去雌激素

雌激素描述

Delestrogen®（戊酸雌二醇注射液，USP）含有戊酸雌二醇，在肌肉注射使用无菌油解决方案的长效雌激素。这些溶液是透明的，无色至浅黄色。制剂（每毫升）：在含有5毫克氯丁醇（氯代衍生物/防腐剂）和芝麻油的媒介物中，戊酸雌二醇为10毫克；在含有224 mg苯甲酸苄酯，20 mg苯甲醇（防腐剂）和蓖麻油的媒介物中，使用20 mg戊酸雌二醇酯；在包含447 mg苯甲酸苄酯，20 mg苯甲醇和蓖麻油的媒介物中加入40 mg戊酸雌二醇。

戊酸雌二醇在化学上被称为estra-1,3,5（10）-三烯-3，17-二醇（17β）-，17-戊酸酯。图形公式：

C23H32O3分子量356.50

Delestrogen-临床药理学

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮通过周围组织转化为雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

药代动力学

用于治疗的雌激素可通过皮肤，粘膜和胃肠道很好地吸收。当用于局部作用时，吸收通常足以引起全身作用。当与芳基和烷基缀合用于肠胃外给药时，油状制剂的吸收速率会随着作用时间的延长而减慢，从而单次肌肉内注射戊酸雌二醇或环戊酸雌二醇会在数周内被吸收。

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环，很大程度上与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及肠道中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中，有很大比例的循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环库。

口服时，天然存在的雌激素及其酯类会大量代谢（首过效应），并主要以硫酸雌酮的形式流通，并带有少量其他结合和未结合的雌激素。这导致有限的口服效力。相比之下，合成的雌激素，例如乙炔雌二醇和非甾体雌激素，在肝脏和其他组织中的降解非常缓慢，这导致它们的内在效力很高。通过非口服途径施用的雌激素药物产品不经过首过代谢，但也会经历大量的肝吸收，代谢和肝肠循环。

雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草制剂（Hypericum perforatum），苯巴比妥，卡马西平和利福平，可能会降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加血浆雌激素浓度并可能导致副作用。

临床研究

妇女健康倡议（WHI）总共招募了27,000名绝经后健康的女性，以评估每天单独使用口服0.625 mg结合雌激素（CE）或口服0.625 mg结合雌激素加2.5 mg的风险和益处。与安慰剂相比，每天服用甲羟孕酮（MPA）预防某些慢性疾病。主要终点为冠心病（CHD）（非致死性心肌梗塞和CHD死亡）的发生率，其中浸润性乳腺癌为主要的不良结局。 “全球指数”包括最早出现的冠心病，浸润性乳腺癌，中风，肺栓塞（PE），子宫内膜癌，结肠直肠癌，髋部骨折或其他原因导致的死亡。该研究没有评估CE或CE / MPA对更年期症状的影响。

CE / MPA子研究被提前终止，因为根据预先定义的终止规则，乳腺癌和心血管事件增加的风险超过了“全球指数”所包含的特定利益。 CE / MPA子研究的结果包括平均随访时间为5.2年的16,608名妇女（平均年龄为63岁，年龄范围为50至79岁；白人为83.9％，黑人为6.5％，西班牙裔为5.5％）。 1以下：

对于“全球指数”中包含的那些结局，接受CE / MPA治疗的组中每10,000妇女年的绝对超额风险是多7例CHD事件，8例中风，8例PE和8例浸润性乳腺癌，而每10,000妇女年减少的绝对风险是减少6个大肠癌和5个髋部骨折。 “全球指数”中所含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年19。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。 （请参阅带框警告，警告和注意事项）。

妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）是WHI的子研究，招募了4,532名年龄在65岁及以上的绝经后健康女性（47％的年龄为65至69岁，35％的年龄为70至74岁，18％的年龄为75岁）岁以上的儿童），以评估CE / MPA（0.625毫克结合雌激素加2.5毫克醋酸甲羟孕酮）与安慰剂相比对可能痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访4年后，雌激素/孕激素组40名妇女（每10,000妇女年45名）和安慰剂组21名（每10,000妇女年22名）被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，激素治疗组中可能痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅痴呆症的盒装警告和警告）。

雌激素的适应症和用法

地雌激素（戊酸雌二醇注射液，USP）在以下位置注明：

• 1.治疗与更年期有关的中度至重度血管舒缩症状。
• 2.治疗与更年期相关的外阴和阴道萎缩的中度至重度症状。当仅处方用于治疗外阴和阴道萎缩症状时，应考虑使用局部阴道用品。
• 3.由于性腺功能低下，去势或卵巢原发性衰竭而引起的雌激素缺乏症的治疗。
• 4.治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌（仅用于缓解）。

禁忌症

患有以下任何情况的女性均不得使用Delestrogen：

• 1.未确诊的生殖器异常出血。
• 2.已知，怀疑或有乳腺癌的病史。
• 3.已知或怀疑的雌激素依赖性肿瘤。
• 4.活动性深静脉血栓形成，肺栓塞或这些病史。
• 5.活动的或近期的（例如，在过去一年之内）动脉血栓栓塞性疾病（例如，中风，心肌梗塞）。
• 6.肝功能异常或疾病。
• 7.已知对其成分过敏的患者不应使用去雌激素。
• 8.已知或怀疑怀孕。没有孕期使用Delestrogen的适应症。对于在怀孕初期无意中使用过口服避孕药的雌激素和孕激素的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。 （请参阅注意事项）。

警告事项

请参阅盒装警告。

在患有子宫的妇女中使用抗雌激素会增加子宫内膜癌的风险。

1.心血管疾病

雌激素和雌激素/孕激素疗法与心血管事件（如心肌梗塞和中风）以及静脉血栓形成和肺栓塞（静脉血栓栓塞或VTE）的风险增加相关。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用雌激素。

应适当管理动脉血管疾病（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖和系统性红斑狼疮）的危险因素。

在妇女健康倡议组织（WHI）的研究中，与安慰剂相比，接受CE的妇女的心肌梗塞和中风次数增加了。这些观察是初步的。 （请参阅临床药理学，临床研究）。

在WHI的CE / MPA研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE / MPA的女性患冠心病（CHD）事件的风险增加（定义为非致命性心肌梗塞和CHD死亡）。每10,000妇女年）。在第一年观察到风险增加，并且持续存在。

在WHI的同一子研究中，与接受安慰剂的妇女相比，接受CE / MPA的妇女发生中风的风险增加（每10,000妇女年29例与21例）。在第一年后观察到风险增加，并且持续存在。

在已证明有心脏病的绝经后妇女中（n = 2,763，平均年龄66.7岁），采用CE / MPA（0.625mg / 2.5mg / ml）进行的心血管疾病二级预防（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）的对照临床试验天）无心血管益处。在平均4.1年的随访中，CE / MPA治疗并没有降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE / MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的213位女性同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。在CE / MPA组和安慰剂组中，HERS，HERS II和整体女性的CHD事件发生率相当。

在一项针对男性的前瞻性临床试验中，已证明与用于治疗前列腺癌和乳腺癌的剂量相当的大剂量雌激素（每天5 mg结合雌激素）可增加非致命性心肌梗塞，肺栓塞和血栓性静脉炎。

在妇女健康倡议（WHI）研究中，与安慰剂相比，接受CE的妇女VTE升高。这些观察是初步的。 （请参阅临床药理学，临床研究。）

在WHI的CE / MPA研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE / MPA的女性观察到的VTE率高2倍，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。 CE / MPA组的VTE率为每10,000妇女年34例，而安慰剂组为每10,000妇女年16例。在第一年观察到VTE风险增加，并且持续存在。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

2.恶性肿瘤

在子宫完整的女性中使用抗雌激素与子宫内膜癌的风险增加有关。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的女性高约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到一年的时间内，与使用雌激素有关的风险没有显着增加。最大的危险似乎与长期使用有关，在五到十年或更长时间内会增加15到24倍的风险，并且已证明这种风险在停止雌激素治疗后可持续至少8到15年。

对所有服用雌激素/孕激素组合的妇女进行临床监测很重要。在所有未确诊的持续性或复发性异常阴道出血病例中，应采取适当的诊断措施，包括在指示时进行子宫内膜取样，以排除恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

据报道，绝经后妇女使用雌激素和孕激素会增加患乳腺癌的风险。提供有关此问题的信息的最重要的随机临床试验是CE / MPA的“妇女健康倡议（WHI）”子研究（请参阅临床药理学，临床研究）。观察性研究的结果通常与WHI临床试验的结果一致，并且报告说不同雌激素或孕激素，剂量或给药途径之间的乳腺癌风险无显着差异。

WHI的CE / MPA研究显示，接受CE / MPA平均随访5.6年的女性患乳腺癌的风险增加。观察性研究还报告了使用几年后，雌激素/孕激素联合激素疗法的风险增加，而单独使用雌激素疗法的风险较小。在WHI试验和观察性研究中，过量风险随使用时间的延长而增加。根据观察性研究，该风险似乎在停止治疗后约五年后恢复到基线。此外，观察性研究表明，与单独使用雌激素相比，雌激素/孕激素联合治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。

在CE / MPA研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素和/或雌激素/孕激素联合治疗。在临床试验中平均随访5.6年之后，浸润性乳腺癌的总体相对风险为1.24（95％置信区间1.01-1.54），总绝对风险为41 vs. 10,000女性年的33例CE / MPA与安慰剂相比。与安慰剂相比，CE / MPA的女性在接受过激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000妇女年中有25例女性。在未曾使用激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE / MPA的绝对风险为40 vs. 10,000女性-年的36例。在同一子研究中，与安慰剂组相比，CE / MPA组的浸润性乳腺癌更大，并在更晚期被诊断。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。两组之间其他预后因素如组织学亚型，等级和激素受体状态无差异。

据报道，使用雌激素和孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

WHI的CE / MPA子研究报告说，雌激素和孕激素会增加卵巢癌的风险。平均随访5.6年后，CE / MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％置信区间0.77 – 3.24），但无统计学意义。与安慰剂相比，CE / MPA的绝对风险为4.2 / 2.7，每10,000妇女年。

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，使用少于5年[中位数3年]与使用5年以上[中位数10年]相比，风险估计没有差异）。与当前和最近合并使用（在癌症诊断前5年内停用）相关的相对风险为1.37（95％CI 1.27-1.48），对于单独使用雌激素和雌激素加孕激素的产品，升高的风险均显着。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

3.痴呆

在妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）中，研究了4532名65岁以上的绝经后健康女性，其中35％为70-74岁，18％为75岁或以上。平均随访4年后，接受CE / MPA治疗的40名妇女（1.8％，n = 2,229）和安慰剂组的21名妇女（0.9％，n = 2,303）得到了可能的痴呆的诊断。与安慰剂相比，CE / MPA的相对风险为2.05（95％置信区间1.21-3.48），在有或没有WHIMS病史的女性中，其风险相似。 CE / MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的绝对风险为45，而每10,000妇女年为22例，CE / MPA的绝对过度风险为每10,000妇女年23。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅临床药理学，临床研究和预防措施，老年用药）。

这些发现是否适用于单独的雌激素治疗尚不清楚。

4.胆囊疾病

据报道，接受雌激素的绝经后妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

5.高钙血症

乳腺癌和骨转移患者的雌激素给药可能导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

6.视觉异常

据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

预防措施

A.一般

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括可能增加的乳腺癌风险。

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素治疗对血压的普遍影响。使用雌激素应定期监测血压。

在已存在高甘油三酸酯血症的患者中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎和其他并发症。

肝功能受损的患者中雌激素可能代谢不良。对于有胆汁淤积性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的患者，应格外小心，如果复发，应停止用药。

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的患者可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的患者同时也接受雌激素可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些患者应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

由于雌激素可能导致一定程度的体液retention留，因此如果患者开了雌激素，则患有可能受该因素影响的患者，例如心脏或肾脏功能障碍，应仔细观察。

严重低钙血症患者应谨慎使用雌激素。

子宫内膜异位症可能会因服用雌激素而加剧。子宫内膜切除术后仅用雌激素治疗的妇女中有几例残留子宫内膜植入物恶变的报道。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位的患者，应考虑添加孕激素。

雌激素可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛或卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在有这些情况的女性中应谨慎使用。

一些研究表明，接受雌激素替代疗法的女性具有高凝性，主要与抗凝血酶活性降低有关。这种作用似乎与剂量和持续时间有关，并且不如口服避孕药那么明显。此外，绝经后妇女与绝经前妇女相比，基线时的凝血参数趋于增加。尽管绝大部分研究（主要针对结合雌激素的使用者）均未发现血栓栓塞的风险，但有一些建议认为低剂量绝经后的雌二醇可能会增加血栓栓塞的风险。

某些患者可能出现不良的雌激素刺激表现，例如异常子宫出血和乳痛。

B.患者信息

建议医师与开处方Delestrogen的患者讨论患者信息单张。

C.实验室测试

雌激素应以批准用于该适应症的最低剂量开始，然后以临床反应而非血清激素水平（例如，雌二醇，FSH）为指导。

D.药物/实验室测试的相互作用

• 1，凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间;血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗凝血因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。
• 2.甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高，导致循环总甲状腺激素水平升高，这是通过蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫法）或T 3水平（通过放射免疫法）测得的。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的患者可能需要更高剂量的甲状腺激素。
• 3.血清中其他结合蛋白可能升高（即皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG）），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度可能降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。
• 4，血浆HDL和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，LDL胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。
• 5.糖耐量减低。
• 6.减少对甲吡酮试验的反应。

E.致癌，诱变和生育能力受损

在有子宫和没有子宫的女性中，长期连续服用雌激素（有或没有孕激素）已显示出子宫内膜癌，乳腺癌和卵巢癌的风险增加。 （请参阅盒装警告，警告和注意事项）。

在某些动物物种中长期连续施用天然和合成雌激素会增加乳腺癌，子宫癌，子宫颈癌，阴道癌，睾丸癌和肝癌的发生频率。

F.怀孕

怀孕期间不应使用雌激素。 （请参阅禁忌症）。

G.护理母亲

已显示向哺乳母亲服用雌激素会降低牛奶的数量和质量。在接受这种药物的母亲的牛奶中已鉴定出可检测量的雌激素。当将Delestrogen给予护理女性时应谨慎。

H.儿科使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。长时间重复使用大剂量和重复剂量的雌激素可能会加速骨epi闭合。因此，对于骨生长不完全的患者，建议定期监测骨的成熟情况及其对骨s中心的影响。

一，老人用药

戊酸雌二醇的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。

在妇女健康倡议记忆研究中，包括4,532名65岁及以上的女性，平均随访4年，年龄在75至75岁之间的女性比例为82％（n = 3,729），为65-74，而18％（n = 803）。大多数妇女（80％）以前没有使用过激素治疗。据报道，用共轭雌激素加醋酸甲羟孕酮治疗的妇女患上可能的痴呆的风险增加了两倍。在共轭雌激素加醋酸甲羟孕酮组和安慰剂组中，阿尔茨海默氏病是最可能的痴呆分类。 90％的老年痴呆症病例中有90％发生在70岁以上的女性中。（请参阅警告，痴呆症）。

这些发现是否适用于单独的雌激素治疗尚不清楚。

不良反应

请参阅盒装警告，警告和注意事项。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良反应信息的确为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

据报道，雌激素和/或孕激素疗法还会引起以下不良反应。

• 1.泌尿生殖系统
  阴道出血方式的改变和异常的撤退性出血或血流；突破性出血发现痛经，子宫平滑肌瘤增大；阴道炎，包括阴道念珠菌病；宫颈分泌物数量的变化；宫颈外翻的改变；卵巢癌;子宫内膜增生子宫内膜癌。
  
• 2.乳房
  压痛，肿大，疼痛，乳头溢液，溢乳；纤维囊性乳房改变；乳腺癌。
  
• 3.心血管
  深浅静脉血栓形成;肺栓塞血栓性静脉炎；心肌梗塞;中风;血压升高。
  
• 4.胃肠道
  恶心，呕吐;腹部绞痛，腹胀；胆汁淤积性黄疸;胆囊疾病的发生率增加；胰腺炎，肝血管瘤肿大。
  
• 5.皮肤
  黄褐斑或黄褐斑，停药后可能会持续存在；多形红斑;结节性红斑;出血性喷发;头皮脱发;多毛症瘙痒，皮疹。
  
• 6.眼睛
  视网膜血管血栓形成；不耐受隐形眼镜。
  
• 7.中枢神经系统
  头痛;偏头痛头晕;精神抑郁舞蹈症紧张情绪障碍易怒;癫痫加剧，痴呆。
  
• 8.杂项
  体重增加或减少；降低糖耐量；卟啉症加重;浮肿;关节痛腿抽筋;性欲改变；荨麻疹，血管性水肿，类过敏/过敏反应;低钙血症哮喘恶化；增加甘油三酸酯。

有关不良反应的医学建议，请与您的医学专家联系。 To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Par Pharmaceutical, Inc. at 1-800-828-9393 or FDA at 1-800-FDA-1088 (1-800-332-1088) or www.fda.gov/medwatch.

过量

Serious ill effects have not been reported following acute ingestion of large doses of estrogen-containing drug products by young children. Overdosage of estrogen may cause nausea and vomiting, and withdrawal bleeding may occur in females.

Delestrogen Dosage and Administration

When estrogen is prescribed for a postmenopausal woman with a uterus, progestin should also be initiated to reduce the risk of endometrial cancer. A woman without a uterus does not need progestin. Use of estrogen, alone or in combination with a progestin, should be with the lowest effective dose and for the shortest duration consistent with treatment goals and risks for the individual woman. Patients should be reevaluated periodically as clinically appropriate (eg, 3-month to 6-month intervals) to determine if treatment is still necessary (See BOXED WARNINGS and WARNINGS ). For women who have a uterus, adequate diagnostic measures, such as endometrial sampling, when indicated, should be undertaken to rule out malignancy in cases of undiagnosed persistent or recurring abnormal vaginal bleeding.

Care should be taken to inject deeply into the upper, outer quadrant of the gluteal muscle following the usual precautions for intramuscular administration. By virtue of the low viscosity of the vehicles, the various preparations of Delestrogen (estradiol valerate injection, USP) may be administered with a small gauge needle (ie, 20 Gauge × 1 ½ inches long). Since the 40 mg potency provides a high concentration in a small volume, particular care should be observed to administer the full dose.

Delestrogen should be visually inspected for particulate matter and color prior to administration; the solution is clear, colorless to pale yellow. Storage at low temperatures may result in the separation of some crystalline material which redissolves readily on warming.

Note: A dry needle and syringe should be used. Use of a wet needle or syringe may cause the solution to become cloudy; however, this does not affect the potency of the material.

Patients should be started at the lowest dose for the indication. The lowest effective dose of Delestrogen has not been determined for any indication. Treated patients with an intact uterus should be monitored closely for signs of endometrial cancer, and appropriate diagnostic measures should be taken to rule out malignancy in the event of persistent or recurring abnormal vaginal bleeding. See PRECAUTIONS concerning addition of a progestin.

• 1. For treatment of moderate to severe vasomotor symptoms, vulvar and vaginal atrophy associated with the menopause, the lowest dose and regimen that will control symptoms should be chosen and medication should be discontinued as promptly as possible.
  
  The usual dosage is 10 to 20 mg Delestrogen every four weeks.
  
  Attempts to discontinue or taper medication should be made at 3-month to 6-month intervals.
  
  
• 2. For treatment of female hypoestrogenism due to hypogonadism, castration, or primary ovarian failure.
  
  The usual dosage is 10 to 20 mg Delestrogen every four weeks.
  
  
• 3. For treatment of advanced androgen-dependent carcinoma of the prostate, for palliation only.
  
  The usual dosage is 30 mg or more administered every one or two weeks.
  
  

How is Delestrogen Supplied

Delestrogen ® (estradiol valerate injection, USP)

Multiple Dose Vials

• 10 mg/mL (5 mL): NDC 42023-110-01
• 20 mg/mL (5 mL): NDC 42023-111-01
• 40 mg/mL (5 mL): NDC 42023-112-01

存储

Store between 20° to 25°C (68° to 77°F). (See USP Controlled Room Temperature.)

请将本品放在儿童不能接触的地方。

患者信息

Delestrogen ®

(estradiol valerate injection, USP)

Read this PATIENT INFORMATION before you start taking Delestrogen and read what you get each time you refill Delestrogen.可能有新的信息。此信息不能代替您与医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗方法。

What is Delestrogen?

Delestrogen is a medicine that contains estrogen hormones.

What is Delestrogen used for?

Delestrogen is used after menopause to:

• • reduce moderate to severe hot flashes. Estrogens are hormones made by a woman's ovaries. The ovaries normally stop making estrogens when a woman is between 45 to 55 years old. This drop in body estrogen levels causes the "change of life" or menopause (the end of monthly menstrual periods). Sometimes, both ovaries are removed during an operation before natural menopause takes place. The sudden drop in estrogen levels causes "surgical menopause."
  When the estrogen levels begin dropping, some women develop very uncomfortable symptoms, such as feeling of warmth in the face, neck, and chest, or sudden strong feelings of heat and sweating ("hot flashes" or "hot flushes"). In some women, the symptoms are mild, and they will not need estrogens. In other women, symptoms can be more severe. You and your healthcare provider should talk regularly about whether you still need treatment with Delestrogen.
• • treat moderate to severe dryness, itching, and burning in and around the vagina. You and your healthcare provider should talk regularly about whether you still need treatment with Delestrogen to control these problems. If you use Delestrogen only to treat your dryness, itching, and burning in and around your vagina, talk with your healthcare provider about whether a topical vaginal product would be better for you.

Who should not take Delestrogen?

Do not start taking Delestrogen if you:

• • have unusual vaginal bleeding.
• • currently have or have had certain cancers. Estrogens may increase the chances of getting certain types of cancers, including cancer of the breast or uterus. If you have or had cancer, talk with your healthcare provider about whether you should take Delestrogen.
• • had a stroke or heart attack in the past year.
• • currently have or have had blood clots.
• • currently have or have had liver problems.
• • are allergic to Delestrogen or any of its ingredients. See the end of this leaflet for a list of ingredients in Delestrogen.
• • think you may be pregnant.

告诉您的医疗保健提供者：

• • if you are breastfeeding. The hormone in Delestrogen can pass into your milk.
• • about all of your medical problems. Your healthcare provider may need to check you more carefully if you have certain conditions, such as asthma (wheezing), epilepsy (seizures), migraine, endometriosis, lupus, problems with your heart, liver, thyroid, kidneys, or have high calcium levels in your blood.
• • about all the medicines you take. This includes prescription and nonprescription medicines, vitamins, and herbal supplements. Some medicines may affect how Delestrogen works. Delestrogen may also affect how your other medicines work.
• • if you are going to have surgery or will be on bed rest. You may need to stop taking estrogens.

How should I take Delestrogen?

Delestrogen should be injected deeply into the upper, outer quadrant of the gluteal muscle following the usual precautions for intramuscular administration. By virtue of the low viscosity of the vehicles, the various preparations of Delestrogen (estradiol valerate injection, USP) may be administered with a small gauge needle (ie, 20 Gauge × 1 ½ inches long). Since the 40 mg potency provides a high concentration in a small volume, particular care should be observed to administer the full dose.

Delestrogen should be visually inspected for particulate matter and color prior to administration; the solution is clear, colorless to pale yellow. Storage at low temperatures may result in the separation of some crystalline material which redissolves readily on warming.

Note: A dry needle and syringe should be used. Use of a wet needle or syringe may cause the solution to become cloudy; however, this does not affect the potency of the material.

• 1.Start at the lowest dose and talk to your healthcare provider about how well that dose is working for you.
• 2.Estrogens should be used at the lowest dose possible for your treatment only as long as needed. The lowest effective dose of Delestrogen has not been determined. You and your healthcare provider should talk regularly (for example, every 3 to 6 months) about the dose you are taking and whether you still need treatment with Delestrogen.

How should I dispose of used syringes and needles?

• 1.Do not re-use needles or syringes.
• 2.Do not throw the needles and syringes in household waste. These should be discarded into an appropriate container (such as a sharps container) immediately after use. Refer to state or local laws and regulations for appropriate container requirements.
• 3.Make sure the container is tightly capped.
• 4.Strategically place the container so as to minimize handling and keep out of the reach of children.
• 5.Label the container indicating the presence of used needles/sharps.
• 6.For disposal of containers containing used needles and syringes refer to the state or local laws and regulations or as instructed by your healthcare provider or pharmacist.
• 7.Refer to your health care provider or pharmacist for guidance, and for additional information contact the Coalition for Safe Community Needle Disposal online at

http://www.safeneedledisposal.org or refer to the FDA website Needles and Other Sharps at http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/HomeHealthandConsumer/ConsumerProducts/Sharps/default.htm

How should I dispose of expired or unused Delestrogen?

• 1.Do not flush unused Delestrogen or pour down the sink or drain.
• 2.Refer to the state or local laws and regulations for the safest and proper disposal of injectable medications. Contact your city or county government's household trash and recycling service to find out if a drug take-back program is available in your community. You can also refer to your health care provider or pharmacist for guidance.
• 3.For additional information refer to the following FDA websites:

Disposal of Unused Medicines: What You Should Know

http://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/consumers/buyingusingmedicinesafely/ensuringsafeuseofmedicine/safedisposalofmedicines/ucm186187.htm

How to Dispose of Unused Medicines http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/UnderstandingOver-the-CounterMedicines/ucm107163.pdf

What are the possible side effects of estrogens?

Less common but serious side effects include:

• •Breast cancer
• •Cancer of the uterus
• •Stroke
• •Heart attack
• •Blood clots
• •Dementia
• •Gallbladder disease
• •Ovarian cancer

These are some of the warning signs of serious side effects:

• •Breast lumps
• •Unusual vaginal bleeding
• •Dizziness and faintness
• •Changes in speech
• •Severe headaches
• •Chest pain
• •Shortness of breath
• •Pains in your legs
• •Changes in vision
• •Vomiting

Call your healthcare provider right away if you get any of these warning signs, or any other unusual symptom that concerns you.

Common side effects include:

• •Headache
• •Breast pain
• •Irregular vaginal bleeding or spotting
• •Stomach/abdominal cramps, bloating
• •Nausea and vomiting
• •Hair loss

其他副作用包括：

• •High blood pressure
• •Liver problems
• •High blood sugar
• •Fluid retention
• •Enlargement of benign tumors of the uterus ("fibroids")
• •Vaginal yeast infection

These are not all the possible side effects of Delestrogen.有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

What can I do to lower my chances of a serious side effect with Delestrogen?

Talk with your healthcare provider regularly about whether you should continue taking Delestrogen. If you have a uterus, talk to your healthcare provider about whether the addition of a progestin is right for you. See your healthcare provider right away if you get vaginal bleeding while taking Delestrogen. Have a breast exam and mammogram (breast X-ray) every year unless your healthcare provider tells you something else. If members of your family have had breast cancer or if you have ever had breast lumps or an abnormal mammogram, you may need to have breast exams more often. If you have high blood pressure, high cholesterol (fat in the blood), diabetes, are overweight, or if you use tobacco, you may have higher chances for getting heart disease. Ask your healthcare provider for ways to lower your chances for getting heart disease.

General information about safe and effective use of Delestrogen

Medicines are sometimes prescribed for conditions that are not mentioned in patient information leaflets. Do not take Delestrogen for conditions for which it was not prescribed. Do not give Delestrogen to other people, even if they have the same symptoms you have.可能会伤害他们。

Keep Delestrogen out of the reach of children.

This leaflet provides a summary of the most important information about Delestrogen. If you would like more information, talk with your healthcare provider or pharmacist. You can ask for information about Delestrogen that is written for health professionals. You can get more information by calling the toll free number 1-800-828-9393.

What are the ingredients in Delestrogen?

Delestrogen is supplied in three 5 mL multiple dose vials; 10 mg/mL, 20 mg/mL, and 40 mg/mL strengths. The 10 mg/mL strength contains 10 mg estradiol valerate in a solution of chlorobutanol and sesame oil. The 20 mg/mL strength contains 20 mg estradiol valerate in a solution of benzyl benzoate, benzyl alcohol, and castor oil. The 40 mg/mL strength contains 40 mg estradiol valerate in a solution of benzyl benzoate, benzyl alcohol, and castor oil.

How should I store Delestrogen?

Store Delestrogen at room temperature between 20° to 25°C (68° to 77°F). (See USP Controlled Room Temperature.)

由制造：

Par Pharmaceutical, Inc.

板栗岭，纽约州10977

Revised: 08/17

OS110J-1-90-03

3001078H

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 10 mg/mL Vial Label

NDC 42023-110-01

Delestrogen ®
(estradiol valerate
injection, USP)

50 mg/5 mL

(10 mg/mL)

注意：本文包含有关雌二醇的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称Delestrogen。

对于消费者

适用于雌二醇：阴道胶囊填充液，阴道乳膏，阴道插剂延长释放，阴道片

其他剂型：

• 透皮凝胶/果冻，透皮贴剂缓释，透皮喷雾

需要立即就医的副作用

雌二醇（Delestrogen中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用雌二醇时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

不常见

• 阴道酵母菌感染

发病率未知

• 白带改变
• 乳头明显或血性排出
• 尿量减少
• 乳房皮肤凹陷
• 快速的心跳
• 发热
• 荨麻疹，瘙痒或皮疹
• 嘶哑
• 乳头内陷
• 刺激
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 乳房或手臂下方有肿块
• 嘈杂，呼吸嘶哑
• 骨盆疼痛或压迫感
• 手臂或腿部疼痛，发红或肿胀
• 乳头持续结s或结垢
• 皮肤发红
• 乳房发红或肿胀
• 乳房皮肤疼痛，无法愈合
• 眼睑，脸，手指，嘴唇，手，脚或小腿肿胀
• 胸闷
• 休息时呼吸困难
• 呼吸困难或吞咽
• 阴道流血

如果服用雌二醇时出现以下任何过量症状，请立即寻求紧急帮助：

服用过量的症状

• 头晕
• 睡意
• 恶心
• 肚子痛
• 乳房的压痛
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不需要立即就医的副作用

可能会发生一些雌二醇的副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 头痛
• 阴道或生殖器部位瘙痒或疼痛
• 白带厚实，白带，无或无异味
• 体重增加

不常见

• 身体酸痛或疼痛
• 发冷
• 咳嗽
• 腹泻
• 耳部充血
• 失去声音
• 鼻充血
• 流鼻涕
• 打喷嚏
• 咽喉痛

发病率未知

• 感到悲伤或空虚
• 头痛，剧烈和跳动
• 易怒
• 食欲不振
• 疲倦
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 贴边

对于医疗保健专业人员

适用于雌二醇：复方散剂，肌内溶液，口服片剂，透皮乳液，缓释透皮膜，透皮凝胶，透皮喷雾剂，阴道环

泌尿生殖

很常见（10％或更多）：乳房疼痛（29％）

常见（1％至10％）：阴道瘙痒，白带，阴道出血，白带，阴道不适，更年期症状，突破性出血或斑点，痛经，乳房肿胀，月经过多，子宫出血，子宫内膜增生

罕见（0.1％至1％）：泌尿系统疾病

稀有（小于0.1％）：溢乳

上市后报告：阴道刺激，阴道疼痛，生殖器瘙痒，出血模式改变，骨盆疼痛，乳房压痛，阴道溃疡，子宫肌瘤^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：腹痛（16％），

常见（1％至10％）：肠胃胀气，恶心，腹泻

罕见（0.1％至1％）：呕吐

上市后报道：腹胀^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：背痛（11％），关节痛（11％）

常见（1％至10％）：腿抽筋^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：静脉曲张，心脏症状（例如心）

罕见（0.1％至1％）：潮热，高血压，静脉血栓栓塞性疾病

罕见（少于0.1％）：动脉高血压

上市后报告：深静脉血栓形成，血压变化^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（18％）

罕见（0.1％至1％）：眩晕，偏头痛

稀有（小于0.1％）：癫痫病加重

上市后报告：偏头痛加重，感觉异常，头晕^[Ref]

肿瘤的

罕见（0.1％至1％）：良性乳腺肿瘤，子宫平滑肌瘤体积增加

上市后报告：子宫内膜癌，乳腺癌^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：疼痛（11％）

常见（1％至10％）：水肿

罕见（0.1％至1％）：体重增加，乏力

上市后报道：药物无效，血液中雌激素增加，疲劳，遗传性血管性水肿加重^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：抑郁

罕见（0.1％至1％）：睡眠障碍，神经质，情绪波动

稀有（小于0.1％）：性欲变化

上市后报告：阴道痉挛，失眠，焦虑，烦躁^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘙痒

罕见（0.1％至1％）：皮疹

稀有（小于0.1％）：皮肤变色，粉刺

上市后报告：荨麻疹，红斑或瘙痒性皮疹，脱发，多汗症，盗汗，接触性皮炎，湿疹^[参考]

眼科

罕见（0.1％至1％）：视觉异常NOS

售后报告：视觉障碍，隐形眼镜不耐受^[参考]

肝的

罕见（小于0.1％）：肝功能检查异常

上市后报告：胆汁性黄疸^[参考]

新陈代谢

稀有（小于0.1％）：葡萄糖不耐症

上市后报告：流体保留^[参考]

过敏症

稀有（小于0.1％）：过敏反应（有过敏反应史）

上市后报告：过敏反应，超敏反应^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（17％）

常见（1％至10％）：外阴阴道真菌感染，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，生殖器念珠菌病

罕见（0.1％至1％）：阴道炎/阴道念珠菌病^[Ref]

本地

常见（1％至10％）：皮肤刺激（局部凝胶）

上市后报告：申请网站的反应^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。