Toviaz的适应症和用法

Toviaz®是用于与急迫性尿失禁，尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的治疗中毒蕈碱拮抗剂。

Toviaz用法用量

Toviaz的建议起始剂量为每天一次4 mg。根据个体反应和耐受性，剂量可以增加到每天一次8毫克。

Toviaz的每日剂量不应超过4毫克以下人群：

• 严重肾功能不全的患者（CL CR <30 mL / min）。
• 服用强效CYP3A4抑制剂的患者，例如酮康唑，伊曲康唑和克拉霉素。

不推荐Toviaz用于患者有严重肝损伤（Child-Pugh分级C）[见警告和注意事项（5.6 ， 5.8 ， 5.9） ;在特定人群中使用（ 8.6，8.7） ;和药物相互作用（7.2） ]。

Toviaz应与液体一起服用，并全部吞下。 Toviaz可以与食物一起或不与食物一起施用，并且不应被咀嚼，分开或压碎。

剂型和优势

Toviaz（富马酸非索特罗定）缓释片4 mg为淡蓝色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，并在一侧刻有“ FS”。

Toviaz（富马酸非索特罗定）缓释片8 mg为蓝色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，并在一侧刻有“ FT”。

禁忌症

Toviaz在尿retention留，胃retention留或不受控制的窄角型青光眼患者中禁用。 Toviaz还禁止对药物或其成分，酒石酸托特罗定片或酒石酸托特罗定缓释胶囊过敏的患者[见临床药理学（12.1） ]。

警告和注意事项

血管性水肿

非索罗定已报道了面部，嘴唇，舌头和/或喉头的血管性水肿。在某些情况下，首次给药后发生血管性水肿。与上呼吸道肿胀相关的血管性水肿可能危及生命。如果发生舌，下咽或喉部受累，则应立即停用非索罗定，并应采取适当的治疗措施和/或措施以确保迅速通畅。

膀胱出口梗阻

由于尿retention留的风险，对临床上明显有膀胱出口梗阻的患者应谨慎服用Toviaz [见禁忌症（4） ]。

胃肠动力降低

像其他抗毒蕈碱药物一样，Toviaz在胃肠动力降低的患者（如严重便秘患者）中应谨慎使用。

控制性窄角青光眼

在接受治疗的窄角型青光眼患者中，仅当潜在获益大于风险时，才应谨慎使用Toviaz [见禁忌症（4） ]。

中枢神经系统的影响

Toviaz与抗胆碱能中枢神经系统（CNS）的作用有关[见不良反应（6.2） ]。已经报道了多种中枢神经系统抗胆碱能作用，包括头痛，头晕和嗜睡。应该监测患者的抗胆碱能中枢神经系统作用的迹象，尤其是在开始治疗或增加剂量后。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到他们知道Toviaz如何影响他们。如果患者出现抗胆碱能中枢神经系统作用，应考虑减少剂量或停药。

肝功能不全

尚未对患有严重肝功能不全的患者进行Toviaz的研究，因此不建议在该患者人群中使用Toviaz [参见在特定人群中使用（8.7）和剂量与给药方法（2） ]。

肾功能不全

对于严重肾功能不全的患者，不建议使用Toviaz大于4 mg的剂量[见在特定人群中使用（8.6）和剂量与给药方法（2） ]。

与CYP3A4抑制剂同时给药

服用强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素）的患者不建议Toviaz的剂量大于4 mg。

在中度CYP3A4抑制剂（例如红霉素，氟康唑，地尔硫卓，维拉帕米和葡萄柚汁）存在的情况下，不建议调整剂量。

虽然没有通过临床研究检查弱CYP3A4抑制剂（例如西咪替丁）的作用，但仍预期会有一些药代动力学相互作用，尽管比中度CYP3A4抑制剂观察到的要少[见药物相互作用（7.2）和剂量与给药方法（2） ]。

重症肌无力

重症肌无力患者应谨慎使用Toviaz，这种疾病的特征是神经肌肉接头处的胆碱能活性降低。

不良反应

临床试验经验

在第2期和第3期对照试验中，对总共2859例膀胱过度活动症患者进行了Toviaz的安全性评估，其中2288例接受了非索罗定治疗。在第2或3期研究中，有782例接受Toviaz 4 mg /天，785例接受Toviaz 8 mg /天，治疗期为8或12周。在这些试验中，大约80％的患者接触Toviaz超过10周。

总共1964位患者参加了两个为期12周的3期疗效和安全性研究，以及随后的开放标签扩展研究。在这两项研究的总和中，554例患者接受Toviaz 4 mg /天，566例患者接受Toviaz 8 mg /天。

在2期和3期安慰剂对照试验的总和中，接受安慰剂，Toviaz 4 mg和Toviaz 8 mg的患者发生严重不良事件的发生率分别为1.9％，3.5％和2.9％。研究人员认为，所有严重不良事件均与研究药物无关或不太可能与研究药物无关，但接受Toviaz的四名患者均报告了一项严重不良事件：心绞痛，胸痛，肠胃炎和心电图QT延长。

Toviaz治疗的患者中最常见的不良反应是口干。与安慰剂（7％）相比，每天服用8 mg（35％）和每天服用4 mg（19％）的人的口干发生率更高。接受安慰剂，Toviaz 4 mg和Toviaz 8 mg的患者口干分别导致0.4％，0.4％和0.8％的患者停用。对于那些报告口干的患者，大多数患者是在治疗的第一个月内首次发生该事件。

第二个最常报告的不良事件是便秘。服用安慰剂者的便秘发生率为2％，服用4 mg /天的患者为4％，服用8 mg /天的患者为6％。

表1列出了在3期随机，安慰剂对照的联合试验中报告的不良事件（无论是否因果关系），其发生率高于安慰剂，并且每天接受一次Toviaz 4或8 mg治疗的患者中有1％或更多的患者发生一次不良反应到12周。

在一项2期和2期3期对照试验的开放标签扩展期中，患者还接受了Toviaz长达三年的治疗。在所有开放标签试验中，分别有857、701、529和105名患者接受Toviaz至少6个月，1年，2年和3年。在长期开放标签研究中观察到的不良事件与在12周的安慰剂对照研究中观察到的不良事件相似，包括口干，便秘，眼睛干燥，消化不良和腹痛。与对照研究相似，口干和便秘的大多数不良事件的强度为轻度至中度。严重不良事件（由研究者判定至少可能与研究药物有关，并且在长达3年的开放标签治疗期内报告了多次），包括尿retention留（3例），憩室炎（3例），便秘2例，肠易激综合征2例，心电图QT校正间隔延长2例。

上市后经验

在全球上市后的经验中，与非索罗定的使用相关的以下事件已有报道：眼部疾病：视力模糊；心脏疾病：心Pal；一般疾病和管理部位状况：过敏反应，包括伴有气道阻塞的血管性水肿，面部浮肿；中枢神经系统疾病：头晕，头痛，嗜睡；皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹，瘙痒。

由于这些自发报告的事件来自世界各地的售后经验，因此无法可靠确定事件的频率以及非索罗定在因果关系中的作用。

药物相互作用

抗毒蕈碱药物

Toviaz与产生口干，便秘，尿retention留和其他抗胆碱能药理作用的其他抗毒蕈碱剂共同给药可能会增加此类作用的频率和/或严重性。由于抗胆碱能对胃肠蠕动的影响，抗胆碱能药可能会改变某些同时给药的药物的吸收。

CYP3A4抑制剂

服用强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑和克拉霉素）的患者不建议Toviaz的剂量大于4 mg。强效CYP3A4抑制剂酮康唑与非索罗定的共同给药会导致最大浓度（C max ）和5-羟甲基托特罗定（5-HMT）（非斯罗定的活性代谢物）的浓度-时间曲线下面积（AUC）大约增加一倍。与不服用酮康唑的CYP2D6广泛代谢者相比，在服用酮康唑的CYP2D6弱代谢者中观察到5-HMT的暴露进一步增加[参见临床药理学（12.3） ，警告和注意事项（5.8）以及剂量和给药方式（2） ） ]。

中度CYP3A4抑制剂对非索罗定的药代动力学没有临床相关影响。每天两次并用中度CYP3A4抑制剂氟康唑200 mg共2天阻断CYP3A4后，非索罗定活性代谢产物的C max和AUC平均（90％置信区间）增加约19％（11％– 28 ％）和27％（18％– 36％）。在中度CYP3A4抑制剂（例如红霉素，氟康唑，地尔硫卓，维拉帕米和葡萄柚汁）存在的情况下，不建议调整剂量。

未检查弱CYP3A4抑制剂（如西咪替丁）的作用;预期不会超过中度抑制剂的作用[参见临床药理学（12.3） ，警告和注意事项（5.8）以及剂量和给药方法（2） ]。

CYP3A4诱导剂

在存在CYP3A4诱导剂（如利福平和卡马西平）的情况下，不建议调整剂量。每天一次共同使用利福平600 mg诱导CYP3A4诱导后，非凡特非定的活性代谢产物的C max和AUC在口服Toviaz 8 mg后分别降低约70％和75％。活性代谢产物的终末半衰期未改变。

CYP2D6抑制剂

与CYP2D6抑制剂的相互作用未经临床测试。在CYP2D6的弱代谢者中，代表最大的CYP2D6抑制作用，活性代谢物的C max和AUC分别增加1.7倍和2倍。

CYP2D6抑制剂存在时不建议调整剂量。

细胞色素P450代谢的药物

体外数据表明，在治疗浓度下，非索罗定的活性代谢产物没有抑制或诱导细胞色素P450酶系统的潜力[参见临床药理学（12.3） ]。

口服避孕药

在存在非索罗定的情况下，含乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的联合口服避孕药的血浆浓度在临床上无显着变化[见临床药理学（12.3） ]。

华法林

临床研究表明，非索罗定8 mg每天一次，对华法林25 mg的药代动力学或抗凝活性（PT / INR）无明显影响。应继续对华法林进行标准治疗监测[参见临床药理学（12.3） ]。

药物实验室测试的相互作用

尚未研究Toviaz与实验室测试之间的相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于在孕妇中使用Toviaz来告知与药物相关的先天缺陷或流产风险的数据。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的小鼠和兔子口服非斯非他定导致母体暴露时的胎儿毒性分别为最大推荐人剂量（MRHD）8 mg /天的6倍和3倍（基于AUC） （参见数据） 。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在小鼠和兔子的生殖研究中未观察到剂量相关的致畸性。在基于AUC（75 mg / kg /天，口服）的最大推荐人剂量（MRHD）为8 mg的预期暴露量的6至27倍的小鼠中，观察到吸收增加和活体胎儿减少。在每种剂量（15、45和75 mg / kg /天）下观察到一名with裂胎儿，其发病率在背景历史范围内。在以MRHD（27 mg / kg /天，口服）的3-11倍治疗的兔子中，观察到胎儿的胸骨不完全骨化（发育迟缓）和存活期缩短。在MRHD（4.5 mg / kg /天，皮下）的9至11倍的兔子中，观察到胎儿的母体毒性和不完全骨化的胸骨（发生率在背景历史范围内）。在三倍于MRHD（1.5 mg / kg /天，皮下）的兔子中，观察到母体食物消耗减少而没有任何胎儿影响。在出生前和出生后的研究中，对小鼠口服30 mg / kg / day的非索罗定（fesoterodine）会导致母鼠体重下降和幼犬的耳朵张开延迟。 F 1大坝的交配和繁殖或F 2后代的繁殖没有影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中非斯罗定的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对托维亚兹的临床需求以及托维亚兹或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

非索罗定的药代动力学尚未在儿科患者中进行评估。

尚无Toviaz在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

建议老年人不要调整剂量。非索罗定的药代动力学不受年龄的影响。

在安慰剂对照的疗效和安全性研究中，接受安慰剂对照，有效性和安全性研究的1567名接受Toviaz 4 mg /天或8 mg /天的患者中，有515名（33％）年龄在65岁以上，而140名（9％）年龄在75岁以上。在这些研究中，未观察到65岁以下的患者与65岁以上的患者在安全性或有效性方面的总体差异；然而，年龄在75岁及以上的患者中，抗毒蕈碱类不良事件的发生率比年轻患者高，包括口干，便秘，消化不良，残留尿量增加，头晕（仅8 mg）和尿路感染[[参见临床研究（14）和不良反应（6） ]。

肾功能不全

在严重肾功能不全的患者（CL CR <30 mL / min）中，C max和AUC分别增加2.0倍和2.3倍。严重肾功能不全的患者不建议Toviaz的剂量大于4 mg。与健康受试者相比，在轻度或中度肾功能不全（CL CR在30-80 mL / min范围内）的患者中，活性代谢物的C max和AUC分别升高至1.5倍和1.8倍。对于轻度或中度肾功能不全的患者，不建议调整剂量[见警告和注意事项（5.7）和剂量与用法（2） ]。

肝功能不全

尚未对患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者进行研究；因此，不建议在这些患者中使用Toviaz。与健康受试者相比，患有中度肝功能不全（Child-Pugh B）的患者，活性代谢产物的C max和AUC分别升高1.4倍和2.1倍。对于轻度或中度肝功能不全的患者，不建议调整剂量[见警告和注意事项（5.6）和剂量与用法（2） ]。

性别

建议不要根据性别调整剂量。非索罗定的药代动力学不受性别影响显着。

种族

现有数据表明，在服用Toviaz后，高加索人和黑人健康受试者之间非索罗定的药代动力学没有差异。

过量

Toviaz用药过量可能导致严重的抗胆碱作用。治疗应对症和支持。如果发生过量，建议监测心电图。

Toviaz说明

Toviaz含有富马酸非索特罗定，是一种缓释片剂。 Fesoterodine迅速去酯化为其活性代谢产物（R）-2-（3-二异丙基氨基-1-苯基丙基）-4-羟甲基苯酚或5-羟甲基托特罗定，后者是毒蕈碱受体拮抗剂。

在化学上，将富马酸非索特罗定称为富马酸异丁酸2-（（R）-3-二异丙基铵-1-苯丙基）-4-（羟甲基）苯基酯。经验式为C 30 H 41 NO 7 ，其分子量为527.66。结构式为：

星号（*）表示手性碳。

富马酸非索特罗定为白色至类白色粉末，易溶于水。每片Toviaz缓释片剂均含有4 mg或8 mg的非索非定富马酸酯和以下非活性成分：山hen酸甘油酯，羟丙甲纤维素，靛蓝胭脂红铝色淀，乳糖一水合物，大豆卵磷脂，微晶纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，钛二氧化碳和木糖醇。

Toviaz-临床药理学

作用机理

非索罗定是一种竞争性毒蕈碱受体拮抗剂。口服后，非索罗定被非特异性酯酶迅速，广泛地水解成其活性代谢物5-羟甲基托特罗定，该物质负责非索罗定的抗毒蕈碱活性，并且也是酒石酸托特罗定片和酒石酸托特罗定缓释剂的活性部分之一。胶囊。

毒蕈碱受体在膀胱平滑肌的收缩和唾液分泌的刺激中起作用。推测这些受体在膀胱中的抑制作用是非索罗定产生作用的机制。

药效学

在一项涉及非自愿性逼尿肌收缩患者的尿流动力学研究中，评估了非索罗定给药后对首次逼尿肌收缩的体积和膀胱容量的影响。非索罗定的给药以剂量依赖性方式增加了第一次逼尿肌收缩时的体积和膀胱容量。这些发现与对膀胱的抗毒蕈碱作用一致。

心脏电生理学：在一个双盲，随机，安慰剂对照和阳性对照（莫西沙星每天400 mg，每天一次）的平行试验中，每天服用一次，每天一次，对4 mg和28 mg非索罗定对QT间隔的影响进行评估261位年龄在44至65岁之间的男性和女性受试者中的3天。在服药前，第一次给药后和第三次给药后的24小时内测量心电图参数。选择Fesoterodine 28 mg是因为当将此剂量给予CYP2D6广泛代谢者时，会导致活性代谢产物的暴露，与接受非索特罗定8 mg和CYP3A4阻断的CYP2D6弱代谢者的暴露相似。使用Fridericia校正和线性个体校正方法计算校正后的QT间隔（QTc）。对24小时平均QTc，时间匹配的基线校正QTc和时间匹配的安慰剂减去QTc间隔的分析表明，非索罗定的剂量为4和28 mg / day不会延长QT间隔。莫西沙星的QTc阳性延长证实了这项研究的敏感性。

Toviaz与心率增加有关，后者与剂量增加有关。在上述研究中，与安慰剂相比，与非索特罗定4 mg /天和28 mg /天的剂量相关的平均心率增加分别为3次/分钟和11次/分钟。

在两项针对膀胱过度活动症患者的3期安慰剂对照研究中，与4 mg / day组相比，与安慰剂相比，平均心率增加约3-4次/分钟，而在3 mg /天组则为3-5次/分钟。 8 mg /天组。

药代动力学

吸收：口服后，非索罗定吸收良好。由于非特异性酯酶快速且广泛地水解为其活性代谢物5-羟甲基托特罗定，因此在血浆中无法检测到非索罗定。活性代谢物的生物利用度为52％。非索罗定单次或多次剂量口服给药后，剂量为4 mg至28 mg，活性代谢物的血浆浓度与剂量成正比。约5小时后达到最大血浆水平。多剂量给药后没有积累。

表2汇总了单剂量Toviaz 4 mg和8 mg在CYP2D6的广泛和弱代谢者中单剂服用后的活性代谢物的药代动力学参数。

食物的影响：食物对非索罗定的药代动力学没有临床相关影响。在对16位健康男性志愿者中食物对非索罗定药代动力学的影响的研究中，同时进食使非索罗定AUC的活性代谢产物增加了约19％， Cmax增加了18％[参见剂量和用法（2） ]。

分布：活性代谢物的血浆蛋白结合率低（约50％），主要与白蛋白和α-1-酸糖蛋白结合。静脉内注入活性代谢产物后的平均稳态分布体积为169L。

代谢：非索罗定口服后迅速，广泛地水解为其活性代谢物。活性代谢物在肝脏中通过两个主要的CYP2D6和CYP3A4途径进一步代谢为羧基，羧基-N-去异丙基和N-去异丙基代谢物。这些代谢产物均未对非索罗定的抗毒蕈碱活性有明显贡献。

CYP2D6代谢的变异性：一部分人（约7％的白种人和约2％的非洲裔美国人）是CYP2D6的弱代谢者。与广泛代谢者相比，CYP2D6弱代谢者中活性代谢物的C max和AUC分别增加1.7倍和2倍。

排泄：肝脏代谢和肾脏排泄显着有助于消除活性代谢物。口服非索罗定后，尿中约有70％的活性代谢物（16％），羧基代谢物（34％），羧基-N-去异丙基代谢物（18％）或N-去异丙基代谢物（ 1％），粪便中回收的量较小（7％）。

静脉内给药后，活性代谢产物的终末半衰期约为4小时。口服后的表观终末半衰期约为7小时。

特定人群的药代动力学

老年患者：非索罗定单次口服8 mg后，在12名老年男性（平均年龄67岁）中，活性代谢物5-羟甲基托特罗定的平均（±SD）AUC和C max为51.8±26.1 h * ng / mL和3.8±1.7 ng / mL。在同一项研究中，12名年轻男性（平均年龄30岁）的平均（±SD）AUC和C max分别为52.0±31.5 h * ng / mL和4.1±2.1 ng / mL。非索罗定的药代动力学不受年龄的影响[见在特殊人群中使用（8.5） ]。

儿科患者：非索非定的药代动力学尚未在儿科患者中评估[见特定人群的使用（8.4） ]。

性别：非索罗定单次口服8 mg后，在12位老年男性（平均年龄67岁）中，活性代谢物5-羟甲基托特罗定的平均（±SD）AUC和C max为51.8±26.1 h * ng / mL，分别为3.8±1.7 ng / mL。在同一研究中，12名老年妇女（平均年龄68岁）的平均（±SD）AUC和C max分别为56.0±28.8 h * ng / mL和4.6±2.3 ng / mL。非索罗定的药代动力学不受性别的影响[见特定人群的使用（8.8） ]。

种族：在一项针对12名白种人和12名黑人非洲年轻男性志愿者的研究中，研究了白种人或黑人种族对非索罗定的药代动力学的影响。每个受试者接受单次口服剂量的8 mg非索特罗定。白人男性中活性代谢物5-羟甲基托特罗定的平均（±SD）AUC和C max分别为73.0±27.8 h * ng / mL和6.1±2.7 ng / mL。黑人男性的平均（±SD）AUC和C max分别为65.8±23.2 h * ng / mL和5.5±1.9 ng / mL 。非索罗定的药代动力学不受种族的影响[见在特殊人群中使用（8.9） ]。

肾功能不全：轻度或中度肾功能不全（CL CR为30-80 mL / min）的患者，与健康受试者相比，活性代谢产物的C max和AUC分别升高至1.5倍和1.8倍。 。在严重肾功能不全（CL CR <30 mL / min）的患者中，C max和AUC分别升高2.0倍和2.3倍[请参见在特定人群中使用（8.6） ，警告和注意事项（5.7）以及剂量和剂量管理（2） ]。

肝功能不全：患有中度（Child-Pugh B）肝功能不全的患者，与健康受试者相比，活性代谢产物的C max和AUC分别升高1.4倍和2.1倍。

尚未对患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的受试者进行研究[请参见在特定人群中使用（8.7） ，警告和注意事项（5.6）以及剂量和给药方法（2） ]。

药物相互作用

通过细胞色素P450代谢的药物：在治疗浓度下，非索罗定的活性代谢物不会在体外抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不会在体外诱导CYP1A2、2B6、2C9、2C19或3A4 [参见药物相互作用（7.5） ]。

CYP3A4抑制剂：通过每天两次强效CYP3A4抑制剂酮康唑200 mg连续2天共持续5天来阻断CYP3A4的作用后，口服Toviaz 8后，非索罗定的活性代谢产物的C max和AUC分别增加2.0倍和2.3倍。 mg至CYP2D6广泛代谢者。在CYP2D6弱代谢者中，非甾酮罗非他定活性代谢物的C max和AUC在每天两次并用酮康唑200 mg连续5天期间分别增加2.1倍和2.5倍。 CYP2D6弱代谢者和服用酮康唑的受试者的C max和AUC分别比CYP2D6弱代谢者和未服用酮康唑的受试者的Cmax和AUC分别高4.5倍和5.7倍。在一项独立的研究中，非索罗定与酮康唑200 mg每天一次共给药5天，在CYP2D6广泛代谢者中，非索罗定的活性代谢产物的C max和AUC值分别提高2.2倍和CYP2D6的1.5倍和1.9倍。代谢不良。 CYP2D6弱代谢者和服用酮康唑的受试者的C max和AUC分别比CYP2D6弱代谢者和不服用酮康唑的受试者的Cmax和AUC分别高3.4倍和4.2倍。

中度CYP3A4抑制剂对非索罗定的药代动力学没有临床相关影响。在一项药物-药物相互作用研究中，对200毫克的中度CYP3A4抑制剂氟康唑的共同给药进行了连续2天的试验，共2天，在研究的第1天首次给予氟康唑后1小时，给予了单剂8 mg的非索罗定。非索罗定活性代谢物的C max和AUC的平均值（90％置信区间）分别约为19％（11％– 28％）和27％（18％– 36％）。

未检查弱CYP3A4抑制剂（如西咪替丁）的作用;预计它不会超过中度抑制剂的作用[参见药物相互作用（7.2） ]，警告和注意事项（5.8）以及剂量和给药方法（2） ]。

CYP3A4诱导剂：每天一次共同服用利福平600 mg诱导CYP3A4后，口服Toviaz 8 mg后，非索罗定的活性代谢产物的C max和AUC分别降低约70％和75％。活性代谢产物的终末半衰期未改变。

CYP3A4的诱导可能导致血浆水平降低。 CYP3A4诱导剂存在时不建议调整剂量[见药物相互作用（7.3） ]。

CYP2D6抑制剂：未研究与CYP2D6抑制剂的相互作用。在CYP2D6的弱代谢者中，代表最大的CYP2D6抑制作用，活性代谢物的C max和AUC分别增加1.7倍和2倍[参见药物相互作用（7.4） ]。

口服避孕药：在一项为期2个月的交叉研究中，对30名健康女性受试者进行了口服避孕药测试，这些受试者含有0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔诺孕酮。每位受试者随机分组，在激素周期的第1-14天每天连续两次服用安慰剂或非索罗定8 mg，连续2个周期。在每个周期的第13天评估乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的药代动力学。非索罗定增加了AUC和Cmax乙炔雌二醇的13％，降低了AUC和Cmax左炔诺孕酮由11 - 13％[参见药物相互作用（7.6） ]。

华法林：在一项针对14位健康男性志愿者（18-55岁）的交叉研究中，单独口服华法林25 mg，或者在第3天每天一次，每天3次，口服非索罗定8 mg。 Compared to warfarin alone dosing, the C max and AUC of S-warfarin were lower by ~ 4 %, while the C max and AUC of R-warfarin were lower by approximately 8 % and 6% for the co-administration, suggesting absence of a significant pharmacokinetic interaction.

There were no statistically significant changes in the measured pharmacodynamic parameters for anti-coagulant activity of warfarin (INR max , AUC INR ), with only a small decrease noted in INR max of ~ 3 % with the co-administration relative to warfarin alone. INR versus time profiles across individual subjects in the study suggested some differences following co-administration with fesoterodine, although there was no definite trend with regard to the changes noted [ see Drug Interactions (7.7) ].

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

No evidence of drug-related carcinogenicity was found in 24-month studies with oral administration to mice and rats. The highest tolerated doses in mice (females 45 to 60 mg/kg/day, males 30 to 45 mg/kg/day) correspond to 11 to 19 times (females) and 4 to 9 times (males) the estimated human AUC values reached with fesoterodine 8 mg, which is the Maximum Recommended Human Dose (MRHD). In rats, the highest tolerated dose (45 to 60 mg/kg/day) corresponds to 3 to 8 times (females) and 3 to 14 times (males) the estimated human AUC at the MRHD.

Fesoterodine was not mutagenic or genotoxic in vitro (Ames tests, chromosome aberration tests) or in vivo (mouse micronucleus test).

Fesoterodine had no effect on male reproductive function or fertility at doses up to 45 mg/kg/day in mice. At 45 mg/kg/day, a lower number of corpora lutea, implantation sites and viable fetuses was observed in female mice administered fesoterodine for 2 weeks prior to mating and continuing through day 7 of gestation. The maternal No-Observed-Effect Level (NOEL) and the NOEL for effects on reproduction and early embryonic development were both 15 mg/kg/day. At the NOEL, the systemic exposure, based on AUC, was 0.6 to 1.5 times higher in mice than in humans at the MRHD, whereas based on peak plasma concentrations, the exposure in mice was 5 to 9 times higher.

临床研究

Toviaz extended-release tablets were evaluated in two, Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, 12-week studies for the treatment of overactive bladder with symptoms of urge urinary incontinence, urgency, and urinary frequency. Entry criteria required that patients have symptoms of overactive bladder for ≥6-months duration, at least 8 micturitions per day, and at least 6 urinary urgency episodes or 3 urge incontinence episodes per 3-day diary period. Patients were randomized to a fixed dose of Toviaz 4 or 8 mg/day or placebo. In one of these studies, 290 patients were randomized to an active control arm (an oral antimuscarinic agent). For the combined studies, a total of 554 patients received placebo, 554 patients received Toviaz 4 mg/day, and 566 patients received Toviaz 8 mg/day. The majority of patients were Caucasian (91%) and female (79%) with a mean age of 58 years (range 19–91 years).

The primary efficacy endpoints were the mean change in the number of urge urinary incontinence episodes per 24 hours and the mean change in the number of micturitions (frequency) per 24 hours. An important secondary endpoint was the mean change in the voided volume per micturition.

Results for the primary endpoints and for mean change in voided volume per micturition from the two 12-week clinical studies of Toviaz are reported in Table 3.

Figures 1–4: The following figures show change from baseline over time in number of micturitions and urge urinary incontinence episodes per 24 h in the two studies.

A reduction in number of urge urinary incontinence episodes per 24 hours was observed for both doses as compared to placebo as early as two weeks after starting Toviaz therapy.

供应/存储和处理方式

Toviaz (fesoterodine fumarate) extended-release tablets 4 mg are light blue, oval, biconvex, film-coated, and engraved with "FS" on one side.它们的提供方式如下：

Toviaz (fesoterodine fumarate) extended-release tablets 8 mg are blue, oval, biconvex, film-coated, and engraved with "FT" on one side.它们的提供方式如下：

存放在20°至25°C（68°至77°F）; excursions permitted between 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].防潮。

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-Approved Patient Labeling (Patient Information).

血管性水肿

Patients should be informed that fesoterodine may produce angioedema, which could result in life-threatening airway obstruction. Patients should be advised to promptly discontinue fesoterodine therapy and seek immediate medical attention if they experience edema of the tongue or laryngopharynx, or difficult breathing.

Antimuscarinic Effects

Patients should be informed that Toviaz, like other antimuscarinic agents, may produce clinically significant adverse effects related to antimuscarinic pharmacological activity including constipation and urinary retention. Toviaz, like other antimuscarinics, may be associated with blurred vision, therefore, patients should be advised to exercise caution in decisions to engage in potentially dangerous activities until the drug's effects on the patient have been determined. Heat prostration (due to decreased sweating) can occur when Toviaz, like other antimuscarinic drugs, is used in a hot environment.

Alcohol

Patients should also be informed that alcohol may enhance the drowsiness caused by Toviaz, like other anticholinergic agents. Patients should read the patient leaflet entitled "Patient Information Toviaz" before starting therapy with Toviaz.

This product's label may have been updated. For current full prescribing information, please visit www.pfizer.com.

LAB-0381-15.0

患者信息
Toviaz ® (TOH-vee-as)
(fesoterodine fumarate)
extended-release tablets

Read the Patient Information that comes with Toviaz before you start taking it and each time you get a refill. There may be new information. This leaflet does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment.

What is Toviaz?

Toviaz is a prescription medicine used in adults to treat symptoms of a condition called overactive bladder , including:

• Urge urinary incontinence -- leaking or wetting accidents due to a strong need to urinate,
• Urinary urgency -- having a strong need to urinate right away,
• Urinary frequency -- having to urinate too often.

Toviaz has not been studied in children.

Who should not take Toviaz?

Do not take Toviaz if you:

• Are not able to empty your bladder (urinary retention)
• Have delayed or slow emptying of your stomach (gastric retention)
• Have an eye problem called "uncontrolled narrow-angle glaucoma"
• Are allergic to Toviaz or any of its ingredients. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients
• Are allergic to Detrol ® or Detrol ® LA, which contains tolterodine.

What should I tell my doctor before starting Toviaz?

Before starting Toviaz, tell your doctor about all of your medical and other conditions that may affect the use of Toviaz, including:

• Stomach or in