及多种动物器官移植物与宿主疾病。

环孢菌素的有效性源于在细胞周期的G 0和G 1期对免疫活性淋巴细胞的特异性和可逆性抑制。 T淋巴细胞优先受到抑制。尽管也可以抑制T抑制细胞，但是T辅助细胞是主要靶标。环孢素还抑制淋巴因子的产生和释放，包括白介素-2。

在动物中未发现对吞噬功能的影响（酶分泌的变化，粒细胞的趋化性迁移，巨噬细胞迁移，体内碳清除）。环孢菌素不会在动物模型或人类中引起骨髓抑制。

药代动力学

环孢霉素的免疫抑制活性主要归因于母体药物。口服后，环孢素的吸收不完全。环孢菌素的吸收程度取决于患者，患者人群和制剂。消除环孢菌素主要是通过胆汁排出，尿中仅排出6％的剂量（母体药物和代谢产物）。血液中环孢菌素的分布通常是两相的，终末半衰期约为8.4小时（5至18小时）。静脉内给药后，成年肾或肝同种异体移植患者的环孢素血液清除率（测定：HPLC）约为5至7 mL / min / kg。在心脏移植患者中，血液中环孢素清除率似乎稍慢。

环孢素胶囊[MODIFIED]和环孢素口服溶液[MODIFIED]是生物等效的。

在治疗剂量范围内，给药剂量和暴露量（浓度与时间的关系曲线下面积，AUC）之间呈线性关系。环孢菌素暴露（AUC）的个体间差异（总的，％CV）时环孢素胶囊（经修饰）或山地明®施用范围为约20％至50％的肾移植患者。这种个体间的差异性导致需要针对最佳治疗的给药方案进行个体化（参见剂量和管理）。在肾移植受者（％CV）AUC的个体内变异性为9％至21％为环孢霉素胶囊（经修饰）和19％至26％为山地明®。在相同的研究中，谷浓度（％CV）的个体内的变化率为17％至30％为环孢霉素胶囊（经修饰）和16％至38％为山地明®。

吸收性

环孢素胶囊（经修饰）已增加的生物利用度相比，山地明®。环孢素给药山地明®的绝对生物利用度是取决于患者人群，估计在肝移植患者不足10％和伟大的，因为在一些肾移植患者89％。在成人中，尚未确定以环孢素胶囊（改良）形式给药的环孢素的绝对生物利用度。在肾移植，类风湿性关节炎和牛皮癣患者的研究中，环孢霉素胶囊（改良）给药后，平均环孢素AUC升高约20％至50％，峰值血环孢素浓度（C max ）升高约40％至106％相比于以下山地明®的管理。剂量标准化的AUC在从头肝移植患者施用环孢霉素胶囊（经修饰）移植28天后为50％以上和Cmax为90％大于在施用山地明®那些患者。 AUC和Cmax是（环孢素胶囊（修改）相对于山地明®）在心脏移植的患者也有所增加，但数据是非常有限的。虽然AUC和Cmax值是对环孢素胶囊更高（经修饰）相对于山地明®，给药前谷浓度（剂量-归一化）是用于两种制剂相似。

口服环孢素胶囊（改良剂）后，血液中环孢素浓度达到峰值的时间（T max ）为1.5至2.0小时。用环孢霉素胶囊（改良的）施用食物降低了环孢霉素的AUC和C max 。一个半小时内消耗的高脂肪膳食（669千卡，45克脂肪）环孢菌素胶囊（经修饰）给药前减少13％的AUC和Cmax 33％。

低脂膳食（667 kcal，15克脂肪）的效果相似。在11名从头开始的肝移植患者中，研究了T管转移胆汁对环孢素胶囊（改良）吸收环孢素的影响。当患者接受环孢霉素胶囊（改良型），有或没有胆管T管转移时，观察到的吸收差异很小，这是通过在闭合T管的情况下最大环孢素血药浓度从给药前值的变化来衡量的打开时：6.9±41％（范围-55％至68％）。

1每日总剂量分为每12小时两次

在一个给药间隔内测得2个AUC

3在早晨服用环孢菌素胶囊（改良剂量）之前，约前一次剂量后约12小时，测量谷浓度

4测定：TDx特异性单克隆荧光偏振免疫测定

5测定：Cyclo-trac特异性单克隆放射免疫测定

6测定：INCSTAR特异性单克隆放射免疫测定

分配

环孢菌素主要分布在血容量之外。据报道，在固体器官移植接受者中，静脉内给药期间的稳态分布体积为3至5 L / kg。在血液中，分布与浓度有关。血浆中约33％至47％，淋巴细胞中4％至9％，粒细胞中5％至12％，红细胞中41％至58％。在高浓度下，白细胞和红细胞的结合能力饱和。在血浆中，大约90％与蛋白质（主要是脂蛋白）结合。环孢菌素从人乳中排出。 （请参见预防措施，护理母亲）

代谢

环孢菌素在肝脏中被细胞色素P-450 3A酶系统广泛代谢，在胃肠道和肾脏中代谢程度较小。环孢霉素的代谢可通过多种药物的共同给药而改变。 （请参阅预防措施，药物相互作用）从人胆汁，粪便，血液和尿液中至少鉴定出25种代谢产物。代谢物的生物活性及其对毒性的贡献远低于母体化合物。主要代谢物（M1，M9和M4N）分别来自1-beta，9-γ和4-N-去甲基化位置的氧化。在以下山地明的口服给药稳定状态®，对M1，M9和M 4 N的血液浓度的平均的AUC为约分别为70％，21％，和AUC为血液浓度的环孢菌素的7.5％。基于从稳定肾移植患者的血液浓度的数据（13名患者施用环孢霉素胶囊（经修饰）和山地明®在交叉研究），并从从头肝移植患者的胆汁浓度数据（4施用环孢霉素胶囊（经修饰），3施用山地明®），被施用环孢素胶囊（经修饰）或山地明®当剂量存在M1，M9和M 4 N代谢物的百分比是相似的。

排泄

尿中只有0.1％的环孢素剂量不变地排泄。消除主要是通过胆汁排出，尿中仅排出6％的剂量（母体药物和代谢产物）。透析和肾衰竭均不能显着改变环孢素清除率。

药物相互作用

（参见预防措施，药物相互作用）在类风湿关节炎患者中，双氯芬酸或甲氨蝶呤与环孢菌素合用时，双氯芬酸和甲氨蝶呤的AUC均显着增加。 （参见预防措施，药物相互作用）环孢素与阿司匹林，酮洛芬，吡罗昔康或吲哚美辛之间无临床意义的药代动力学相互作用。

特定人群

肾功能不全

在一项针对4名患有终末期肾脏疾病（肌酐清除率<5 mL / min）的受试者的研究中，在血液透析结束后的4小时内静脉滴注了3.5 mg / kg的环孢菌素，导致平均体积为分布（Vdss）为3.49 L / hr，全身清除率（CL）为0.369 L / hr / kg。在具有正常肾功能的历史对照受试者中，该全身CL（0.369 L / hr / kg）约为环孢素平均全身CL（0.56 L / hr / kg）的三分之二。在5例肝移植患者中，进行血液透析前后的环孢素平均清除率分别为463 mL / min和398 mL / min。在透析液中回收不到环孢素剂量的1％。

肝功能不全

环孢菌素被肝脏广泛代谢。由于严重的肝功能损害可能导致环孢菌素暴露量显着增加，因此在这些患者中可能需要减少环孢素的剂量。

小儿人口

从儿科患者的药代动力学数据给予环孢菌素胶囊（经修饰）或山地明®是非常有限的。在15名肾移植患者年龄3至16岁，环孢菌素全血清除后IV施用山地明®的为10.6±3.7毫升/分钟/公斤（试验：环加TRAC特定RIA）。在一项对7位2至16岁的肾移植患者的研究中，环孢菌素的清除范围为9.8至15.5 mL / min / kg。在9例0.6至5.6岁的肝移植患者中，清除率为9.3±5.4 mL / min / kg（测定：HPLC）。

在儿科人群，环孢霉素胶囊（经修饰）也显示出提高的生物利用度相比，山地明®为。在7肝从头老化1.4〜10年移植患者，（经修饰）环孢菌素胶囊的绝对生物利用度为43％（范围30％至68％）和用于山地明®在同一个体的绝对生物利用度为28％（范围17％至42％）。

在一个剂量间隔内测量了1个AUC

2测定：Cyclo-trac特异性单克隆放射免疫测定

3测定：TDx特异性单克隆荧光偏振免疫测定

老年人口

正常老年人志愿者（N = 18，平均年龄69岁）和老年类风湿关节炎患者（N = 16，平均年龄68岁）的单剂量数据与年轻成人志愿者（N = 16，平均年龄）的单剂量数据比较26岁）的药代动力学参数无显着差异。

临床试验

类风湿关节炎

山地明®和环孢素胶囊（经修饰）的重度类风湿性关节炎的治疗中的有效性在5项共涉及728名环孢菌素治疗的患者和273名安慰剂治疗的患者的临床研究进行了评价。

总结了每个治疗组的“缓解”率结果，将缓解定义为已完成试验的患者，其压痛和关节肿胀改善了20％，其中2个患者的压痛和肿胀改善了20％。研究651和652的研究者全局，患者总体，残疾和红细胞沉降率（ESR）中的4个，研究者2008、654和302的研究者全局，患者全局，残疾，视觉类比疼痛和ESR的5个研究者中的3个。

研究651用3：3：2随机分配给以下三组之一进行研究的264例活动性类风湿性关节炎患者，该类风湿性关节炎具有至少20个受累关节，但至少一种主要的RA药物治疗失败：（1）环孢素的剂量为2.5至5 mg / kg /天，（2）甲氨蝶呤，每周7.5至15 mg，或（3）安慰剂。治疗时间为24周。最后一次访视的平均环孢素剂量为3.1 mg / kg /天。请参见下图。

研究652纳入了250例活动性RA患者，这些患者具有至少6种活动性RA或药物失败的活动性疼痛或触痛关节。使用3：3：2随机分组将患者随机分配到3个治疗组中的1个：（1）1.5至5 mg / kg /天的环孢菌素，（2）2.5至5 mg / kg /天的环孢菌素和（3）安慰剂。治疗时间为16周。在最后一次就诊时，第2组的平均环孢素剂量为2.92 mg / kg /天。请参见下图。

2008年研究报道了144例活动性RA和活动关节> 6个的患者，这些患者的阿司匹林，金或青霉素胺治疗疗程失败。将患者随机分为2个治疗组中的1个（1）环孢素2.5至5 mg / kg /天，并在第一个月后进行调整以达到目标谷值水平，和（2）安慰剂。治疗时间为24周。最后一次访视的平均环孢素剂量为3.63 mg / kg /天。请参见下图。

研究654招募了148例患者，尽管接受了最大耐受的甲氨蝶呤剂量治疗了至少三个月，但这些患者的活动关节计数仍为6或更高。患者继续服用当前剂量的甲氨蝶呤，并随机接受以下药物之一：（1）环孢霉素2.5 mg / kg /天，如果在第2周和第4周剂量增加0.5 mg / kg /天，没有毒性的证据，如果活动关节计数下降了<30％，而没有任何明显的毒性，则在第8周和第16周进一步增加0.5 mg / kg /天；可以随时降低剂量以降低毒性或（2）安慰剂。治疗时间为24周。上次访视的平均环孢素剂量为2.8 mg / kg /天（范围：1.3-4.1）。请参见下图。

研究302招募了299名患有严重活动性RA的患者，其中99％对至少一种先前的主要RA药物无反应或不耐受。将患者随机分为2个治疗组中的1个（1个）环孢素胶囊（改良版）和（2）环孢素，两者均以2.5 mg / kg /天开始，并在4周后因无效而以0.5 mg / kg / kg的增量增加每天最高至5 mg / kg /天，并随时降低毒性。治疗时间为24周。最后一次访视时，环孢素胶囊（改良版）的平均环孢素剂量为2.91 mg / kg /天（范围：0.72至5.17），而环孢素的平均环孢素剂量为3.27 mg / kg /天（范围：0.73至5.68）。请参见下图。

环孢菌素胶囊的适应症和用法

肾脏，肝脏和心脏移植

环孢霉素胶囊（修饰的）可用于预防肾脏，肝脏和心脏同种异体移植物中的器官排斥。环孢菌素胶囊（改性）已与硫唑嘌呤和皮质类固醇合用。

类风湿关节炎

环孢菌素胶囊（改良型）适用于重度活动性类风湿关节炎患者，该患者对甲氨蝶呤的反应不足。环孢素胶囊（改良）可与甲氨蝶呤联用用于风湿性关节炎患者，这些患者对单独的甲氨蝶呤反应不足。

银屑病

环孢菌素胶囊（改良型）适用于治疗对至少一种全身疗法（例如PUVA，类维生素A或环丙沙星）无反应的重症（即广泛和/或致残），顽固性，斑块状牛皮癣的成年非免疫功能减退患者甲氨蝶呤）或禁忌或无法耐受其他全身疗法的患者。

虽然很少发生反弹，但大多数患者在停药后会与其他疗法一起使用环孢素胶囊（改良）复发。

禁忌症

一般

环孢菌素胶囊（改良）对环孢菌素或任何制剂成分过敏的患者禁用。

类风湿关节炎

肾功能异常，高血压不受控制或恶性肿瘤的类风湿关节炎患者不应接受环孢素胶囊（改良型）。

银屑病

用环孢菌素胶囊（改良剂）治疗的牛皮癣患者不应接受伴随的PUVA或UVB治疗，甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂，煤焦油或放射治疗。肾功能异常，高血压不受控制或恶性肿瘤的牛皮癣患者不应接受环孢素胶囊（改良型）。

警告事项

（另请参阅盒装警告）

所有病人

环孢菌素胶囊（改性）的活性成分环孢素可引起肾毒性和肝毒性。风险随环孢素剂量的增加而增加。包括结构性肾损害在内的肾功能不全是环孢菌素胶囊（改良的）的潜在后果，因此必须在治疗期间监测肾功能。应注意将环孢霉素与肾毒性药物一起使用。 （请参阅注意事项）

接受环孢素胶囊（改良型）的患者需要经常监测血清肌酐。 （参见剂量和管理下的特殊监测）老年患者应格外小心，因为随着年龄的增长，肾功能也会下降。如果患者没有得到适当的监测并且剂量没有适当调整，则环孢素治疗可能与结构性肾损害和持续性肾功能不全的发生有关。

在环孢素胶囊（改良）治疗期间，血清肌酐和BUN可能升高，反映肾小球滤过率降低。任何时候肾功能受损都需要密切监测，并可能需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的频率和严重性随环孢素治疗的剂量和持续时间而增加。如果不减少剂量或停止使用，这些升高可能会变得更加明显。

因为环孢菌素胶囊（改性）不生物等效的山地明®，从环孢素胶囊转换（修改）到山地明®使用1：1的比例（毫克/千克/天）可导致较低的环孢素血浓度。从环孢素胶囊（修改）到山地明®转换应该具有增加的监测，以避免剂量不足的电位进行。

肾脏，肝脏和心脏移植

肾毒性

高剂量使用时，环孢菌素胶囊（改性）的活性成分环孢素会引起肾毒性和肝毒性。环孢素治疗期间血清肌酐和BUN水平升高并不罕见。肾移植患者的这些升高不一定表示排斥反应，并且必须在开始调整剂量之前对每位患者进行全面评估。

根据历史山地明®与口服溶液的经验，与环孢素相关的肾毒性已经在肾移植病例的25％，心脏移植病例的38％，而肝移植病例的37％指出。一般在肾移植后2至3个月发现轻度肾毒性，其表现为术前BUN和肌酐升高的下降分别在35至45 mg / dL和2.0至2.5 mg / dL范围内停止。这些升高通常对环孢霉素剂量减少有反应。

移植后早期可见更多的肾毒性，其特征是BUN和肌酐迅速升高。由于这些事件类似于肾脏排斥反应，因此必须注意区分它们。这种形式的肾毒性通常对环孢霉素剂量的减少有反应。

尽管尚未找到能可靠地区分肾移植物排斥反应与药物毒性的具体诊断标准，但许多参数已与另一个参数显着相关。但是应注意，多达20％的患者可能同时出现肾毒性和排斥反应。

a p <0.05， b p <0.01， c p <0.001， d p <0.0001

环孢素相关性肾病的一种形式是肾功能连续恶化和肾脏形态改变。尽管环孢素治疗的减少或中断，但接受环孢素治疗的移植受者中有5％至15％的血清肌酐水平将无法降低。这些患者的肾脏活检将显示以下改变中的一种或几种：肾小管空泡化，肾小管微钙化，肾小管周围毛细血管充血，小动脉病和带状萎缩的间质性纤维化。尽管这些形态学变化都不是完全特异性的，但诊断环孢素相关的结构性肾毒性需要这些发现的证据。

当考虑到环孢素相关性肾病的发展时，值得注意的是，有几位作者报告了间质纤维化的出现与环孢素的较高累积剂量或持续高的循环谷浓度之间的关联。特别是在移植后的前6个月，当剂量趋于最高时，以及在肾脏接受者中，器官似乎最容易受到环孢霉素的毒性作用时，尤其如此。这些患者间质纤维化发展的其他促成因素包括延长的灌注时间，温暖的缺血时间，急性毒性发作以及急性和慢性排斥反应。间质纤维化的可逆性及其与肾功能的相关性尚未确定。据报道，停止环孢霉素或降低剂量后，可逆性动脉病。

任何时候肾功能受损都需要密切监测，并可能需要频繁调整剂量。

如果出现严重且持续的排斥反应，当使用脉冲类固醇和单克隆抗体进行的抢救疗法无法逆转排斥反应发作时，可能更可取的是改用其他免疫抑制疗法，而不是将环孢菌素胶囊（改良的）剂量增加至血药浓度过高。

由于可能会加重或协同损害肾功能，因此将环孢素胶囊（改良）与其他可能损害肾功能的药物合用时应格外小心。 （请参阅预防措施，药物相互作用）

血栓性微血管病

有时患者会出现血小板减少症和微血管性溶血性贫血综合征，可能导致移植失败。血管病变可在无排斥反应的情况下发生，并伴随着移植物中血小板的大量消耗，如铟111标记的血小板研究所证明的。该综合征的发病机理和治疗方法均不清楚。尽管在减少或终止环孢菌素以及1）施用链激酶和肝素或2）血浆置换后已经出现了拆分，但这似乎取决于铟111标记的血小板扫描的早期检测。 （请参阅不良反应）

高钾血症

Significant hyperkalemia (sometimes associated with hyperchloremic metabolic acidosis) and hyperuricemia have been seen occasionally in individual patients.

Hepatotoxicity

Cases of hepatotoxicity and liver injury including cholestasis, jaundice, hepatitis, and liver failure have been reported in patients treated with cyclosporine. Most reports included patients with significant co- morbidities, underlying conditions and other confounding factors including infectious complications and comedications with hepatotoxic potential. In some cases, mainly in transplant patients, fatal outcomes have been reported. (See ADVERSE REACTIONS , Postmarketing Experience , Kidney, Liver and Heart Transplantation )

Hepatotoxicity, usually manifested by elevations in hepatic enzymes and bilirubin, was reported in patients treated with cyclosporine in clinical trials: 4% in renal transplantation, 7% in cardiac transplantation, and 4% in liver transplantation. This was usually noted during the first month of therapy when high doses of cyclosporine were used. The chemistry elevations usually decreased with a reduction in dosage.

Malignancies

As in patients receiving other immunosuppressants, those patients receiving cyclosporine are at increased risk for development of lymphomas and other malignancies, particularly those of the skin. Patients taking cyclosporine should be warned to avoid excess ultraviolet light exposure. The increased risk appears related to the intensity and duration of immunosuppression rather than to the use of specific agents. Because of the danger of oversuppression of the immune system resulting in increased risk of infection or malignancy, a treatment regimen containing multiple immunosuppressants should be used with caution. Some malignancies may be fatal. Transplant patients receiving cyclosporine are at increased risk for serious infection with fatal outcome.

严重感染

Patients receiving immunosuppressants, including Cyclosporine Capsules (modified), are at increased risk of developing bacterial, viral, fungal, and protozoal infections, including opportunistic infections. These infections may lead to serious, including fatal, outcomes. ( See BOXED WARNING , and ADVERSE REACTIONS )

Polyoma Virus Infections

Patients receiving immunosuppressants, including Cyclosporine Capsules (modified), are at increased risk for opportunistic infections, including polyoma virus infections. Polyoma virus infections in transplant patients may have serious, and sometimes, fatal outcomes. These include cases of JC virus-associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), and polyoma virus-associated nephropathy (PVAN), especially due to BK virus infection, which have been observed in patients receiving cyclosporine. PVAN is associated with serious outcomes, including deteriorating renal function and renal graft loss, ( See ADVERSE REACTIONS , Postmarketing Experience , Kidney, Liver and Heart Transplantation ). Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN.

Cases of PML have been reported in patients treated with Cyclosporine Capsules (modified). PML, which is sometimes fatal, commonly presents with hemiparesis, apathy, confusion, cognitive deficiencies and ataxia. Risk factors for PML include treatment with immunosuppressant therapies and impairment of immune function. In immunosuppressed patients, physicians should consider PML in the differential diagnosis in patients reporting neurological symptoms and consultation with a neurologist should be considered as clinically indicated.

Consideration should be given to reducing the total immunosuppression in transplant patients who develop PML or PVAN. However, reduced immunosuppression may place the graft at risk.

Neurotoxicity

There have been reports of convulsions in adult and pediatric patients receiving cyclosporine, particularly in combination with high dose methylprednisolone.

Encephalopathy, including Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES), has been described both in post-marketing reports and in the literature. Manifestations include impaired consciousness, convulsions, visual disturbances (including blindness), loss of motor function, movement disorders and psychiatric disturbances. In many cases, changes in the white matter have been detected using imaging techniques and pathologic specimens. Predisposing factors such as hypertension, hypomagnesemia, hypocholesterolemia, high-dose corticosteroids, high cyclosporine blood concentrations, and graft-versus- host disease have been noted in many but not all of the reported cases. The changes in most cases have been reversible upon discontinuation of cyclosporine, and in some cases improvement was noted after reduction of dose. It appears that patients receiving liver transplant are more susceptible to encephalopathy than those receiving kidney transplant. Another rare manifestation of cyclosporine- induced neurotoxicity, occurring in transplant patients more frequently than in other indications, is optic disc edema including papilloedema, with possible visual impairment, secondary to benign intracranial hypertension.

Care should be taken in using cyclosporine with nephrotoxic drugs. ( See PRECAUTIONS )

Rheumatoid Arthritis

Cyclosporine nephropathy was detected in renal biopsies of 6 out of 60 (10%) rheumatoid arthritis patients after the average treatment duration of 19 months. Only one patient, out of these 6 patients, was treated with a dose ≤4 mg/kg/day. Serum creatinine improved in all but one patient after discontinuation of cyclosporine. The “maximal creatinine increase” appears to be a factor in predicting cyclosporine nephropathy.

There is a potential, as with other immunosuppressive agents, for an increase in the occurrence of malignant lymphomas with cyclosporine. It is not clear whether the risk with cyclosporine is greater than that in rheumatoid arthritis patients or in rheumatoid arthritis patients on cytotoxic treatment for this indication. Five cases of lymphoma were detected: four in a survey of approximately 2,300 patients treated with cyclosporine for rheumatoid arthritis, and another case of lymphoma was reported in a clinical trial. Although other tumors (12 skin cancers, 24 solid tumors of diverse types, and 1 multiple myeloma) were also reported in this survey, epidemiologic analyses did not support a relationship to cyclosporine other than for malignant lymphomas.

Patients should be thoroughly evaluated before and during Cyclosporine Capsules (modified) treatment for the development of malignancies. Moreover, use of Cyclosporine Capsules (modified) therapy with other immunosuppressive agents may induce an excessive immunosuppression which is known to increase the risk of malignancy.

Psoriasis

( See also BOXED WARNING for Psoriasis)

Since cyclosporine is a potent immunosuppressive agent with a number of potentially serious side effects, the risks and benefits of using Cyclosporine Capsules (modified) should be considered before treatment of patients with psoriasis. Cyclosporine, the active ingredient in Cyclosporine Capsules (modified), can cause nephrotoxicity and hypertension ( See PRECAUTIONS ) and the risk increases with increasing dose and duration of therapy. Patients who may be at increased risk such as those with abnormal renal function, uncontrolled hypertension or malignancies, should not receive Cyclosporine Capsules (modified).

Renal dysfunction is a potential consequence of Cyclosporine Capsules (modified) therefore renal function must be monitored during therapy.

Patients receiving Cyclosporine Capsules (modified) require frequent monitoring of serum creatinine. ( See Special Monitoring under DOSAGE AND ADMINISTRATION ) Elderly patients should be monitored with particular care, since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored and doses are not properly adjusted, cyclosporine therapy can cause structural kidney damage and persistent renal dysfunction.

An increase in serum creatinine and BUN may occur during Cyclosporine Capsules (modified) therapy and reflects a reduction in the glomerular filtration rate.

Kidney biopsies from 86 psoriasis patients treated for a mean duration of 23 months with 1.2 to 7.6 mg/kg/day of cyclosporine showed evidence of cyclosporine nephropathy in 18/86 (21%) of the patients.

The pathology consisted of renal tubular atrophy and interstitial fibrosis. On repeat biopsy of 13 of these patients maintained on various dosages of cyclosporine for a mean of 2 additional years, the number with cyclosporine induced nephropathy rose to 26/86 (30%). The majority of patients (19/26) were on a dose of ≥5.0 mg/kg/day (the highest recommended dose is 4 mg/kg/day). The patients were also on cyclosporine for greater than 15 months (18/26) and/or had a clinically significant increase in serum creatinine for greater than 1 month (21/26). Creatinine levels returned to normal range in 7 of 11 patients in whom cyclosporine therapy was discontinued.

There is an increased risk for the development of skin and lymphoproliferative malignancies in cyclosporine-treated psoriasis patients. The relative risk of malignancies is comparable to that observed in psoriasis patients treated with other immunosuppressive agents.

Tumors were reported in 32 (2.2%) of 1439 psoriasis patients treated with cyclosporine worldwide from clinical trials. Additional tumors have been reported in 7 patients in cyclosporine postmarketing experience. Skin malignancies were reported in 16 (1.1%) of these patients; all but 2 of them had previously received PUVA therapy. Methotrexate was received by 7 patients. UVB and coal tar had been used by 2 and 3 patients, respectively. Seven patients had either a history of previous skin cancer or a potentially predisposing lesion was present prior to cyclosporine exposure. Of the 16 patients with skin cancer, 11 patients had 18 squamous cell carcinomas and 7 patients had 10 basal cell carcinomas.

There were two lymphoproliferative malignancies; one case of non-Hodgkin's lymphoma which required chemotherapy, and one case of mycosis fungoides which regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine. There were four cases of benign lymphocytic infiltration: 3 regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine, while the fourth regressed despite continuation of the drug. The remainder of the malignancies, 13 cases (0.9%), involved various organs.

Patients should not be treated concurrently with cyclosporine and PUVA or UVB, other radiation therapy, or other immunosuppressive agents, because of the possibility of excessive immunosuppression and the subsequent risk of malignancies. ( See CONTRAINDICATIONS ) Patients should also be warned to protect themselves appropriately when in the sun, and to avoid excessive sun exposure. Patients should be thoroughly evaluated before and during treatment for the presence of malignancies remembering that malignant lesions may be hidden by psoriatic plaques. Skin lesions not typical of psoriasis should be biopsied before starting treatment. Patients should be treated with Cyclosporine Capsules (modified) only after complete resolution of suspicious lesions, and only if there are no other treatment options. ( See Special Monitoring for Psoriasis Patients )

预防措施

一般

高血压

Cyclosporine is the active ingredient of Cyclosporine Capsules (modified). Hypertension is a common side effect of cyclosporine therapy which may persist. ( See ADVERSE REACTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION for monitoring recommendations ) Mild or moderate hypertension is encountered more frequently than severe hypertension and the incidence decreases over time. In recipients of kidney, liver, and heart allografts treated with cyclosporine, antihypertensive therapy may be required. ( See Special Monitoring of Rheumatoid Arthritis and Psoriasis Patients ) However, since cyclosporine may cause hyperkalemia, potassium-sparing diuretics should not be used. While calcium antagonists can be effective agents in treating cyclosporine-associated hypertension, they can interfere with cyclosporine metabolism. ( See Drug Interactions )

Vaccination

During treatment with cyclosporine, vaccination may be less effective; and the use of live attenuated vaccines should be avoided.

Special Monitoring of Rheumatoid Arthritis Patients

Before initiating treatment, a careful physical examination, including blood pressure measurements (on at least two occasions) and two creatinine levels to estimate baseline should be performed. Blood pressure and serum creatinine should be evaluated every 2 weeks during the initial 3 months and then monthly if the patient is stable. It is advisable to monitor serum creatinine and blood pressure always after an increase of the dose of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and after initiation of new NSAID therapy during Cyclosporine Capsules (modified) treatment. If coadministered with methotrexate, CBC and liver function tests are recommended to be monitored monthly. ( See also PRECAUTIONS , General , Hypertension )

In patients who are receiving cyclosporine, the dose of Cyclosporine Capsules (modified) should be decreased by 25% to 50% if hypertension occurs. If hypertension persists, the dose of Cyclosporine Capsules (modified) should be further reduced or blood pressure should be controlled with antihypertensive agents. In most cases, blood pressure has returned to baseline when cyclosporine was discontinued.

In placebo-controlled trials of rheumatoid arthritis patients, systolic hypertension (defined as an occurrence of two systolic blood pressure readings >140 mmHg) and diastolic hypertension (defined as two diastolic blood pressure readings >90 mmHg) occurred in 33% and 19% of patients treated with cyclosporine, respectively. The corresponding placebo rates were 22% and 8%.

Special Monitoring for Psoriasis Patients

Before initiating treatment, a careful dermatological and physical examination, including blood pressure measurements (on at least two occasions) should be performed. Since Cyclosporine Capsules (modified) is an immunosuppressive agent, patients should be evaluated for the presence of occult infection on their first physical examination and for the presence of tumors initially, and throughout treatment with Cyclosporine Capsules (modified). Skin lesions not typical for psoriasis should be biopsied before starting Cyclosporine Capsules (modified). Patients with malignant or premalignant changes of the skin should be treated with Cyclosporine Capsules (modified) only after appropriate treatment of such lesions and if no other

综上所述

普遍报道的环孢霉素的副作用包括：多毛症，高血压，血尿素氮增加，血清肌酐增加，肾毒性和震颤。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于环孢素：口服胶囊，口服胶囊液灌装，口服液

其他剂型：

• 静脉内溶液

需要立即就医的副作用

除了所需的作用外，环孢菌素还可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用环孢霉素时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部疼痛或压痛
• 背疼
• 黑色，柏油样凳子
• 模糊的视野
• 胸痛
• 发冷
• 黏土色凳子
• 尿液混浊
• 咳嗽
• 黑尿
• 尿量减少或尿液浓缩能力降低
• 食欲下降
• 头晕
• 睡意
• 发热
• 头痛
• 头痛，剧烈和跳动
• 瘙痒
• 食欲不振
• 肌肉痉挛（手足抽搐）或抽搐
• 恶心和呕吐
• 紧张
• 排尿困难或困难
• 敲打耳朵
• 腿，手臂，手或脚的晃动
• 气促
• 皮疹
• 缓慢或快速的心跳
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 脚或小腿肿胀
• 腺体肿胀
• 手或脚颤抖或颤抖
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 眼睛或皮肤发黄

不常见

• 牙龈出血
• 尿液中的血液
• 呕血
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 抽搐
• 吞咽困难
• 麻疹
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 严重或持续的胃痛
• 胸闷
• 劳累呼吸困难

罕见

• 肿
• 胸部不适
• 便秘
• 尿液变黑
• 嘶哑
• 消化不良
• 下背部或侧面疼痛
• 盗汗
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 出汗
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质

不需要立即就医的副作用

环孢霉素的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部不适
• 牙龈出血，变软或肿大
• 皮肤上的斑点
• 增加头发生长，尤其是在脸上
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 青春痘
• 鼻塞或流鼻涕

不常见

• 指甲脆
• 胸部或腹部有灼热感
• 眼睛灼热，干燥或发痒
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 抽筋
• 排出或过度撕裂
• 温暖的感觉
• 听力损失
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 发红，疼痛，眼睛，眼睑或眼睑​​内层肿胀
• 男性和女性乳房肿胀或乳房酸痛
• 减肥

罕见

• 模糊或视力丧失
• 灰心
• 色彩感知障碍
• 双重视野
• 恐惧
• 感到悲伤或空虚
• 光晕
• 易怒
• 关节痛
• 失去兴趣或愉悦
• 夜盲症
• 灯光过高的外观
• 疲倦
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 管视角
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感
• 弱点
• 减肥

对于医疗保健专业人员

适用于环孢素：复方散剂，注射液，口服胶囊，口服液，口服液

心血管的

非常常见（10％或更多）：高血压（26％）

常见（1％至10％）：潮红，心律不齐，紫癜，心音异常，心力衰竭，周围性缺血

罕见（少于0.1％）：高血压伴有积水和抽搐（主要在儿童中），胸痛，心肌梗塞^[参考]

肾移植术后约50％的患者和大多数心脏移植患者发生高血压，通常为轻度至中度。 ^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：白细胞减少症

罕见（0.1％至1％）：血小板减少症，贫血

罕见（小于0.1％）：溶血性尿毒症综合征，微血管性溶血性贫血

未报告频率：血栓性微血管病，血栓性血小板减少性紫癜，血小板/出血/凝血障碍，红细胞疾病^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：过敏反应^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：对感染，败血病，脓肿，全身性真菌感染，局部或全身性感染（病毒，细菌，真菌，寄生虫），巨细胞病毒，伤口和皮肤感染，蜂窝织炎，毛囊炎，单纯疱疹，带状疱疹

未报告频率：与JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）（有时是致命的），多瘤病毒相关的肾病（PVAN），导致移植片丢失的BK病毒^[参考]

先前存在的感染可能会加重，多瘤病毒感染的再激活可能导致多瘤病毒相关性肾病（PVAN）或JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）；据报道有严重和/或致命的后果。 ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌痛，肌肉痉挛，肌肉疼痛

罕见（少于0.1％）：肌肉无力，肌病，关节痛，刺痛

未报告频率：下肢疼痛，关节痛，骨折，滑囊炎，关节脱位，僵硬，滑膜囊肿，肌腱疾病^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：结膜炎，视力障碍，视力异常，白内障，眼痛

非常罕见（少于0.01％）：视盘水肿（包括视神经损害继发于良性颅内高压的视乳头水肿） ^[Ref]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：高脂血症

常见（1％至10％）：高血糖，低血糖，厌食，高尿酸血症，高钾血症，低镁血症，糖尿病

稀有（小于0.1％）：体重减轻，体重增加^[参考]

在服用这种药物时出现抽搐的一些患者中有低镁血症的报道。尽管在正常受试者中进行的镁耗竭研究表明，低镁血症与神经系统疾病有关，但多种因素，包括高血压，高剂量甲基强的松龙，低胆固醇血症以及与该药高血浆浓度相关的肾毒性似乎与神经毒性有关。 ^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：抑郁，失眠

罕见（0.1％至1％）：精神错乱，嗜睡，沮丧，迷失方向，反应力下降，躁动，视觉幻觉

稀有（少于0.1％）：焦虑

未报告频率：性欲下降^[参考]

泌尿生殖

很常见（10％或更多）：尿路感染（21％）

常见（1％至10％）：排尿困难，排尿次数多，潮热

罕见（少于0.1％）：血尿，女性乳房发育

未报告频率：BUN增加，尿液异常，夜尿，多尿症^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：肝功能异常，胆红素血症

未报告的频率：肝毒性（例如胆汁淤积，黄疸，肝炎，肝衰竭[有时致命]）

上市后报告：胆汁淤积^[参考]

肿瘤的

未报告频率：淋巴瘤或淋巴增生性疾病和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤），乳腺纤维腺病^[参考]

恶性肿瘤的频率随治疗强度和疗程的延长而增加，可能致命。 ^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：肺炎，支气管炎，咳嗽，呼吸困难，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，上呼吸道感染

罕见（0.01％至0.1％）：呼吸窘迫综合征

未报告频率：支气管痉挛^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：疲劳，发热

常见（1％至10％）：嗜睡，疼痛，严峻，不适

罕见（0.1％至1％）：听力下降，耳鸣

稀有（小于0.1％）：虚弱

未报告的频率：耳聋，味觉变态^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：震颤（12％），头痛，手脚灼热感（通常在治疗的第一周）

常见（1％至10％）：抽搐，感觉异常，头晕，感觉异常，感觉不足，神经病，眩晕

罕见（0.1％至1％）：脑病（包括后方可逆性脑病综合征[PRES]，表现为惊厥，精神错乱，神志不清，反应性下降，躁动，失眠，视觉障碍，皮质盲，昏迷，昏迷和小脑性共济失调）

罕见（少于0.1％）：运动性多发性神经病

未报告频率：偏头痛^[参考]

肾的

非常常见（10％或更高）：肾功能不全（32％），肌酐升高

罕见（0.1％至1％）：肾功能衰竭（可能导致移植失败）

未报告频率：肾小球毛细血管血栓形成^[参考]

肾小球毛细血管血栓形成的病理变化类似于溶血尿毒综合征，包括肾微血管血栓形成，血小板纤维蛋白血栓阻塞肾小球毛细血管和传入小动脉，微血管性溶血性贫血，血小板减少和肾功能下降。当在移植后使用其他免疫抑制剂时，也观察到类似的发现。 ^[参考]

皮肤科

很常见（10％或更多）：多毛症（21％）

常见（1％至10％）：痤疮，肥大，指甲脆，脱发，脱发，大疱性勃起，皮肤溃疡，出汗增加，皮肤干燥

罕见（0.1％至1％）：过敏性皮疹，瘙痒

稀有（小于0.1％）：灼热感，色素沉着，盗汗^[参考]

内分泌

常见（1％至10％）：痛经，闭经，甲状腺肿

罕见（0.1％至1％）：男性乳房发育，白带增多

罕见（小于0.1％）：月经紊乱^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：牙龈增生，胃肠道不适（例如，恶心，呕吐，腹泻，腹痛/不适）

常见（1％至10％）：消化性溃疡，急性胰腺炎，胃炎，打ic，肠胃气胀，牙龈炎，口腔炎，口干，吞咽困难，吞尿，尿毒，食道炎，食道炎，舌炎，牙龈出血，唾液腺肿大，舌头疾病，牙齿异常，腹胀，角化病

罕见（少于0.1％）：胰腺炎，胃肠炎，无症状性高淀粉血症，胆结石病（伴有中度或重度肝毒性），便秘，口腔溃疡，上消化道出血，直肠出血^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常用于器官移植的成人剂量-排斥反应的预防

口服制剂（已修改） ：
注意：剂量取决于移植类型和配方；有关特定的剂量，请参阅本地协议。
-初始剂量：在移植前或术后4至12小时给予；初始剂量取决于器官和伴随的免疫抑制剂。
最近移植的患者：
-肾脏：口服9毫克/千克/天（正负3毫克/千克/天），分2次服用
-肝脏：8毫克/千克/天（正负4毫克/千克/天）口服，分2次服用
-心脏：7毫克/千克/天（正负3毫克/千克/天）口服，分2次服用
评论：
-该药物的初始剂量取决于移植的器官和方案中包括的其他免疫抑制剂。
-在新移植的患者中，初始口服剂量与未修饰制剂的初始口服剂量相同。
-根据排斥和耐受性滴定剂量。
-低剂量的修饰制剂可能足以维持治疗。
-最初建议使用肾上腺皮质类固醇的辅助疗法。咨询本地协议和/或制造商产品信息。

口服配方（未修改） ：
注意：此处提供的剂量仅供参考。具体剂量应咨询当地协议。临床实践中的剂量可能与制造商的标签有很大不同。与改性制剂相比，未改性制剂具有降低的生物利用度。改性和未改性的制剂不是生物等效的，并且在没有医师指导的情况下不能互换使用。
制造商推荐：
-初始剂量：移植前4至12小时口服15 mg / kg；尽管在大多数临床试验中使用的单剂量为14至18 mg / kg，但大多数临床医生倾向于使用该剂量表的低端。通常用于肾脏移植的初始剂量较低，范围为10至14 mg / kg /天
-维持剂量：术后每天继续最初的单日剂量，持续1至2周，然后以每周5％的比例逐渐减少至5至10 mg / kg /天的维持剂量；一些临床医生倾向于将某些肾脏移植患者的维持剂量降低至3 mg / kg /天，而排斥率没有明显上升

肠外配方：
-注意：剂量建议应咨询当地协议。
制造商建议的剂量：
-初始剂量：5至6 mg / kg /天，静脉注射（或口服剂量的三分之一），在移植前4至12小时内的2至6小时内输注单剂量
-维持剂量：术后5至6 mg / kg /天持续静脉注射，直到患者可以耐受胶囊或口服溶液为止
评论：
-由于有过敏反应的风险，应为无法服用口服制剂的患者保留静脉注射制剂。
-辅助类固醇疗法应与此药物一起使用。

用途：与肾上腺皮质类固醇同时使用可预防肾脏，肝脏和心脏同种异体移植器官的排斥反应，以及以前接受过其他免疫抑制剂治疗的患者的慢性排斥反应

类风湿关节炎的成人剂量

口服制剂（已修改） ：
-初始剂量：每天1.25毫克/公斤，每天2次；起效通常发生在4至8周之间
-滴定：如果在初始剂量（包括血清肌酐比基线高出30％）时发现获益不足且耐受性良好，则可在8周后和12周后将剂量增加0.5至0.75 mg / kg /天
-最大剂量：4毫克/千克/天，分2次口服；如果16周后仍未见获益，则应停止治疗
评论：
-水杨酸酯，非甾体类抗炎药和口服皮质类固醇可能会继续与此药物同时使用。
-应随时减少25％至50％的剂量以控制不良事件（例如，高血压，血清肌酐升高至比治疗前水平高30％）或明显的实验室异常。
-与氨甲蝶呤剂量（最高至15 mg /周）合用时，大多数患者可以3毫克/千克/天或更低的剂量用改良制剂治疗。

用途：用于严重的活动性类风湿关节炎，疾病对甲氨蝶呤没有足够的反应；这种药物可与甲氨蝶呤联用用于风湿性关节炎患者，这些患者对单独的甲氨蝶呤没有足够的反应

牛皮癣的成人剂量

口服制剂（已修改） ：
-初始剂量：每天1.25毫克/公斤，每天2次，持续至少4周
-滴定：如果在第4周观察到获益不足，并且在初始剂量下耐受性良好，则根据患者的反应，可以每2周间隔增加0.5 mg / kg /天的剂量。
-最大剂量：4毫克/公斤/天，分2次服用
-注意：低于2.5 mg / kg /天的剂量也可能有效。
评论：
-对于不良事件（例如高血压，血清肌酐升高大于或等于治疗前水平25％）或严重实验室异常，应随时减少25％至50％的剂量。如果降低剂量无效，请中止治疗。
-通常在2周内就会看到改善；稳定可能需要12到16周。
-如果在4 mg / kg /天或最大耐受剂量的6周后仍未获得满意的反应，请停止治疗。
-当患者看起来稳定时，应降低剂量，并以维持适当反应（不一定是完全反应）的最低剂量治疗患者。
-建议范围的下限剂量可有效维持60％的患者满意的反应。低于2.5 mg / kg /天的剂量也可能有效。
-大多数患者在停止治疗后将经历牛皮癣复发。
-牛皮癣患者的长期经验有限；因此，不建议超过一年的治疗。在牛皮癣的长期治疗中应考虑与其他治疗形式交替使用。

用途：适用于对至少一种全身疗法（例如PUVA，类维生素A或甲氨蝶呤）无反应的严重（即广泛和/或致残），顽固性，斑块状牛皮癣的非免疫妥协患者或接受其他全身疗法的患者禁忌或不能容忍

器官移植的常用儿科剂量-排斥反应的预防

儿童中可以使用与成人相同的剂量和给药方案，尽管在一些研究中，儿童需要并耐受的剂量要比成人高。请查阅制造商的产品信息/和/或本地协议。

口服制剂（已修改） ：
1岁以上：
注意：剂量取决于移植类型和制剂；有关特定的剂量，请参阅本地协议。
-初始剂量：在移植前或术后4至12小时给予；初始剂量取决于器官和伴随的免疫抑制剂。
最近移植的患者：
-肾脏：口服9毫克/千克/天（正负3毫克/千克/天），分2次服用
-肝脏：8毫克/千克/天（正负4毫克/千克/天）口服，分2次服用
-心脏：7毫克/千克/天（正负3毫克/千克/天）口服，分2次服用
评论：
-该药物的初始剂量取决于移植的器官和方案中包括的其他免疫抑制剂。
-在新移植的患者中，初始口服剂量与未修饰制剂的初始口服剂量相同。
-根据排斥和耐受性滴定剂量。
-低剂量的修饰制剂可能足以维持治疗。
-最初建议使用肾上腺皮质类固醇的辅助疗法。咨询本地协议和/或制造商产品信息。

口服配方（未修改） ：
6个月以上：
注意：此处提供的剂量仅供参考。具体剂量应咨询当地协议。临床实践中的剂量可能与制造商的标签有很大不同。与改性制剂相比，未改性制剂具有降低的生物利用度。改性和未改性的制剂不是生物等效的，并且在没有医师指导的情况下不能互换使用。
制造商推荐：
-初始剂量：移植前4至12小时口服15 mg / kg；尽管在大多数临床试验中使用的单剂量为14至18 mg / kg，但大多数临床医生倾向于使用该剂量表的低端。通常用于肾脏移植的初始剂量较低，范围为10至14 mg / kg /天
-维持剂量：术后每天继续最初的单日剂量，持续1至2周，然后以每周5％的比例逐渐减少至维持剂量5至10 mg / kg / day；一些临床医生倾向于将某些肾脏移植患者的维持剂量降低至3 mg / kg /天，而排斥率没有明显上升

肠外配方：
6个月以上：
-注意：剂量建议应咨询当地协议。
制造商建议的剂量：
-初始剂量：5至6 mg / kg /天，静脉注射（或口服剂量的三分之一），在移植前4至12小时内，在2至6小时内输注一次
-维持剂量：术后5至6 mg / kg /天持续静脉注射，直到患者可以耐受胶囊或口服溶液为止
评论：
-由于有过敏反应的风险，应为无法服用口服制剂的患者保留静脉注射制剂。
-辅助类固醇疗法应与此药物一起使用。

用途：与肾上腺皮质类固醇同时使用可预防肾脏，肝脏和心脏同种异体移植器官的排斥反应，以及以前接受过其他免疫抑制剂治疗的患者的慢性排斥反应

肾脏剂量调整

-类风湿关节炎或牛皮癣患者肾功能异常：禁忌
-必须对该药物的血液或血浆浓度进行仔细监测，以免加重肾功能不全。

肝剂量调整

-严重肝功能不全的患者可能需要减少剂量，以将血药浓度维持在建议的目标范围内
-由于肝病患者该药物的血浆清除率降低，应密切监测血浆或血液浓度，并在必要时进行剂量调整。

剂量调整

从移植患者的非修饰配方到修饰配方的转换：
-以与未修饰配方相同的日剂量开始修饰配方。调整改性制剂的剂量以达到转化前环孢素血谷浓度。吸收未经修饰的制剂的患者需要不同的给药策略
-应每5至7天监测一次血槽浓度，直到达到转换前的值。
-在转换后的头2个月内，应每2周监测一次血清肌酐和血压等参数。
-如果血谷浓度超出所需范围和/或安全性参数恶化，请相应调整改良制剂的剂量。
吸收未经修饰的制剂的移植患者差：
-相对于未经修饰制剂的口服剂量而言，血液谷浓度低于预期的患者可能吸收不良或不一致。
-转换为改良剂后，患者的环孢素浓度往往更高。由于转化为改良制剂后生物利用度的提高，环孢菌素血谷浓度可能超过目标范围。当以大于10 mg / kg / day的剂量将患者转为改良制剂时，应谨慎行事；剂量应根据谷浓度，耐受性和临床反应进行单独滴定。在该人群中，应更频繁地测量血槽浓度，每周至少两次（每天，如果初始剂量超过10 mg / kg /天），直到血浓度稳定为止。

请参阅“预防措施”部分中的黑匣子警告：未修改/修改的公式

预防措施

美国盒装警告：
-只有在全身免疫抑制治疗方面有经验的医生才能开这种药。
-应在具有实验室和支持性医疗资源的设施中对患者进行管理。
-负责维持治疗的医师应具有患者随访所需要的完整信息。
-免疫抑制剂可能会增加对感染和肿瘤形成的敏感性；移植患者免疫抑制程度的提高可能会使这一人群面临更大的风险。
-先前使用PUVA并在较小程度上接受甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂，UVB，煤焦油或放射疗法治疗的牛皮癣患者，服用该药物时患皮肤恶性肿瘤的风险增加。
-该药可引起全身性高血压和肾毒性。风险随着剂量和治疗时间的增加而增加。肾功能不全，包括结构性肾损害，是环孢素的潜在后果，因此，在治疗期间必须监测肾功能。
未修改/修改的公式：
-未经修饰的制剂应与肾上腺皮质类固醇一起给药，而不与其他免疫抑制剂一起给药。免疫抑制可能导致对感染的敏感性增加以及可能发生的淋巴瘤。
-与改性制剂相比，非改性制剂具有降低的生物利用度。
-在长期施用未修饰制剂期间环孢素的吸收是不稳定的。长时间服用该制剂的患者应定期监测环孢素的血药浓度，并应调整剂量，以避免因高浓度而引起的毒性以及由于药物吸收率低而引起的器官排斥。这在肝移植中尤其重要。
-未经修饰的制剂和经修饰的制剂不是生物等效的，并且在没有医师监督的情况下不能互换使用。
-与未修饰的制剂相比，修饰的制剂具有提高的生物利用度。对于给定的谷浓度，改性制剂的环孢菌素暴露量将大于未改性制剂的环孢素暴露量。如果将正在接受高剂量非修饰制剂的患者转换为修饰制剂，则应格外小心。服用改良剂的移植和类风湿关节炎患者应监测环孢素的血药浓度，以免因高浓度而引起毒性。应该对移植患者进行剂量调整，以最大程度地降低由于低浓度引起的器官排斥反应。

窄治疗指数：
-该药物应被视为窄治疗指数（NTI）药物，因为剂量或血药浓度的微小差异可能会导致严重的治疗失败或药物不良反应。
建议：
-如果有的话，应该谨慎地进行通用替代，因为目前的生物等效性标准通常不足以用于NTI药物。
-应进行更多和/或更频繁的监测，以确保收到有效剂量，同时避免不必要的毒性。

-尚未在小于1岁的移植患者中确定改良制剂的安全性和有效性。
-未修饰的制剂的安全性和有效性尚未在小于6个月的移植患者中确立。
-对于未成年人的类风湿性关节炎或牛皮癣，尚未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

透析和肾衰竭均不会明显改变该药物的清除率。

其他的建议

行政建议：
-口服制剂应分2次服用，并用一口水和完全吞咽的剂量服用。
-口服溶液应在给药前稀释并与水，橙汁，南瓜或苹果汁一起搅拌。测量设备不应与稀释剂接触，也不应用水，酒精或任何其他液体冲洗。可以用干燥的纸巾擦拭测量设备的外部。葡萄柚和葡萄柚汁不应该用作口服溶液的稀释剂，也不能在给药前一小时摄入，因为它会增加这种药物的生物利用度。

一般：
-IV配方中包含的聚氧乙烯化蓖麻油会导致PVC中的邻苯二甲酸酯剥离。
-在开始治疗之前，应清除活动性单纯疱疹感染。
-IV剂量约为推荐口服剂量的三分之一。
-不建议在该药物的不同口服制剂之间转移或切换；但是，如果必须进行替代，建议适当监测药物的血液水平，血清肌酐水平和血压。
-改性制剂和非改性制剂不是生物等效的，不能互换使用。

患者建议：
-应告知患者，任何制剂的更改均应谨慎进行，并且只能在医师的监督下进行，因为这可能会导致需要更改剂量。
-应当告知患者在接受这种药物时必须进行重复实验室检查。
-应给患者谨慎的剂量指导，告知其在怀孕期间的潜在风险，并告知其增生的风险增加。
-使用口服溶液及其附带的注射器进行剂量测量的患者应注意不要在使用前或使用后冲洗注射器。通过任何方式将水引入产品中都会引起剂量变化。