Detrol LA的适应症和用法

Detrol LA胶囊可用于治疗膀胱过度活动症，并伴有尿急，尿急和尿频[见临床研究（14） ] 。

Detrol LA剂量和用法

剂量信息

Detrol LA Capsules的建议剂量是每天一次用水4毫克，完全吞咽。根据个体反应和耐受性，剂量可降低至每天2 mg；但是，有关Detrol LA 2 mg的疗效数据有限[参见临床研究（14） ] 。

特定人群的剂量调整

对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）或严重肾功能不全（CCr 10–30 mL / min）的患者，建议的Detrol LA剂量为每天2 mg。不建议将Detrol LA用于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者。 CCr <10 mL / min的患者尚未接受研究，不建议在该人群中使用Detrol LA [请参阅警告和注意事项（5.6）和在特定人群中的使用（ 8.6，8.7） ]。

伴随药物的剂量调整

对于正在服用CYP3A4的强效抑制剂[例如，酮康唑，克拉霉素，利托那韦]的患者，Detrol LA的推荐剂量为每天2 mg一次[见药物相互作用（7.2） ]。

剂型和优势

2毫克胶囊为蓝绿色带符号，2胶囊以白色墨水印刷。

4毫克胶囊为蓝色，带符号，4胶囊为白色墨水。

禁忌症

Detrol LA在尿retention留，胃retention留或不受控制的窄角型青光眼患者中禁用。已知对药物或其成分或富马酸非索罗定缓释片过敏的患者也禁用Detrol LA，后者像Detrol LA一样被代谢为5-羟甲基托特罗定[请参阅警告和注意事项（5.2） （5.3） ， （5.4） ]。

警告和注意事项

血管性水肿

第一批或后续剂量的Detrol LA发生过敏反应和血管性水肿，需要住院和急诊治疗。如果呼吸困难，上呼吸道阻塞或血压下降，应停止使用Detrol LA，并立即提供适当的治疗。

尿tention留

由于有尿retention留的风险，对临床上有明显膀胱流出道梗阻的患者应谨慎服用Detrol LA胶囊[见禁忌症（4） ] 。

胃肠道疾病

由于胃retention留的风险，对胃肠道阻塞性疾病的患者慎用Detrol LA。

与其他抗毒蕈碱药物一样，Detrol LA可能会降低肠胃蠕动，对于患有与肠胃蠕动降低相关的疾病（例如肠无力）的患者，应谨慎使用[见禁忌症（4） ] 。

控制性窄角青光眼

在治疗小角度青光眼的患者中谨慎使用Detrol LA [请参阅禁忌症（4） ] 。

中枢神经系统的影响

Detrol LA与抗胆碱能中枢神经系统（CNS）效应[见不良反应（6.2） ]包括头晕和嗜睡[见不良反应（6.1） ]有关。应该监测患者的抗胆碱能中枢神经系统作用的迹象，尤其是在开始治疗或增加剂量后。建议患者在确定药物作用之前不要驾驶或操作重型机械。如果患者出现抗胆碱能中枢神经系统作用，应考虑减少剂量或停药。

肝功能不全

肝硬化患者口服托特罗定立即释放的清除率明显低于健康志愿者。对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）的患者，Detrol LA的推荐剂量为每天2 mg。不建议将Detrol LA用于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者[参见剂量和管理（2.2）和在特定人群中的使用（8.6） ]。

肾功能不全

肾功能损害可明显改变托特罗定及其代谢物的处置。对于严重肾功能不全的患者（CCr：10–30 mL / min），应将Detrol LA的剂量减少至每天2 mg。 CCr <10 mL / min的患者尚未进行过研究，不建议在该人群中使用Detrol LA [参见剂量和管理（2.2）和在特定人群中的使用（8.7） ] 。

重症肌无力

重症肌无力患者应谨慎使用Detrol LA，该疾病的特征是神经肌肉接头处的胆碱能活性降低。

用于先天性或获得性QT延长的患者

在一项托特罗定速释片对QT间隔的影响研究中[参见临床药理学（12.2） ] ，与4 mg /天相比，8 mg /天（两倍于治疗剂量）对QT间隔的影响似乎更大。 CYP2D6弱代谢者（PM）比广泛代谢者（EMs）更明显。托特罗定8毫克/天的作用不如用活性对照莫西沙星治疗四天后观察到的大。但是，置信区间重叠。

在临床决策中应考虑这些观察结果，以将Detrol LA开给已知QT延长病史的患者或服用IA类（例如奎尼丁，普鲁卡因胺）或III类（例如胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药物的患者。在DETROL或Detrol LA的国际上市后经验中，没有Torsade de Pointes的协会。

不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床试验经验

在接受2、4、6或8 mg /天治疗长达15个月的1073例患者（其中537例为Detrol LA； 536例为安慰剂）中评估了Detrol LA胶囊的疗效和安全性。这些研究共纳入1012名患者（随机分为505位，每天一次Detrol LA 4 mg，507位，随机至安慰剂），参加了一项随机，安慰剂对照，双盲，为期12周的临床疗效和安全性研究。

据报道，接受Detrol LA的患者中有52％（n = 263）发生了不良事件，接受安慰剂的患者中有49％（n = 247）。接受Detrol LA的患者报告的最常见不良事件为口干，头痛，便秘和腹痛。口干是用Detrol LA治疗的患者最常报告的不良事件，发生在23.4％的Detrol LA治疗的患者和7.7％的安慰剂治疗患者中。口干，便秘，视力异常（适应异常），尿retention留和眼干是抗毒蕈碱药物的预期副作用。据报道，接受Detrol LA的患者有1.4％（n = 7）发生严重不良事件，接受安慰剂的患者有3.6％（n = 18）。

表1列出了在随机，双盲，安慰剂对照的12周研究中报告的不良事件（无论是否有因果关系），其发生率高于安慰剂，且接受Detrol LA治疗的患者大于或等于1％每天一次4毫克。

在治疗的前4周，因不良事件而终止治疗的频率最高。使用Detrol LA或安慰剂治疗的患者由于不良事件而中止治疗的百分比相似。在接受Detrol LA的患者中，口干是导致治疗中断的最常见不良事件[n = 12（2.4％）vs安慰剂n = 6（1.2％）]。

上市后经验

据报道，在全球上市后的经验中，与托特罗定的使用相关的事件如下：

一般：过敏反应和血管性水肿；心血管：心动过速，心，周围水肿；胃肠道：腹泻；中枢/周围神经：混乱，迷失方向，记忆力减退，幻觉。

在服用胆碱酯酶抑制剂治疗痴呆症的患者中开始托特罗定治疗后，已有痴呆症状加重的报道（例如，混乱，迷失方向，妄想）。

由于这些自发报告的事件来自全球上市后的经验，因此无法可靠地确定事件的频率以及托特罗定在因果关系中的作用。

药物相互作用

强大的CYP2D6抑制剂

氟西汀是一种有效的CYP2D6活性抑制剂，可显着抑制CYP2D6广泛代谢者中托特罗定立即释放的代谢，导致托特罗定AUC增加4.8倍。 5-羟甲基托特罗定（5-HMT）（托特罗定的药理活性代谢物）的C max降低52％，AUC降低20％ [参见临床药理学（12.1） ] 。相互作用期间，托特罗定和5-HMT的未结合血清浓度之和仅高25％。当同时使用托特罗定和氟西汀时，无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。

高效CYP3A4抑制剂

酮康唑（每日200 mg）是一种有效的CYP3A4抑制剂，在CYP2D6弱代谢者中，托特罗定的平均C max和AUC分别增加2倍和2.5倍。

对于接受酮康唑或其他强效CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑，克拉霉素或利托那韦）的患者，Detrol LA的推荐剂量为每天2 mg [见剂量和管理（2.2）和临床药理学（12.3） ] 。

其他互动

当托特罗定与华法林，含有乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的联合口服避孕药或利尿剂共同给药时，未观察到临床相关的相互作用[见临床药理学（12.3） ]。

细胞色素P450同工酶代谢的其他药物

体内药物相互作用的数据显示托特罗定立即释放不会导致CYP1A2、2D6、2C9、2C19或3A4的临床相关抑制，如对标志物药物咖啡因，德布异喹，S-华法林和奥美拉唑的影响不大[参见临床药理学（12.3） ]。

药物实验室测试的相互作用

托特罗定与实验室测试之间的相互作用尚未研究。

其他抗胆碱药

将Detrol LA与其他抗胆碱能药（抗毒蕈碱剂）同时使用可能会增加口干，便秘，视力模糊，嗜睡和其他抗胆碱能药理作用的频率和/或严重程度。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关Detrol LA在孕妇中使用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕小鼠口服托特罗定及其5-HMT代谢物，在剂量为20 mg / kg / day的临床暴露量的9到12倍时，不会产生不利的发育结果。但是，较高剂量会产生不利的发育结果（参见数据） 。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景发生率分别为2–4％和15–20％。

数据

动物资料

在器官发生过程中，对怀孕小鼠口服托特罗定后，口服Detrol LA的药理活性成分的临床暴露量约为临床暴露的9到12倍（基于托特罗定及其5 -HMT代谢物的AUC，以AUC为基础），未见异常或畸形20 mg / kg /天）。在小鼠的临床暴露量（剂量为30至40 mg / kg /天）的14–18倍时，托特罗定具有胚胎致死性，导致胎儿体重减轻，并增加了胎儿异常的发生率（c裂，手指异常，腹腔出血和各种骨骼异常，主要是骨化降低）。妊娠兔皮下给予托特罗定的剂量约为临床暴露量（0.8 mg / kg /天）的0.3–2.5倍，未显示任何胚胎毒性或致畸性。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在托特罗定或其5-HMT代谢产物，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。基于有限的数据，托特罗定以低量排泄到小鼠的乳汁中（参见数据） 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Detrol LA的临床需求以及Detrol LA或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

动物资料

在怀孕小鼠中使用放射性标记的托特罗定产生的牛奶：血浆比例在0.0到0.7之间。

儿科用

Detrol LA在儿童患者中的疗效尚未确定。

在两项随机，安慰剂对照，双盲，为期12周的研究中，未纳入研究，该研究招募了710名年龄在5至10岁，尿频和急迫性尿失禁的小儿患者（其中Detrol LA 486例，安慰剂224例）。与接受安慰剂的患者（4.5％）相比，接受Detrol LA治疗的患者（6.6％）的尿路感染患者百分比更高。服用Detrol LA的儿童发生侵略性，异常，多动的行为和注意障碍的发生率为2.9％，而使用安慰剂的儿童为0.9％。

老人用

在使用托特罗定治疗的老年和年轻患者之间，未观察到安全性的总体差异。

在多剂量研究中，使用托特罗定立即释放4 mg（2 mg bid），健康的老年志愿者（64至80岁）和健康的年轻志愿者（年龄小于4岁）的托特罗定和5-HMT的血清浓度相似。 40年）。在另一项临床研究中，老年志愿者（年龄在71至81岁之间）被给予托特罗定立即释放2或4毫克（每日1或2毫克）。在这些老年志愿者中，托特罗定和5-HMT的平均血清浓度分别比年轻健康志愿者中报告的浓度分别高约20％和50％。然而，在第3期，12周的对照临床研究中，未观察到老年和年轻患者接受托特罗定的安全性总体差异。因此，不建议调整老年患者的托特罗定剂量。

肾功能不全

肾功能损害可明显改变托特罗定立即释放及其代谢产物的处置。在一项肌酐清除率介于10至30 mL / min的患者中进行的研究中，肾功能不全患者的tolterodine和5-HMT水平比健康志愿者高约2-3倍。与健康志愿者相比，肾功能不全患者的托特罗定其他代谢产物（例如，托特罗定酸， N-脱烷基化的托特罗定酸， N-脱烷基化的托特罗定和N-脱烷基的羟基托特罗定）的暴露水平显着更高（10-30倍）。 。对于严重肾功能不全（CCr：10–30 mL / min）的患者，推荐剂量为每天2 mg Detrol LA。 CCr <10 mL / min的患者尚未进行过研究，不建议在该人群中使用Detrol LA [参见剂量和管理（2.2）和警告和注意事项（5.6） ]。尚未对患有轻至中度肾功能不全[CCr 30–80 mL / min]的患者研究Detrol LA。

肝功能不全

肝功能损害可明显改变托特罗定立即释放的处置。在肝硬化患者（Child-Pugh A级和B级）中进行的托特罗定立即释放的研究中，肝硬化患者中托特罗定立即释放的消除半衰期（平均7.8小时）比健康的，年轻的和老年的志愿者更长。 （平均2到4个小时）。肝硬化患者口服托特罗定立即释放的清除率（1.0±1.7 L / h / kg）明显低于健康志愿者（5.7±3.8 L / h / kg）。对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）的患者，推荐剂量为每天2次Detrol LA 2 mg。不建议将Detrol LA用于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者[参见剂量和管理（2.2）和警告和注意事项（5.4） ]。

过量

过量服用Detrol LA胶囊可能会导致严重的中枢抗胆碱作用，应予以相应治疗。

如果过量使用，建议进行ECG监测。在狗中，在4.5 mg / kg的超药理剂量下，观察到QT间隔的变化（轻微延长10％至20％），这比建议的人剂量高出约68倍。在正常志愿者和患者的临床试验中，观察到QT间隔延长，托特罗定立即释放，剂量最高为8 mg（4 mg bid），未评估更高剂量[见警告和注意事项（5.9）和临床药理学（12.2） ]。 。

摄入5到7份托特罗定立即释放2毫克片剂的27个月大儿童用活性炭悬浮液治疗，并因口干症状住院过夜。孩子完全康复了。

Detrol LA说明

Detrol LA胶囊含有酒石酸托特罗定。活性部分托特罗定是毒蕈碱受体拮抗剂。酒石酸托特罗定的化学名称为（R）-N，N-二异丙基-3-（2-羟基-5-甲基苯基）-3-苯基丙胺L-酒石酸氢盐。酒石酸托特罗定的经验公式为C 26 H 37 NO 7 。其结构为：

酒石酸托特罗定是一种白色结晶粉末，分子量为475.6。的pK a值是9.87和在水中的溶解度为12毫克/毫升。它溶于甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于甲苯。在pH 7.3时，正辛醇和水之间的分配系数（Log D）为1.83。

口服的Detrol LA 4 mg胶囊含有4 mg酒石酸托特罗定。非活性成分是蔗糖，淀粉，羟丙甲纤维素，乙基纤维素，中链甘油三酸酯，油酸，明胶和FD＆C Blue＃2。

用于口服的Detrol LA 2 mg胶囊含有2 mg酒石酸托特罗定和以下非活性成分：蔗糖，淀粉，羟丙甲纤维素，乙基纤维素，中链甘油三酸酯，油酸，明胶，黄色氧化铁和FD＆C蓝色＃2。

2 mg和4 mg胶囊强度均用含有紫胶釉，二氧化钛，丙二醇和二甲硅油的药物级印刷油墨压印。

Detrol LA-临床药理学

作用机理

托特罗定是神经节后毒蕈碱受体上乙酰胆碱的竞争性拮抗剂。膀胱收缩和唾液分泌均通过胆碱能毒蕈碱受体介导。

口服后，托特罗定在肝脏中代谢，导致形成5-羟甲基托特罗定（5-HMT），这是一种主要的药理活性代谢物。具有与托特罗定相似的抗毒蕈碱活性的5-HMT对治疗效果有重要贡献。托特罗定和5-HMT对毒蕈碱受体均表现出高特异性，因为它们对其他神经递质受体和其他潜在的细胞靶标（例如钙通道）均表现出微不足道的活性或亲和力。

药效学

托特罗定对膀胱功能有显着影响。在健康志愿者中确定单次6.4 mg剂量的tolterodine立即释放之前以及之后1和5小时对尿动力学参数的影响。托特罗定在1和5小时时的主要作用是残留尿量增加，反映出膀胱排空不完全，逼尿肌压力降低。这些发现与对下尿路的抗毒蕈碱作用一致。

心脏电生理学

在4交叉，双盲，安慰剂和活性对照（莫西沙星400 mg QD）研究中评估了2 mg BID和4 mg BID DETROL立即释放（托特罗定IR）片剂对QT间隔的影响。 18-55岁的健康男性（N = 25）和女性（N = 23）志愿者。研究对象[CYP2D6广泛代谢者（EMs）和弱代谢者（PMs）大致相等]按顺序连续4天服用莫西沙星400 mg QD，托特罗定2 mg BID，托特罗定4 mg BID和安慰剂。选择托特罗定IR的4毫克BID剂量（两次最高推荐剂量），因为谁是CYP2D6弱代谢该剂量导致托特罗定曝光类似于在托特罗定2毫克BID与患者有效的CYP3A4抑制剂的共同给药观察到[参见药物互动（7.2） ] 。在服药后的12小时内测量QT间隔，包括托特罗定的血浆峰值浓度（T max ）和稳定状态下（服药第4天）。

表2总结了在托特罗定（1小时）和莫西沙星（2小时）浓度达到峰值时，相对于安慰剂，校正后的QT间隔（QT c ）从基线到稳态的平均变化。 Fridericia（QT c F）和特定人群（QT c P）方法都用于校正心率的QT间隔。没有一种QT校正方法比其他方法更有效。 QT间隔是通过手动和机器测量的，并显示了两者的数据。在这项研究中，与4 mg / day剂量的tolterodine相关的平均心率增加为2.0次/分钟和6.3次/分钟（8 mg /天的tolterodine）。莫西沙星的心率变化为0.5次/分钟。

机器和手动读取QT间隔之间的差异的原因尚不清楚。

与4 mg / day相比，tolterodine速释片的QT效果在8 mg / day（治疗剂量的两倍）下表现出更大。托特罗定8毫克/天的作用不如用活性对照莫西沙星治疗四天后观察到的大。但是，置信区间重叠。

发现托特罗定对QT间隔的影响与托特罗定的血浆浓度相关。在本研究中，CYP2D6不良代谢者与CYP2D6广泛代谢者相比，QT c间隔的增加似乎更大。

本研究并非旨在对药物或剂量水平进行直接的统计比较。在DETROL或Detrol LA的国际上市后经验中，Torsade de Pointes没有任何关联[请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。

药代动力学

吸收：在接受5 mg口服剂量的健康志愿者的14 C-托特罗定溶液研究中，至少77％的放射性同位素被吸收。在立即给予托特罗定剂量后确定的C max和浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量成正比，范围为1至4 mg。基于托特罗定和5-HMT（“活性部分”）的未结合血清浓度的总和，托特罗定每天4 mg缓释的AUC等于托特罗定立即释放4 mg（2 mg bid）。托特罗定缓释的C max和C min水平分别约为托特罗定立即释放的75％和150％。给药后2至6小时观察到托特罗定缓释的最大血清浓度。

食物的影响：食物对托特罗定缓释的药代动力学没有影响。

分布：托特罗定高度与血浆蛋白结合，主要是α1 -酸糖蛋白。在临床研究中达到的浓度范围内，托特罗定的未结合浓度平均为3.7％±0.13％。 5-HMT未广泛结合蛋白质，未结合级分浓度平均为36％±4.0％。托特罗定和5-HMT的血药比分别为0.6和0.8，表明这些化合物没有广泛分布到红细胞中。给予1.28 mg静脉内剂量后托特罗定的分布体积为113±26.7L。

代谢：口服给药后，托特罗定被肝脏广泛代谢。主要的代谢途径涉及5-甲基的氧化，并由细胞色素P450 2D6（CYP2D6）介导，并导致形成药理活性代谢物5-HMT。进一步的代谢导致5-羧酸和N-脱烷基化的5-羧酸代谢物的形成，它们分别占尿中回收的代谢物的51％±14％和29％±6.3％。

代谢的变异性：一部分个体（约7％的白种人和约2％的非洲裔美国人）是CYP2D6的弱代谢者，CYP2D6是从tolterodine形成5-HMT的酶。这些个体（“代谢不良者”）的新陈代谢途径是通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）脱烷基化为N-脱烷基托特罗定。其余人口被称为“广泛代谢者”。药代动力学研究表明，托特罗定在不良代谢者中的代谢速率比在广泛代谢者中的代谢速率慢。这导致托特罗定的血清浓度明显升高，而5-HMT的浓度可忽略不计。

排泄：在向健康志愿者服用5 mg口服剂量的14 C-托特罗定溶液后，在7天内尿液中回收了77％的放射性，粪便中回收了17％的放射性。完整剂量的托特罗定回收剂量的不足1％（在代谢不良的患者中<2.5％），而5-HMT回收的剂量为5％至14％（在代谢不良的患者中<1％）。

表3汇总了在广泛（EM）和不良（PM）代谢者中托特罗定缓释和5-HMT的平均（±标准差）药代动力学参数。这些数据是在单次或多次给予托特罗定缓释剂后获得的每天向17位健康的男性志愿者（13 EM，4 PM）进行检查。

药物相互作用：

强大的CYP2D6抑制剂：氟西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，是一种有效的CYP2D6活性抑制剂。在一项评估氟西汀对托特罗定立即释放及其代谢物的药代动力学影响的研究中，观察到氟西汀在大量代谢者中显着抑制托特罗定立即释放的代谢，导致托特罗定AUC增加4.8倍。 5-羟甲基托特罗定（5-HMT，托特罗定的药理活性代谢物）的C max降低52％，AUC降低20％。因此，氟西汀改变了患者的药代动力学，否则该患者将成为托特罗定立即释放的CYP2D6广泛代谢者，与不良代谢者的药代动力学特征相似。相互作用期间，托特罗定立即释放和5-HMT的未结合血清浓度之和仅高25％。当同时使用托特罗定和氟西汀时，无需调整剂量。

高效CYP3A4抑制剂：在8位健康志愿者中研究了每天200 mg酮康唑对托特罗定立即释放的药代动力学的影响，他们都是CYP2D6弱代谢者。在存在酮康唑的情况下，托特罗定的平均C max和AUC分别增加了2倍和2.5倍。基于这些发现，其他有效的CYP3A4抑制剂也可能导致托特罗定血浆浓度的升高。

对于接受酮康唑或其他强效CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑，咪康唑，克拉霉素，利托那韦）的患者，Detrol LA的推荐剂量为每日2 mg [见剂量和管理（2.3） ] 。

华法林：在健康志愿者中，托特罗定立即释放4 mg（2 mg bid）7天和第4天单剂量华法林25 mg共同给药对凝血酶原时间，凝血因子VII抑制或华法林药代动力学没有影响。

口服避孕药：托特罗定立即释放4 mg（2 mg bid）对口服避孕药（乙炔雌二醇30 µg /左炔诺孕酮150 µg）的药代动力学没有影响，这是通过监测乙炔雌二醇和左炔诺孕酮超过2健康女性志愿者的平均月龄。

利尿剂：与利尿剂（如吲达帕胺，氢氯噻嗪，三氨萜，苯并氟甲嗪，氯噻嗪，甲基氯噻嗪或呋塞米）的利尿剂并用托特罗定立即释放高达8 mg（4 mg bid），长达12周）效果。

托特罗定对通过细胞色素P450酶代谢的其他药物的影响：托特罗定的立即释放不会与主要经药物代谢的CYP酶代谢的其他药物产生临床上显着的相互作用。体内药物相互作用的数据显示，托特罗定立即释放不会导致CYP1A2、2D6、2C9、2C19或3A4的临床相关抑制，如对标志物咖啡因，德布异喹，S-华法林和奥美拉唑的影响不足。体外数据显示，托特罗定立即释放在高浓度（K i 1.05 µM）下是CYP2D6的竞争性抑制剂，而托特罗定立即释放以及5-HMT对其他同工酶没有任何明显的抑制潜力。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

用托特罗定在小鼠和大鼠中进行了致癌性研究。在小鼠（30 mg / kg /天），雌性大鼠（20 mg / kg /天）和雄性大鼠（30 mg / kg /天）的最大耐受剂量下，暴露量约为6-9倍，7倍，以及临床暴露于Detrol LA（基于tolterodine及其5-HMT代谢物的AUC）的药理活性成分的11倍。在这些暴露边界下，在小鼠或大鼠中均未发现肿瘤增加。

在一系列体外测试中未检测到托特罗定的致突变或遗传毒性作用，包括在4株鼠伤寒沙门氏菌和2株大肠杆菌中进行了细菌突变测定（Ames试验），在L5178Y小鼠淋巴瘤细胞中进行了基因突变测定，以及人类淋巴细胞中的染色体畸变测试。在小鼠的骨髓微核试验中，托特罗定在体内也是阴性的。

在交配前和妊娠期间以20 mg / kg /天（经AUC临床暴露的9到12倍）治疗了2周的雌性小鼠，均未观察到对生殖性能或生育力的影响。在雄性小鼠中，每天30 mg / kg的剂量不会对生育能力产生任何不利影响。

临床研究

在2期剂量效应研究中，对29位患者进行了Detrol LA胶囊2 mg的评估。在一项随机，安慰剂对照，多中心，双盲，3期，12周研究中，评估了Detrol LA 4 mg用于治疗膀胱过度活动症伴有尿急性尿失禁和尿频的症状。共有507位患者每天早上一次接受Detrol LA 4 mg，508位接受安慰剂。大多数患者为白种人（95％）和女性（81％），平均年龄为61岁（范围为20至93岁）。在这项研究中，有642名患者（42％）年龄在65至93岁之间。该研究包括已知对托特罗定立即释放和其他抗胆碱能药物有反应的患者，但是，47％的患者从未因膀胱过动症接受过药物治疗。在研究开始时，每周有97％的患者至少有5次急迫性尿失禁发作，而每天有91％的患者有8次以上排尿。

主要疗效评估是从基线开始第12周每周平均失禁发作次数的变化。次要疗效指标包括每天平均排尿次数的变化以及从基线开始第12周时每个排尿的平均排尿量。

与安慰剂相比，从基线到最后一次评估（第12周），接受Detrol LA治疗的患者每周尿失禁的统计数字显着降低，平均每日尿频降低，平均每个尿液尿量增加。

表4总结了每周尿失禁发作，尿频和安慰剂与Detrol LA之间的基线平均变化。

供应/存储和处理方式

Detrol LA胶囊的供应如下：

储存在20°–25°C（68°–77°F）；允许在15–30°C（59–86°F）的范围内进行偏移[请参阅USP控制的室温]。避光。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

抗毒蕈碱作用

告知患者抗毒蕈碱药物（例如Detrol LA）可能会产生副作用，包括视力模糊，头晕或嗜睡。建议患者不要驾驶，操作机械或进行其他潜在的危险活动，直到他们知道Detrol LA对他们的影响。

该产品的标签可能已更新。有关当前的完整处方信息，请访问www.pfizer.com。

LAB-0256-11.0

患者信息
DETROL®LA（DE-TROL EL-AY）
（酒石酸托特罗定缓释胶囊）

在开始使用Detrol LA以及每次补充笔芯之前，请先阅读Detrol LA随附的患者信息。可能有新的信息。本传单不能代替您与医生讨论您的病情或治疗情况。只有您的医生才能确定Detrol LA的治疗是否适合您。

什么是Detrol LA？

Detrol LA是成人处方药，用于治疗因膀胱过度活动症而引起的以下症状：

• 非常需要小便，以防漏水或尿湿（尿失禁）。
• 迫切需要立即排尿（紧急）。
• 必须经常小便（频率）。

当对儿童进行研究时，Detrol LA对膀胱过度活动症没有帮助。

什么是膀胱过度活动症？

当您无法控制膀胱肌肉时，就会发生膀胱过度活动症。当肌肉收缩过多或无法控制时，您会出现膀胱过度活动的症状，包括尿液渗漏（急迫性尿失禁），需要立即排尿（紧急）和需要经常排尿（频率）。

谁不应该服用Detrol LA？

如果发生以下情况，请勿服用Detrol LA：

• 您排空膀胱有困难（也称为“尿retention留”）。
• 您的胃排空缓慢（也称为“胃retention留”）。
• 您有一个眼疾，称为“不受控制的窄角青光眼”。
• 您对Detrol LA或其任何成分过敏。有关成分的完整列表，请参见本传单的末尾。
• 您对含有非索罗定的TOVIAZ过敏。

在开始Detrol LA之前我应该​​告诉我的医生什么？

在开始Detrol LA之前，请告知您的医生所有医疗状况，包括是否：

• 有任何胃或肠道问题。
• 排空膀胱有困难，或者尿流不畅。
• 有一种称为窄角型青光眼的眼病。
• 有肝脏问题。
• 有肾脏问题。
• 患有重症肌无力。
• 或者任何家庭成员患有罕见的心脏病，称为QT延长（QT长综合征）。
• 正在怀孕或试图怀孕。目前尚不清楚Detrol LA是否会伤害未出生的婴儿。
• 正在母乳喂养。目前尚不清楚Detrol LA是否会进入您的牛奶中，并且是否会伤害您的孩子。

告诉医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。其他药物可能会影响您的身体处理Detrol LA的方式。如果您服用以下药物，您的医生可能会使用较低剂量的Detrol LA：

• 用于真菌或酵母感染，如仁山利舒®（酮康唑）某些药物，斯皮仁诺®（伊曲康唑），或Monistat®（咪康唑）。
• 某些药物对细菌感染如Biaxin®（克拉霉素）。
• 某些用于治疗HIV感染的药物，例如Norvir®（利托那韦），Invirase®（沙奎那韦），Reyataz®（阿扎那韦）。
• 山地明®（环孢素）或Velban®（长春）。

知道你吃的药。随身携带一份清单，以便在每次获得新药时向医生或药剂师展示。

我应该如何服用Detrol LA？

• 完全按照规定服用Detrol LA。您的医生将开出适合您的剂量。 Do not change your dose unless told to do so by your doctor.
• Take Detrol LA capsules once a day with liquid. Swallow the whole capsule. Tell your doctor if you cannot swallow a capsule.
• Detrol LA can be taken with or without food.
• Take Detrol LA the same time each day.
• If you miss a dose of Detrol LA, begin taking Detrol LA again the next day. Do not take 2 doses of Detrol LA in the same day.
• If you took more than your prescribed dose of Detrol LA, call your doctor or poison control center, or go to the hospital emergency room.

What are possible side effects of Detrol LA?

Detrol LA may cause allergic reactions that may be serious. Symptoms of a serious allergic reaction may include swelling of the face, lips, throat, or tongue. If you experience these symptoms, you should stop taking Detrol LA and get emergency medical help right away.

The most common side effects with Detrol LA are:

Medicines like Detrol LA can cause blurred vision, dizziness, and drowsiness.

Do not drive, operate machinery, or do other dangerous activities until you know how Detrol LA affects you.

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

These are not all the side effects with Detrol LA. For a complete list, ask your doctor or pharmacist.

How do I store Detrol LA?

• Store Detrol LA at room temperature, 68° – 77°F (20° – 25°C); brief periods permitted between 59° – 86°F (15° – 30°C).避光。 Keep in a dry place.
• Keep Detrol LA and all medicines out of the reach of children.

General Information about Detrol LA

Medicines are sometimes prescribed for conditions that are not in the patient information leaflet. Only use Detrol LA the way your doctor tells you. Do not share it with other people even if they have the same symptoms you have.可能会伤害他们。

This leaflet summarizes the most important information about Detrol LA. If you wo