Darunavir，Cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦Alafenamide富马酸酯

介绍

darunavir（一种HIV-1蛋白酶抑制剂，cobicistat，一种CYP3A抑制剂）与恩曲他滨和Tenofovir alafenamide（TAF）的固定组合都是一种HIV-1核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs），是一种抗逆转录病毒药物。 ^1个

达拉那韦，考比司他，恩曲他滨和替诺福韦阿芬太尼富马酸酯的用途

Darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯具有以下用途：

Darunavir，cobicistat，emtricitabine和tenofovir alafenamide fumarate是darunavir（DRV），HIV-1蛋白酶抑制剂，cobicistat（COBI），CYP3A抑制剂和emtricitabine（FTC）和tenofovir alafenamide（TAF）的四药组合，既有HIV-1 NRTI，又有完整的治疗方案，可用于没有抗逆转录病毒治疗史或经病毒学抑制（HIV-1 RNA少于50拷贝/ mL）的成年人中治疗HIV-1感染的完整方案至少有6个月的抗逆转录病毒疗法，并且没有与达那韦或替诺福韦耐药相关的已知替代药物。 ^1个

Darunavir，Cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦Alafenamide富马酸酯的剂量和给药方式

一般

darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的固定组合有以下剂型和强度：

片剂：800毫克的达那那韦，150毫克的cobicistat，200毫克的恩曲他滨和10毫克的替诺福韦阿拉芬酰胺（相当于11.2毫克替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯）。 ^1个

剂量

至关重要的是，制造商的标签被征询对这种药物的剂量和给药更详细的信息。剂量总结：

大人

• 测试：在开始使用darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯之前或开始时，应测试患者的HBV感染情况。在开始使用darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯之前或治疗期间，以及在治疗过程中，应按照临床适当的时间表评估所有患者的血清肌酐，估计的肌酐清除率，尿葡萄糖和尿蛋白。在患有慢性肾脏疾病的患者中，还应评估血清磷。 ^1个

• 建议剂量：每天一次，随食物一起服用一粒。 ^1个

• 肾功能不全：推荐肌酐清除率低于30 mL / min的患者不推荐使用Darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯。 ^1个

• 肝功能不全：严重肝功能不全的患者不建议使用Darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯。 ^1个

Darunavir，Cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦Alafenamide富马酸酯的注意事项

禁忌症

禁止将Darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯与某些药物联合使用，这些药物的血浆浓度改变会导致严重和/或威胁生命的事件，或可能导致darunavir，cobicistat的治疗效果丧失，恩曲他滨和富马酸替诺福韦阿拉芬酰胺的耐药性和发展。 ^1个

警告/注意事项

合并感染HIV-1和HBV的患者的乙型肝炎严重急性加重

在开始抗逆转录病毒治疗之前，应先对HIV-1患者进行慢性乙型肝炎病毒检测。据报道，合并感染HIV-1和HBV且已停用含有恩曲他滨和/或替诺福韦富马酸替诺福韦酯的产品的乙型肝炎严重急性加重期（例如，肝代偿失调和肝衰竭），并可能在停用达那那韦后发生，考比司他，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯。停用达那那韦，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯终止治疗的合并感染HIV-1和HBV的患者，应在停止治疗后至少几个月进行临床和实验室随访密切监测。如果合适，可能需要抗乙肝治疗，尤其是对于患有晚期肝病或肝硬化的患者，因为治疗后肝炎的恶化可能导致肝代偿失调和肝功能衰竭。 ^1个

肝毒性

在临床试验中已报告了药物治疗引起的肝炎（例如，急性肝炎，溶细胞性肝炎）与达那那韦，达那那韦的成分，考比司他，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯。先前存在肝功能障碍（包括慢性活动性乙型或丙型肝炎）的患者发生肝功能异常（包括严重的肝不良反应）的风险增加。 ^1个

darunavir报道了上市后肝损伤，包括一些死亡的病例。这些通常发生在服用多种伴随药物，合并症（包括乙型或丙型肝炎合并感染）和/或发展为免疫重建综合症的晚期HIV-1疾病患者中。与达那那韦治疗之间没有因果关系。 ^1个

在开始使用达那那韦，考比司他，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯治疗之前，应进行适当的实验室测试，并且应在治疗期间根据临床情况对患者进行监测。对于潜在的慢性肝炎，肝硬化患者，或转氨酶治疗前升高的患者，应考虑增加AST / ALT监测，尤其是在darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯治疗的最初几个月中。 ^1个

出现新的或恶化的肝功能障碍（包括临床上明显升高的肝酶和/或症状，如疲劳，厌食，恶心，黄疸，尿色暗淡，肝压痛，肝肿大）的证据，应迅速考虑中断或停用达那那韦，cobicistat，恩曲他滨，以及替诺福韦alafenamide富马酸酯。 ^1个

严重的皮肤反应

在接受达那那韦，达那那韦，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的成分的患者中，可能会发生严重的皮肤反应。这些包括伴随发烧和/或转氨酶升高的疾病。据报道，在临床试验中，darunavir与cobicistat并用时，史蒂文斯-约翰逊综合征的发生率为0.1％。在darunavir上市后的经验中，据报道有毒性表皮坏死溶解，伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的皮疹，以及急性全身性皮炎性脓疱病。如果出现严重皮肤反应的征兆或症状，请立即停用darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯。这些包括但不限于严重的皮疹或伴有发烧，全身不适，疲劳，肌肉或关节疼痛，水疱，口腔损伤，结膜炎，肝炎和/或嗜酸性粒细胞增多的皮疹。 ^1个

在AMBER试验中，没有darunavir，cobicistat，emtricitabine和tenofovir alafenamide fumarate治疗的既往没有抗逆转录病毒治疗史的受试者中，有15％的受试者发生了任何原因和任何等级的皮疹事件。皮疹事件为轻度至中度，通常发生在治疗的前四周内，并通过持续给药解决。使用达那那韦，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉非酰胺富马酸酯的受试者因皮疹而停药的比率为2％。 ^1个

药物相互作用导致严重不良反应或病毒学应答丧失的风险

darunavir，cobicistat，emtricitabine和tenofovir alafenamide fumarate与其他药物的并用可能会导致已知或潜在的显着药物相互作用，其中一些可能导致： ¹

• 达那那韦，考比司他，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯的治疗作用丧失，可能产生耐药性。 ^1个

• 伴随更多药物接触可能产生的临床上显着的不良反应。 ^1个

请参阅“完整处方信息”中的“药物相互作用”部分，以了解预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤，包括给药建议。考虑在darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯治疗之前和期间可能发生药物相互作用的可能性；在darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯治疗期间复查伴随用药；并监控与伴随药物相关的不良反应。 ^1个

当与伴随药物一起使用时，darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯（其中含有由cobicistat增强的darunavir）可能会导致药物相互作用不同于与与ritonavir并用darunavir所观察到或预期的相互作用。药物相互作用的复杂或未知机制无法将与daronavir和ritonavir共同给药的darunavir的药物相互作用外推至某些darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦alafenamide富马酸酯相互作用。 ^1个

免疫重建综合症

据报道，抗逆转录病毒疗法联合治疗的患者存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎[PCP]或肺结核）产生炎症反应，这可能需要进一步评估和治疗。 ^1个

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和格林-巴利综合征）也发生在免疫重建过程中。然而，起效时间变化更大，并且可能在开始抗逆转录病毒治疗后数月发生。 ^1个

新发或恶化的肾功能不全

在动物毒理学研究和人体试验中均已报道使用替诺福韦前药可引起肾功能不全，包括急性肾衰竭和范科尼综合征（肾小管损伤伴严重低磷血症）。在darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸盐的临床试验中，达鲁那韦，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸盐组中没有报道近端肾小管病（PRT），包括Fanconi综合征，直至第48周。 ，肌酐清除率低于每分钟30 mL的患者，不建议使用cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯。 ^1个

服用替诺福韦前药的肾功能不佳的患者和服用包括非甾体抗炎药在内的肾毒性药物的患者发生肾相关不良反应的风险增加。 ^1个

在开始darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸盐治疗之前或开始时，以及在darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸盐治疗期间，应根据临床适当的时间表评估血清肌酐，估计的肌酐清除率，尿葡萄糖和尿蛋白在所有患者中。在患有慢性肾脏疾病的患者中，还应评估血清磷。在肾功能临床上显着下降或有范可尼综合征证据的患者中，停用达拉那韦，考比司他，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯。 ^1个

Cobicistat是达那那韦，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦alafenamide富马酸酯的成分，由于抑制了肌酐的肾小管分泌而产生了血清肌酐升高，而不影响肾小球滤过。在解释开始使用达那那韦，cobicistat，恩曲他滨和富马酸替诺福韦阿拉芬酰胺的患者的肌酐清除率估计值的变化时，尤其是在医疗状况良好或正在接受需要监测其肌酐清除率监测的患者中，应考虑这种作用。通常在开始治疗后2周内可见这种升高，并且在停药后可逆转。确认血清肌酐升高超过0.4 mg / dL的患者应密切监测其肾脏安全性。 ^1个

磺胺过敏

Darunavir含有磺酰胺部分。在开始使用darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯后，监测具有磺胺过敏症的患者。在达那那韦与利托那韦合用的临床研究中，有或没有磺胺过敏史的受试者皮疹的发生率和严重程度相似。 ^1个

乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，通过使用核苷类似物，包括恩曲他滨（达那那韦的成分，依比西他汀，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯）和TDF（替诺福韦的另一种前药），乳酸酸中毒和严重脂肪变性的肝炎，包括致命病例，包括致命病例。与其他抗逆转录病毒药物合用。任何出现临床或实验室检查结果提示存在乳酸性酸中毒或明显肝毒性（即使在没有明显转氨酶升高的情况下也可能包括肝肿大和脂肪变性）的患者，应暂停使用darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸盐的治疗。 ^1个

糖尿病/高血糖

据报道，在接受HIV蛋白酶抑制剂（PI）治疗的HIV感染患者的上市后监测期间，新发糖尿病，先前存在的糖尿病加剧和高血糖症已有报道。一些患者需要胰岛素或口服降糖药的开始或剂量调整来治疗这些事件。在某些情况下，发生了糖尿病酮症酸中毒。在那些停止PI治疗的患者中，高血糖症在某些情况下持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估算频率，也无法确定HIV PI治疗与这些事件之间的因果关系。 ^1个

脂肪再分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中，观察到体内脂肪的重新分布/积累，包括中枢型肥胖，子宫颈脂肪增大（水牛驼峰），外周消耗，面部浪费，乳房增大和“类盘状外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。尚未建立因果关系。 ^1个

血友病

有报道称，用HIV蛋白酶抑制剂（PIs）治疗的A型和B型血友病患者出血增加，包括自发性皮肤血肿和血栓形成。在某些患者中，给予了额外的VIII因子。在超过一半的报告病例中，如果停止治疗，则继续或重新采用HIV PIs治疗。 PI治疗与这些发作之间没有因果关系。 ^1个

特定人群

怀孕

孕期暴露注册表：有一个孕期暴露注册表，可监视妊娠期暴露于darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯的个体的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册（APR）对患者进行注册。 ^1个

风险摘要：在APR的孕妇中，关于使用达那那韦，考比司他，恩曲他滨和富马酸替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的人类资料不足，无法告知与药物有关的先天缺陷和流产的潜在风险。 APR的可用数据显示，在美国大都会亚特兰大先天性缺陷计划（MACDP）的参考人群中，darunavir和恩曲他滨的总体出生缺陷率与主要出生缺陷的背景率2.7％相比无差异。 APR中未报告流产率。在美国一般人群中，经临床认可的妊娠流产的估计本底率是15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。 ^1个

APR使用MACDP作为美国普通人群中先天缺陷的参考人群。 MACDP评估了有限地理区域内的孕妇和婴儿，不包括妊娠少于20周的分娩结局。 ^1个

在动物生殖研究中，当达那那韦暴露量少于1（小鼠和兔子）和2.6倍（大鼠）时，达那那韦，达比萘韦，依曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的组分分别给药时，未观察到不利的发育影响。恩尼他滨的暴露量分别比Cobicistat暴露量高1.7和4.1倍（分别为大鼠和兔子），小鼠和兔子分别为88和7.3倍，替诺福韦alafenamide暴露量分别等于或高出85倍（大鼠和兔子） ），而不是在达鲁纳韦，考比司他，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯中这些组分的建议每日剂量下与人体接触。当通过cobicistat暴露通过哺乳期给大鼠施用cobicistat时，未观察到不利的发育影响，而cobicistat的暴露量高达人类在推荐治疗剂量下的暴露量的1.1倍。 ^1个

临床注意事项：妊娠期间不建议使用Darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦alafenamide富马酸酯，因为在妊娠期间darunavir和cobicistat的暴露量大大降低。妊娠个体不应开始使用达那那韦，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯。对于在接受darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯治疗期间怀孕的个体，建议使用替代方案。 ^1个

Darunavir / Cobicistat的人类数据：在一项7例入选前服用darunavir和cobicistat且愿意在整个研究期间继续使用darunavir和cobicistat的怀孕个体的临床试验中，对Darunavir和cobicistat结合背景方案进行了评估。研究期包括中，晚期和产后12周。六个怀孕的个体完成了试验。与产后相比，在妊娠中期和妊娠中期，作为抗逆转录病毒疗法的一部分，暴露于darunavir和cobicistat的比例大大降低。在完成研究后的六分之一的怀孕个体中，从妊娠中期到产后，HIV-1 RNA> 1,000拷贝/ mL时出现病毒学衰竭。在整个研究期间，五名怀孕的个体具有持续的病毒学应答（HIV RNA <50拷贝/ mL）。妊娠期间开始使用达那那韦和cobicistat时，没有病毒学应答的临床数据。 ^1个

Darunavir的人类数据：根据前瞻性报告，在怀孕期间接受含darunavir的治疗方案（包括早孕期暴露的425例和孕中期/孕中期暴露的254例）之后的679例活产的APR的前瞻性报道与美国MACDP参考人群中主要出生缺陷的背景发生率相比，darunavir的总体出生缺陷发生率。活期出生中出生缺陷的患病率为2.1％（95％CI：1.0％至4.0％），其中早孕期使用含达那韦的方案，而中晚期则为2.4％（95％CI：0.9％至5.1％）。接触含达那那韦的治疗方案。 ^1个

Cobicistat的人类数据：已向APR报告了未充分暴露于Cobicistat的怀孕人数，以估计出生缺陷的发生率。 ^1个

恩曲他滨的人类数据：根据前瞻性报告，在怀孕期间接受含恩曲他滨方案的3749次暴露的APR（包括孕早期暴露的2614人和孕中期/孕中期暴露的1135人），恩曲他滨与总体出生缺陷之间没有差异相比之下，美国MACDP参考人群的本底出生缺陷率为2.7％。早孕期接受含恩曲他滨方案的活产儿中出生缺陷的患病率为2.3％（95％CI：1.8％至2.9％），第二/三季度为2.1％（95％CI：1.4％至3.1％）。孕早期接触含恩曲他滨的治疗方案。 ^1个

Tenofovir Alafenamide的人类数据：已向APR报告不足量的Tenofovir alafenamide暴露的孕妇来估计出生缺陷的发生率。 ^1个

Darunavir动物数据：使用darunavir进行的生殖研究表明，小鼠（从妊娠日起6至15天，剂量达1000 mg / kg，仅使用darunavir剂量）和大鼠（从GD 7起，剂量高达1000 mg / kg，没有胚胎毒性或致畸性）7在存在或不存在利托那韦的情况下为–19）以及在兔子中（仅使用达那韦的剂量，从GD 8–20起每日剂量高达1000 mg / kg /天）。在这些研究中，达拉古韦的暴露量（基于AUC）在大鼠中较高（2.6倍），而在小鼠和兔子中，与在达卢那韦的推荐每日剂量下的人相比，暴露量较低（小于1倍）在darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯中使用。 ^1个

Cobicistat动物数据：Cobicistat口服给予怀孕的大鼠，剂量为GD 6-17，剂量最高为125 mg / kg / day。在母体有毒剂量为125 mg / kg / day时，观察到植入后损失的增加和胎儿体重的减少。剂量不超过125 mg / kg /天，未发现任何畸形。达那那韦，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的推荐每日剂量的孕妇每天服用50 mg / kg / day的全身暴露量（AUC）是人体暴露量的1.7倍。在怀孕的兔子中，在GD 7-20期间口服cobicistat的剂量高达100 mg / kg /天。在最高剂量为100 mg / kg / day时，未观察到母体或胚胎/胎儿的影响。在达那那韦，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯中，每日推荐剂量的cobicistat的全身暴露量（AUC）为100毫克/千克/天，比人暴露量高4.1倍。在大鼠的产前/产后发育研究中，从出生后第6 GD到出生后第20、21或22天，口服cobicistat的剂量最高为75 mg / kg，75 mg / kg /天的剂量对母体和发育均无毒性被注意到。在达鲁那韦，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯中，该剂量的全身暴露量（AUC）是推荐的每日剂量的cobicistat人体暴露量的1.1倍。 ^1个

恩曲他滨动物数据：恩曲他滨是通过器官发生（分别在GD 6至15和GD 7至19）口服给予怀孕的小鼠和兔子（最高1000 mg / kg /天）。在推荐的每日剂量埃那曲他滨中，使用达曲那滨，依比西他滨，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺的推荐日剂量，使用恩曲他滨对小鼠的胚胎-胎儿毒性研究中未观察到明显的毒理作用，小鼠的暴露量约为人的暴露量的88倍，而兔子的暴露量约为人的暴露量的7.3倍。富马酸盐。在出生前/产后发育研究中，小鼠的给药剂量最高为1000 mg / kg /天；在推荐的每日剂量达那那韦，依比西他滨，恩曲他滨和替诺福韦中推荐的每日剂量恩曲他滨后，在子宫内通过性成熟而在性成熟前每天暴露的后代中未观察到与药物直接相关的显着不良影响，其日暴露比人暴露高约88倍富马酸阿拉芬酰胺。 ^1个

替诺福韦Alafenamide（TAF）动物数据：通过器官发生（第6至17 GD和第7至20 GD）向怀孕的大鼠（最高250 mg / kg /天）和兔子（最高100 mg / kg /天）口服TAF ， 分别）。在建议的每日剂量下，在TAF暴露下与人类相比，在大鼠和兔子中未观察到不利的胚胎-胎儿效应，而在TAF暴露下（人类）则是人类的85倍。 TAF迅速转化为替诺福韦；在达拉那韦，考比西他，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯中，推荐的每日剂量的TAF时，在大鼠和兔子中观察到的替诺福韦暴露量比人替诺福韦暴露量高51倍（大鼠）和80倍（兔子）。由于TAF迅速转化为替诺福韦，与TDF（替诺福韦的另一种前药）给药相比，在TAF给药后大鼠和小鼠中的替诺福韦暴露量较低，因此仅在大鼠中使用TDF进行了产前/产后发育研究。泌乳期最高剂量为600 mg / kg /天；在替诺福韦暴露量下，GD 7的后代（和哺乳第20天）没有观察到不良反应，该剂量比推荐的每日TDF剂量下人的暴露量高约14倍[21]倍。 ^1个

哺乳期

风险摘要：疾病控制与预防中心建议美国感染HIV的母亲不要母乳喂养婴儿，以免冒产后传播HIV-1感染的风险。 ^1个

根据已发布的数据，已证明恩曲他滨存在于人母乳中。没有关于母乳中达那那韦，cobicistat或TAF的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。哺乳期大鼠的乳汁中含有达那那韦和考比司他。给予TDF后，在哺乳期大鼠和恒河猴的乳汁中存在替诺福韦。由于可能（1）在HIV阴性婴儿中传播HIV（2）在HIV阳性婴儿中发展出病毒抗药性，以及（3）母乳喂养婴儿出现严重不良反应，请指示母亲不要母乳喂养正在接受darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯。 ^1个

Darunavir动物数据：在大鼠中的研究（单独使用darunavir或与ritonavir一起使用）已证明darunavir在牛奶中排泄。在大鼠产前和产后发育研究中，观察到幼犬体重增加的减少是由于幼犬通过牛奶接触药物所致。达那那韦达到的最大孕妇血浆暴露量（利托那韦高达1000 mg / kg）约为在推荐的达那那韦临床剂量下与利托那韦在人体中获得的最大血浆暴露量的66％。 ^1个

Cobicistat动物数据：在预/产后发育毒理学研究中，在剂量高达75毫克/公斤/天，平均cobicistat牛奶高达1.9的血浆比率，测定给药后2小时，大鼠对哺乳第10天¹

替诺福韦Alafenamide动物数据：在大鼠和猴子中的研究表明，替诺福韦从牛奶中排出。在哺乳第11天，口服最高剂量的动物中的TDF（最高600 mg / kg /天）口服TDF（最高600 mg / kg /天）后，将Tenofovir排泄到泌乳大鼠的乳汁中。哺乳恒河猴的乳汁后，单次皮下注射（30 mg / kg）剂量的替诺福韦的浓度可达血浆浓度的约4％，导致血浆暴露（AUC）约为血浆暴露的20％。 ^1个

儿科用

尚未确定达那那韦，考比司他，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸盐在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。不建议3岁以下的小儿患者使用达那那韦，达那那韦，考比司他，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的成分，因为在服用达那那韦的幼年大鼠中观察到毒性和死亡率。 ^1个

幼年动物毒性数据：在一项幼年毒性研究中，直接给大鼠服用地那那韦（达1000毫克/千克），死于出生后第5天，血浆暴露水平为人类暴露水平的0.1至1.0。在一项为期4周的大鼠毒理学研究中，当在出生后第23天（相当于2至3岁的人类）开始给药时，血浆暴露（与利托那韦联合使用）是人类的2倍，未观察到死亡血浆暴露水平。 ^1个

老人用

darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的临床试验包括35位65岁以上的受试者，其中26位接受了固定组合制剂的治疗。在老年受试者和65岁或以下的受试者之间未观察到安全性或疗效差异。通常，在老年患者中，达那那韦，考比司他，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的给药和监测应谨慎行事，这反映出肝功能下降和伴随疾病或其他药物治疗的发生频率更高。 ^1个

肾功能不全

对于严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL /分钟）的患者，不建议使用Darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯。肌酐清除率每分钟大于或等于30 mL的患者无需调整darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的剂量。 ^1个

已证明Cobicistat可降低肌酐清除率而不会影响实际的肾小球功能。当与darunavir，cobicistat，emtricitabine和tenofovir alafenamide fumarate组合使用时，对于需要调整剂量以治疗肾功能不全的药物，建议剂量不适用。 ^1个

肝功能不全

对于轻度（Child Pugh A级儿童）或中度（Child Pugh B级儿童）的患者，无需调整darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的剂量。尚未对重度肝功能不全患者（Child Pugh C级）患者中的Darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯进行过研究，关于该人群中使用darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯成分的数据有限。因此，不建议将darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯用于严重肝功能不全的患者。 ^1个

常见不良反应

最常见的不良反应（所有等级，发生率均大于或等于2％）是腹泻，皮疹，恶心，疲劳，头痛，腹部不适和肠胃气胀。 ^1个

药物相互作用

特殊药物

至关重要的是，制造商的标签进行咨询与这种药物上的互动更详细的信息，包括可能的剂量调整。互动亮点：

darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法酰胺富马酸酯与其他药物的共同给药可改变其他药物的浓度，其他药物可能会改变darunavir，cobicistat，恩曲他滨和替诺福韦阿拉法胺富马酸酯组分的浓度。在治疗之前和治疗期间，请查阅完整的处方信息，以了解潜在的药物相互作用。 ^1个

动作与频谱

作用机理

Darunavir，cobicistat，emtricitabine和tenofovir alafenamide富马酸酯是抗逆转录病毒药物darunavir（加CYP3A抑制剂cobicistat），emtricitabine和tenofovir alafenamide的固定剂量组合。 ^1个

Darunavir ：Darunavir是HIV-1蛋白酶的抑制剂。它在感染细胞中选择性抑制HIV-1编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而防止形成成熟的病毒颗粒。 ^1个

Cobicistat ：Cobicistat是一种选择性的基于机理的CYP3A亚家族CYP-P450抑制剂。考比司他抑制CYP3A介导的代谢会增强CYP3A底物的全身暴露。 ^1个

恩曲他滨：恩曲他滨，胞苷的合成核苷类似物，是通过细胞酶以形成恩曲他滨5'-三磷酸磷酸化。恩曲他滨5'-三磷酸通过与天然底物脱氧胞苷5'-三磷酸竞争，并掺入新生病毒DNA中，从而抑制了HIV-1逆转录酶的活性，从而导致链终止。恩曲他滨5'-三磷酸酯是哺乳动物DNA聚合酶α，β，ε和线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制剂。 ^1个

替诺福韦Alafenamide ：TAF是替诺福韦（2'-脱氧腺苷单磷酸类似物）的膦酰胺前药。血浆暴露于TAF可以渗透到细胞中，然后通过组织蛋白酶A通过水解将TAF细胞内转化为Tenofovir。Tenofovir随后被细胞激酶磷酸化为活性代谢物Tenofovir diphosphate。替诺福韦二磷酸酯通过HIV逆转录酶掺入病毒DNA来抑制HIV-1复制，从而导致DNA链终止。 Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases that include mitochondrial DNA polymerase γ and there is no evidence of toxicity to mitochondria in cell culture. ^1个

Spectrum

Darunavir : Darunavir exhibits activity against laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and laboratory strains of HIV-2 in acutely infected T-cell lines, human PBMCs, and human monocytes/macrophages with median EC ₅₀ values ranging from 1.2 to 8.5 nM (0.7 to 5.0 ng/mL). Darunavir demonstrates antiviral activity in cell culture against a broad panel of HIV-1 group M (A, B, C, D, E, F, G) and group O primary isolates with EC ₅₀ values ranging from less than 0.1 to 4.3 nM. The EC ₅₀ value of darunavir increases by a median factor of 5.4 in the presence of human serum. ^1个

Cobicistat : Cobicistat has no detectable antiviral activity in cell culture against HIV-1. ^1个

Emtricitabine : The antiviral activity of emtricitabine against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in T lymphoblastoid cell lines, the MAGI-CCR5 cell line, and primary PBMCs. The EC ₅₀ values for emtricitabine were in the range of 0.0013–0.64 µM. Emtricitabine displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, and G (EC ₅₀ values ranged from 0.007–0.075 µM) and showed strain specific activity against HIV-2 (EC ₅₀ values ranged from 0.007–1.5 µM). ^1个

Tenofovir Alafenamide : The antiviral activity of TAF against laboratory and clinical isolates of HIV-1 subtype B was assessed in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), primary monocyte/macrophage cells, and CD4+ T lymphocytes. The EC ₅₀ values for TAF ranged from 2.0 to 14.7 nM. TAF displayed antiviral activity in cell culture against all HIV-1 groups (M, N, O), including sub-types A, B, C, D, E, F, and G (EC ₅₀ values ranged from 0.10 to 12.0 nM) and strain specific activity against HIV-2 (EC ₅₀ values ranged from 0.91 to 2.63 nM). ^1个

The combination of darunavir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide was not antagonistic in cell culture combination antiviral activity assays. In addition, darunavir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide were not antagonistic with a panel of representative agents from the major classes of approved HIV antivirals (PIs, NRTIs, NNRTIs, and INSTIs). The antiviral activity of approved HIV antivirals was not antagonized by cobicistat. ^1个

Resistance

Darunavir in Cell Culture : HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to darunavir have been selected and obtained from subjects treated with darunavir co-administered with ritonavir. Darunavir-resistant virus derived in cell culture from wild-type HIV-1 had 21- to 88-fold decreased susceptibility to darunavir and developed 2 to 4 of the following amino acid substitutions S37D, R41E/T, K55Q, H69Q, K70E, T74S, V77I, or I85V in the protease. Selection in cell culture of darunavir resistant HIV-1 from nine HIV-1 strains harboring multiple PI resistance-associated substitutions resulted in the overall emergence of 22 mutations in the protease gene, coding for amino acid substitutions L10F, V11I, I13V, I15V, G16E, L23I, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, F53L, L63P, A71V, G73S, L76V, V82I, I84V, T91A/S, and Q92R, of which L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V, and I84V were the most prevalent. These darunavir-resistant viruses had at least eight protease substitutions and exhibited 50- to 641-fold decreases in darunavir susceptibility with final EC ₅₀ values ranging from 125 nM to 3461 nM. ^1个

Emtricitabine in Cell Culture : HIV-1 isolates with reduced susceptibility to emtricitabine were selected in cell culture and in subjects treated with emtricitabine. Reduced susceptibility to emtricitabine was associated with M184V or I substitutions in HIV-1 RT. ^1个

Tenofovir Alafenamide in Cell Culture : HIV-1 isolates with reduced susceptibility to TAF were selected in cell culture. HIV-1 isolates selected by TAF expressed a K65R substitution in HIV-1 RT, sometimes in the presence of S68N or L429I substitutions. In addition, a K70E substitution in HIV-1 RT was observed. ^1个

Individuals with Prior Antiretroviral Treatment in Clinical Trials : Darunavir resistance-associated substitutions (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V, and L89V) in HIV-1 protease were derived from clinical trial data of antiretroviral therapy experienced patients, which were all protease inhibitor-experienced patients. Baseline International AIDS Society-USA (IAS-USA)-defined PI resistance substitutions confer reduced virologic response to darunavir.

Individuals with No Prior Antiretroviral Treatment History in Clinical Trials : In the AMBER clinical trial of subjects with no prior antiretroviral treatment history, there were 7 subjects with protocol-defined virologic failure and with HIV-1 RNA ≥400 copies/mL at failure or later timepoints who had post-baseline resistance data in the darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate arm. None of the subjects had detectable emergent darunavir resistance-associated substitutions or other primary protease inhibitor resistance substitutions and only one subject had emergent M184M/I/V, which confers resistance to emtricitabine and lamivudine. In the comparative PREZCOBIX + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate arm, there were 2 protocol-defined virologic failures with post-baseline resistance data and neither had detectable resistance emergence.

Virologically Suppressed Individuals in Clinical Trials : In the EMERALD clinical trial of virologically-suppressed subjects who switched to darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate, 1 subject who rebounded and 2 subjects who discontinued early from the study had post-baseline resistance genotypes. None of the subjects had darunavir, primary protease inhibitor, emtricitabine, or tenofovir resistance substitutions. In the control arm, there were 3 subjects who rebounded with post-baseline genotypes and no resistance substitutions were observed.

Cross-Resistance

Darunavir : Cross-resistance among PIs has been observed. Darunavir has a less than 10-fold decreased susceptibility in cell culture against 90% of 3309 clinical isolates resistant to amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, and/or tipranavir showing that viruses resistant to these PIs remain susceptible to darunavir. A less than 10-fold decreased susceptibility was observed for the other PIs in 26% to 96% of these PI resistant clinical isolates [nelfinavir (26%), ritonavir (34%), lopinavir (46%), indinavir (57%), atazanavir (59%), saquinavir (64%), amprenavir (70%), and tipranavir (96%)]. ¹ Cross-resistance between darunavir and nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, gp41 fusion inhibitors, CCR5 co-receptor antagonists, or integrase strand transfer inhibitors is unlikely because the viral targets are different. ^1个

Emtricitabine : Emtricitabine-resistant viruses with the M184V or I substitution were cross-resistant to lamivudine, but retained sensitivity to didanosine, stavudine, tenofovir, and zidovudine. ^1个

Tenofovir Alafenamide : Tenofovir resistance substitutions K65R and K70E result in reduced susceptibility to abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, and tenofovir. HIV-1 with multiple thymidine analog substitutions (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/R) or multinucleoside resistant HIV-1 with a T69S double insertion mutation or with a Q151M substitution complex including K65R, showed reduced susceptibility to TAF in cell culture. ^1个

给病人的建议

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。 ^1个

使用说明

Advise patients to take darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate with food every day on a regular dosing schedule, as missed doses can result in development of resistance. Inform patients not to alter the dose of darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate or discontinue therapy without consulting their physician. For patients who are unable to swallow tablets whole, darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate may be split using a tablet-cutter, and the entire dose should be consumed immediately after splitting. ^1个

Post-treatment Acute Exacerbation of Hepatitis B in Patients with HBV Co-Infection

Severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who are coinfected with HBV and HIV-1 and have discontinued products containing emtricitabine and/or TDF, and may likewise occur with discontinuation of darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate. Advise the patient to not discontinue darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate without first informing their healthcare provider. ^1个

肝毒性

Inform patients that drug-induced hepatitis (eg, acute hepatitis, cytolytic hepatitis) and liver injury, including some fatalities, could potentially occur with darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if signs and symptoms of liver problems develop. ^1个

Severe Skin Reactions

Inform patients that skin reactions ranging from mild to severe, including Stevens-Johnson syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and toxic epidermal necrolysis, could potentially occur with darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if signs or symptoms of severe skin reactions develop, including but not limited to severe rash or rash accompanied with fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters, oral lesions, and/or conjunctivitis. ^1个

怀孕

Advise patients that darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate is not recommended during pregnancy and to alert their healthcare provider if they get pregnant while taking darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate. Inform patients that there is an antiretroviral pregnancy registry to monitor fetal outcomes of pregnant individuals exposed to darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate. ^1个

哺乳期

Instruct individuals with HIV-1 infection not to breastfeed because HIV-1 can be passed to the baby in breast milk. ^1个

药物相互作用

Darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate may interact with many drugs; therefore, inform patients of the potential serious drug interactions with darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate, and that some drugs are contraindicated with darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate and other drugs may require dosage adjustment. Advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products, including St. John's wort. ^1个

免疫重建综合症

Advise patients to inform their healthcare provider immediately of any symptoms of infection, as in some patients with advanced HIV infection (AIDS), signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started. ^1个

肾功能不全

Advise patients to avoid taking darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate with concurrent or recent use of nephrotoxic agents. Renal impairment, including cases of acute renal failure, has been reported in association with the use of tenofovir prodrugs. ^1个

Lactic Acidosis and Severe Hepatomegaly

Lactic acidosis and severe hepatomegaly with steatosis, including fatal cases, have been reported with use of drugs similar to darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate. Advise patients that they should stop darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate if they develop clinical symptoms suggestive of lactic acidosis or pronounced hepatotoxicity. ^1个

脂肪再分配

Inform patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy, including darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate, and that the cause and long-term health effects of these conditions are not known at this time. ^1个

附加信息

AHFS第一个^{Release™。}有关更多信息，直到更详细的专着出版和发行之前，应咨询制造商的标签。至关重要的是，制造商的标签进行咨询按照通常的用途，用量及用法，注意事项，注意事项，禁忌，潜在的药物相互作用，实验室测试的干扰，以及急性毒性更详细的信息。

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关其中一种或多种制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

对于消费者

适用于cobicistat / darunavir / emtricitabine / tenofovir alafenamide：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其需要的作用外，cobicistat / darunavir /恩曲他滨/ tenofovir alafenamide可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

立即服用cobicistat / darunavir / emtricitabine / tenofovir alafenamide时是否有下列副作用的发生，请咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 皮疹

不常见

• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 腹胀
• 模糊的视野
• 发冷
• 便秘
• 咳嗽
• 黑尿
• 腹泻
• 口干
• 快速的心跳
• 发热
• 潮红，皮肤干燥
• 水果味的气味
• 全身疲倦和虚弱
• 下颚沉重的感觉
• 饥饿加剧
• 口渴
• 排尿增加
• 消化不良
• 瘙痒
• 关节或肌肉疼痛
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或生殖器上的大型蜂巢状肿胀
• 浅色凳子
• 牙齿松动
• 食欲不振
• 意识丧失
• 恶心
• 口腔或下巴疼痛，肿胀或麻木
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 眼睛发红
• 咽喉痛
• 口腔或嘴唇上的疮，溃疡或白斑
• 腹痛
• 出汗
• 呼吸困难
• 无法解释的体重减轻
• 异常疲倦或虚弱
• 右上腹痛
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

发病率未知

• 肌肉抽筋，痉挛或僵硬
• 颈部，腋窝或腹股沟淋巴结肿大，疼痛或触痛

不需要立即就医的副作用

可能会出现cobicistat / darunavir / emtricitabine / tenofovir alafenamide的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 异常的梦想
• ching
• 移动困难
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 头痛
• 胃灼热
• 通过气体
• 体内脂肪的重新分布或积累
• 胃部不适，不适或疼痛
• 男性和女性乳房肿胀或乳房酸痛
• 关节肿胀
• 减肥

对于医疗保健专业人员

适用于cobicistat / darunavir /恩曲他滨/ tenofovir alafenamide：口服片剂

一般

在临床试验中，未治疗的患者中最常见的副作用是腹泻，头痛，皮疹，恶心，疲劳和腹痛。在经历过抑制治疗的患者中，腹泻，头痛，关节痛，腹痛，疲劳和皮疹的报道最多。由于未治疗和有治疗经验的患者分别有2％和高达1％的副作用停用了该药物。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（高达22.6％）

常见（1％至10％）：腹痛，呕吐，恶心，腹部不适，腹胀，消化不良，肠胃气胀，淀粉酶升高

罕见（0.1％至1％）：急性胰腺炎，胰腺酶升高，脂肪酶升高^[参考]

淀粉酶升高（1.5至小于正常上限的三倍[1.5至小于3 x ULN]：最高4.2％； 3至小于5 x ULN：0.4％；至少5 x ULN：最高0.3％ ）和脂肪酶（大于1.5至小于3 x ULN：0.3％; 1.5至小于3 x ULN：0.4％; 3至小于5 x ULN：最高0.4％;至少5 x ULN：最高0.3 ％） 已经报道。 ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：总胆固醇升高（高达21％），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高

常见（1％至10％）：疲劳，乏力，甘油三酯升高，降脂药开始

罕见（0.1％至1％）：碱性磷酸酶升高

未报告频率：高密度脂蛋白（HDL）升高，总胆固醇与HDL的比例增加

含达那那韦的方案：

-未报告频率：乏力

抗逆转录病毒疗法：

-未报告频率：体重增加，血脂增加^[参考]

总胆固醇升高（LDL）（240至小于300 mg / dL [6.19至小于7.77 mmol / L]：最高21％；至少300 mg / dL [至少7.77 mmol / L]：最高3.7％），LDL胆固醇（160至189 mg / dL [4.12至低于4.9 mmol / L]：最高15.6％；至少190 mg / dL [至少4.9 mmol / L]：最高6.3％），甘油三酸酯（301至500 mg / dL [大于3.42至5.7 mmol / L]：高达7％； 501至1000 mg / dL [大于5.7至11.4 mmol / L]：高达1.4％；大于1000 mg / dL [大于[11.4 mmol / L]：小于1％）和碱性磷酸酶（2.5至小于5 x ULN：最高0.3％）已被报道。 ^[参考]

肌肉骨骼

很常见（10％或更多）：骨矿物质密度（BMD）降低（高达16％）

常见（1％至10％）：肌痛，关节痛

罕见（0.1％至1％）：骨坏死

含达那那韦的方案：

-上市后报告：横纹肌溶解症（与HMG-CoA还原酶抑制剂共同给药）

HIV蛋白酶抑制剂：

-稀有（0.01％至0.1％）：横纹肌溶解

-未报告频率：肌酸磷酸激酶升高，肌痛，肌炎^[参考]

在未接受过治疗的患者中，据报道有16％的患者使用这种药物和22％的患者使用Cobicistat-darunavir加恩曲他滨-替诺福韦替诺福韦富马酸盐（DF）时腰椎的BMD至少降低5％；据报道，使用该药的患者中有2％和使用cobicistat-darunavir加恩曲他滨-替诺福韦DF的患者中有15％的股骨颈BMD降低了至少7％。在加强蛋白酶抑制剂和替诺福韦DF治疗的患者中，据报道有2％的患者使用这种药物和9％的患者使用Cobicistat-darunavir加恩曲他滨-替诺福韦DF时腰椎的BMD降低了至少5％。据报道，没有患者使用此药在股骨颈骨密度降低了至少7％，而使用考比司他-darunavir加恩曲他滨-替诺福韦DF的患者中，有2％的患者报告。 ^[参考]

皮肤科的

非常常见（10％或更多）：皮疹（包括皮炎，过敏性皮炎，红斑，光敏反应，皮疹，红斑皮疹，全身性皮疹，黄斑皮疹，斑丘疹，皮疹样皮疹，丘疹性皮疹，瘙痒性皮疹，中毒性皮肤疹，尿毒症；高达12.7％）

常见（1％至10％）：瘙痒，荨麻疹

罕见（0.1％至1％）：血管性水肿，脂肪营养不良

含达那那韦的方案：

-罕见（0.01％至0.1％）：史蒂文斯-约翰逊综合征，皮疹，嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）

-未报告频率：严重的皮肤反应（包括伴有发烧和/或转氨酶升高的状况）

-上市后报告：有毒的表皮坏死溶解，急性全身性皮炎性脓疱病，DRESS ^[参考]

皮疹通常是与达那韦一起报道的。皮疹通常为轻度至中度，通常发生在治疗的前4周内，并通过持续使用解决。在未进行过治疗的患者中进行的试验中，使用该药的患者中有12.7％的患者出现皮疹（大多数为1级），而由于皮疹而停止治疗的患者为1.5％（由于皮疹和超敏反应而中止1）。在对经历过抑制疗法治疗的患者进行的试验中，使用该药的患者中有5.1％报告出皮疹（大多数为1级），没有患者因皮疹而中断治疗。 ^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（高达13.1％）

常见（1％至10％）：头晕^[参考]

新陈代谢

血糖水平升高/高血糖症（126至250 mg / dL [6.95至小于13.89 mmol / L]：最高6.9％； 251至500 mg / dL [13.89至小于27.75 mmol / L]：最高1％）已经报道。

据报道，使用核苷类似物可导致乳酸性酸中毒和伴脂肪变性的严重肝肿大（包括致命病例）。 ^[参考]

常见（1％至10％）：血糖升高/高血糖，厌食，糖尿病，高胆固醇血症，高甘油三酸酯血症，高脂血症，血脂异常

含达那那韦的方案：

-未报告频率：厌食

-上市后报告：体内脂肪的重新分布

恩曲他滨和替诺福韦DF：

-频率未报告：乳酸性酸中毒

HIV蛋白酶抑制剂：

-售后报告：新发糖尿病，原有糖尿病加重，高血糖症，糖尿病酮症酸中毒

抗逆转录病毒疗法：

-未报告频率：血糖增加，体内脂肪重新分布/累积（包括中型肥胖，子宫颈脂肪增大，外周消耗，面部消耗，乳房增大，“类蛇形外观”） ^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肌酐升高

未报告频率：尿蛋白与肌酐比率降低（UPCR）

Cobicistat：

-未报告频率：血清肌酐升高

替诺福韦前药：

-未报告频率：肾功能不全（包括急性肾衰竭，范科尼综合征） ^[参考]

肌酐升高（大于基准值1.3至1.8 x ULN [或比基准线增加大于0.3 mg / dL]：高达5.4％；大于1.8至小于3.5 x ULN [或比基准线增加1.5至小于2 x]：高达0.3％；至少3.5倍ULN [或比基准高出至少2倍]：少于1％）。

在一项未经治疗的HIV-1感染患者的试验中（基线时估计的肾小球滤过率中位数[eGFR]为119 mL / min），从基线到第48周，平均血清肌酐增加了0.05 mg / dL。在第48周时，血清肌酐的中位数为0.9 mg / dL，在基线时为0.95 mg / dL。在治疗的第2周，血清肌酐升高，eGFR降低（根据Cockcroft-Gault），并在96周内保持稳定。在48周和96周时，eGFR的中位数变化（根据Cockcroft-Gault）分别为-5.5和-5.2 mL / min。 UPCR的中位数在基线时为47 mg / g，在第48周时为30 mg / g。

在一项用HIV蛋白酶抑制剂和含Tenofovir DF方案（基线时平均eGFR为104 mL / min）治疗的被病毒抑制的患者的试验中，改用该药物或仍采用初始方案（基线时平均eGFR为103 mL / min） ），第48周的平均血清肌酐与基线相似；接受初始药物治疗的患者，基线时的UPCR中位数为62 mg / g，在第48周时为37 mg / g，在基线时为63 mg / g，在第48周时为53 mg / g。 ^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：ALT升高，AST升高，肝酶升高

未报告频率：急性肝炎

含达那那韦的方案：

-罕见（0.1％至1％）：急性肝炎，溶细胞性肝炎

-未报告频率：药物性肝炎

-上市后报告：肝损伤

恩曲他滨和/或替诺福韦DF：

-未报告频率：严重肝肿大伴脂肪变性，乙型肝炎严重急性加重，肝脏代偿失调，肝衰竭^[参考]

ALT（大于2.5至小于5 x ULN：最高2.4％； 5至小于10 x ULN：最高1.1％；至少10 x ULN：最高0.4％）和AST（大于2.5至更少小于5倍ULN：最高1.6％；大于5到小于10倍ULN：最高1.1％；至少10倍ULN：最高0.5％）。

据报道，在停用含有恩曲他滨和/或替诺福韦DF的产品后，合并感染了HIV-1和乙型肝炎病毒的患者中，乙型肝炎严重急性加重（例如，肝失代偿和肝功能衰竭）。

据报道，使用核苷类似物可导致乳酸性酸中毒和伴脂肪变性的严重肝肿大（包括致命病例）。 ^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：贫血

HIV蛋白酶抑制剂：

-未报告频率：血友病患者出血增加（包括自发性皮肤血肿，血栓形成） ^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：异常的梦^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：药物过敏^[参考]

免疫学的

罕见（0.1％至1％）：免疫重建炎症综合征

含达那那韦的方案：

-未报告频率：免疫重建炎症综合征

联合抗逆转录病毒疗法：

-未报告频率：免疫重建综合征，免疫重建背景下的自身免疫性疾病（例如，格雷夫斯病，多发性肌炎，格林-巴利综合征，自身免疫性肝炎） ^[参考]

内分泌

含达那那韦的方案：

-罕见（0.1％至1％）：男性乳房发育症^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人感染艾滋病毒的常规剂量

每天口服1片

评论：
-在怀孕期间不建议使用该药物，因为在孕中期和孕中期，darunavir和cobicistat的暴露量要低得多。
-孕妇不应开始使用这种药物；在使用该药治疗期间怀孕的患者应改用其他方案。

用途：作为无抗逆转录病毒治疗史的患者或在稳定抗逆转录病毒疗法中被病毒抑制（HIV-1 RNA低于50拷贝/ mL）的患者中治疗HIV-1感染的完整方案，至少持续6个月没有与耐地那韦或替诺福韦相关的已知替代药物

艾滋病毒感染的常规儿科剂量

至少40公斤：每天口服1片

评论：
-在怀孕期间不建议使用该药物，因为在孕中期和孕中期，darunavir和cobicistat的暴露量要低得多。
-孕妇不应开始使用这种药物；在使用该药治疗期间怀孕的患者应改用其他方案。

用途：作为无抗逆转录病毒治疗史的患者或在稳定抗逆转录病毒疗法中被病毒抑制（HIV-1 RNA低于50拷贝/ mL）的患者中治疗HIV-1感染的完整方案，至少持续6个月没有与耐地那韦或替诺福韦相关的已知替代药物

肾脏剂量调整

CrCl至少30 mL / min：不建议调整。
CrCl低于30 mL / min：不推荐。

肝剂量调整

轻度或中度肝功能障碍（Child-Pugh A或B）：建议不要进行调整。
严重肝功能障碍（Child-Pugh C）：不推荐。

预防措施

美国盒装警告：
乙型肝炎的治疗后急性加重：据报道，在停服含有恩曲他滨和/或替诺福韦富马酸替诺福韦酯的产品后，合并感染HIV-1和HBV的患者中，乙型肝炎严重急性加重，停药后可能会发生。停药后，应通过临床和实验室随访密切监测HIV-1 / HBV合并感染患者的肝功能，至少几个月。如果合适，可能需要抗乙型肝炎治疗。

禁忌症：
-由于可能发生严重和/或危及生命的事件或失去治疗效果而与以下药物合用：阿夫唑嗪，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠，秋水仙碱（患有肾和/或肝功能不全的患者），利福平，卢拉西酮，匹莫齐德，决奈达隆，伊伐布雷定，雷诺嗪，麦角衍生物（例如，二氢麦角胺，麦角胺，甲基麦角新碱），西沙必利，圣约翰草，elbasvir-grazoprevir，洛米替普，洛伐他汀，辛伐他汀，纳洛西考尔，西地那非（用于治疗肺动脉高压）三唑仑

体重不足40公斤的小儿患者尚未确定安全性和有效性。

有关其他注意事项，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-在开始使用这种药物之前或开始时测试患者的HBV感染情况。
-在所有患者中，在开始使用本药之前或开始时以及在临床上适当时用本药治疗期间，应评估血清肌酐，估算的CrCl，尿葡萄糖和尿蛋白；在患有慢性肾脏疾病的患者中，还应评估血清磷。
-管理食物。
-对于无法吞咽整个药片的患者，请使用药片切割器将其分成两片；分开后立即服用全部剂量。

储存要求：
-储存在20C至25C（68F至77F）;允许在15C到30C（59F到86F）之间进行游览。
-仅在原始容器中分配；保持瓶子密闭，并放入干燥剂以防潮。

一般：
-每片4药固定剂量组合片剂含cobicistat 150 mg，darunavir 800 mg，恩曲他滨200 mg和tenofovir alafenamide 10 mg。

监控：
-肝：适当的实验室测试（开始治疗之前和治疗期间）；潜在的慢性肝炎，肝硬化或治疗前转氨酶升高（在治疗过程中，尤其是在治疗的前几个月中升高）中的AST / ALT； HIV-1 / HBV合并感染患者的肝功能，并进行临床和实验室随访（停止治疗后至少几个月）
-超敏性：已知磺胺过敏的患者（开始治疗后）
-感染/感染：对于所有患者（在开始治疗之前或开始治疗时）慢性HBV感染
-代谢：慢性肾脏病患者的血清磷（开始治疗之前或开始时以及治疗期间）
-肾脏：所有患者（开始治疗之前或开始时以及治疗期间）的血清肌酐，估计的CrCl，尿葡萄糖和尿蛋白

患者建议：
-阅读美国FDA批准的患者标签（患者信息）。
-请勿在未咨询医生的情况下更改剂量或停止使用该药物。
-如果使用药片切割机，请在分割药片后立即消耗全部剂量。
-如果出现肝脏问题或严重的皮肤反应（包括但不限于严重的皮疹或发烧，全身不适，疲劳，肌肉/关节疼痛，水泡，口腔病变和/或结膜炎），请立即与医疗服务提供者联系发展。
-如有感染症状，立即通知医疗服务提供者。
-避免同时/最近使用肾毒性药物服用该药。
-如果临床症状表明存在乳酸性酸中毒或明显的肝毒性，请停止使用该药物。