适应症和用途

高血压

代文®（缬沙坦）的适应症是治疗高血压，降低成人和儿童患者六岁及以上血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学类别的降压药的对照试验中已经看到了这些益处，包括缬沙坦主要属于的类别。尚无对高血压患者降低Diovan风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管预后获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险各不相同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立存在较高风险的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Diovan可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。

心脏衰竭

Diovan可以降低心力衰竭患者（NYHA II-IV级）因心力衰竭住院的风险。没有证据表明当与足够剂量的ACE抑制剂一起使用时Diovan可以提供更多的益处[请参阅临床研究（14.2）] 。

心肌梗死后

对于临床稳定的心肌梗塞后左心衰竭或左心功能不全的患者，Diovan可以降低心血管死亡的风险[见临床研究（14.3）] 。

剂量和给药

成人高血压

对于没有体力消耗的患者，单药治疗时，Diovan（缬沙坦）的建议起始剂量为每天80 mg或160 mg。需要更大剂量减少的患者可以从更高剂量开始。 Diovan可以每天80 mg至320 mg的剂量范围使用，每天一次。

降压作用基本上在2周内出现，通常在4周后达到最大的降压效果。如果在起始剂量范围内需要额外的降压作用，可以将剂量增加到最大320 mg，或者可以添加利尿剂。加入利尿剂的效果要比剂量增加超过80 mg更大。

Diovan可以和其他降压药一起服用。

6至16岁的小儿高血压

对于可以吞咽片剂的小儿患者，通常建议的起始剂量为每天一次1.3 mg / kg（最多40毫克）。剂量应根据血压反应进行调整。尚未在6至16岁的小儿患者中研究每日一次高于2.7 mg / kg（最高160 mg）的剂量。

对于不能吞咽片剂的小儿患者，或计算剂量（mg / kg）与Diovan的片剂强度不符的儿童，建议使用混悬剂。按照下面的悬浮液制备说明将缬沙坦制成悬浮液。当用片剂代替悬浮液时，缬沙坦的剂量可能必须增加。悬浮液对缬沙坦的暴露量是片剂的1.6倍。

在透析或肾小球滤过率<30 mL / min / 1.73 m 2的小儿患者中，没有可用的数据[请参见在特定人群中使用（8.4）] 。

不推荐Diovan用于6岁以下的患者[参见不良反应（6.1），临床研究（14.1）] 。

悬浮液的制备（对于160 mL的4 mg / mL悬浮液）

添加80毫升的奥拉-PLUS®*口服悬浮剂车辆到含有8个Diovan的80毫克片剂的琥珀色玻璃瓶中，并摇动最少2分钟。让悬架静置至少1个小时。静置一段时间后，将悬浮液再摇晃至少1分钟。添加80mL的ORA-甜SF的®*口服甜味剂车辆到瓶振摇至少10秒该悬浮液以分散所述成分。悬浮液是均质的，可以使用儿童安全螺丝在玻璃瓶中室温保存（30ºC/86ºF以下）长达30天，或在冷藏条件下（2ºC-8ºC/35ºF-46ºF）保存75天。盖封闭。分配悬浮液之前，先摇匀瓶子（至少10秒钟）。

* ORA-甜SF®和ORA-PLUS®是围场实验室，Inc.的商标。

心脏衰竭

Diovan的建议起始剂量为每天两次40 mg。每天两次提高至80 mg和160 mg，或达到患者可耐受的最高剂量。考虑减少伴随利尿剂的剂量。临床试验中每日最大剂量为320毫克（分剂量）。

心肌梗死后

Diovan最早可在心肌梗塞后12小时开始。 Diovan的建议起始剂量为每天两次20 mg。患者可在7天之内升高至每天两次40毫克，然后根据患者的耐受情况将其滴定至每天两次的目标维持剂量160毫克。如果出现症状性低血压或肾功能不全，请考虑减少剂量。 Diovan可以与其他标准的心肌梗死后治疗结合使用，包括溶栓剂，阿司匹林，β受体阻滞剂和他汀类药物。

剂量形式和强度

40毫克刻有黄色斜边的椭圆形药片，印有NVR / DO（侧面1 /侧面2）

80毫克淡红色杏仁形片剂，带有斜边，印有NVR / DV

160 mg杏仁灰色片状，带有斜边，压印NVR / DX

320毫克，暗灰色，紫罗兰色杏仁状药片，带有斜边，印有NVR / DXL

禁忌症

请勿在已知对任何成分过敏的患者中使用。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与Diovan并用[见药物相互作用（7）] 。

警告和注意事项

胎儿毒性

对孕妇服用Diovan可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快终止Diovan [请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

低血压

单纯用Diovan治疗的单纯性高血压患者很少会出现过低的血压（0.1％）。在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如接受高剂量利尿剂的体液和/或盐分减少的患者，可能会出现症状性低血压。这种情况应在给予Diovan之前纠正，否则治疗应在密切的医学监督下开始。

心力衰竭患者或心肌梗死后患者使用Diovan通常会降低血压，但是在遵循用药说明时，由于持续的症状性低血压，通常不必停止治疗。在心力衰竭患者的对照试验中，缬沙坦治疗的患者低血压发生率为5.5％，而安慰剂治疗的患者为1.8％。在VALsartan急性心肌梗塞试验（VALIANT）中，心肌梗死后患者的低血压导致1.4％的缬沙坦治疗患者和0.8％的卡托普利治疗患者永久停止治疗。

如果发生过度的低血压，则使患者仰卧，必要时静脉给予生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

肾功能受损

抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾功能衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭或体质衰竭的患者）可能特别容易患上迪奥万定期监测这些患者的肾功能。对于在Diovan上肾功能出现临床上显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗[请参阅药物相互作用（7）] 。

高钾血症

一些心力衰竭患者的钾盐升高。这些作用通常是轻微的和短暂的，并且更容易发生在既往有肾功能不全的患者中。可能需要减少剂量和/或终止Diovan的使用[请参阅不良反应（6.1）] 。

不良反应

临床研究经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人高血压

已对Diovan（缬沙坦）的4,000例患者进行了安全性评估，其中400例接受了6个月以上的治疗，而160例接受了1年以上的治疗。不良反应本质上通常是轻度和短暂的，仅很少需要停止治疗。 Diovan不良反应的总发生率与安慰剂相似。

不良反应的总体发生率与剂量无关，也与性别，年龄，种族或疗程无关。 2.3％的缬沙坦患者和2.0％的安慰剂患者需要因副作用而终止治疗。终止使用Diovan疗法的最常见原因是头痛和头晕。

安慰剂对照临床试验中至少有1％的Diovan治疗患者发生了不良反应，缬沙坦（n = 2,316）的发生率高于安慰剂（n = 888）患者，其中包括病毒感染（3％比2） ％），疲劳（2％比1％）和腹痛（2％比1％）。

在将缬沙坦与有或无安慰剂的ACE抑制剂进行比较的试验中，ACE抑制剂组的干咳发生率（7.9％）明显高于接受缬沙坦（2.6％）或安慰剂的组（1.5％） ）。在一项仅限于先前曾使用ACE抑制剂而出现干咳的患者的129名患者试验中，接受缬沙坦，HCTZ或赖诺普利治疗的患者咳嗽的发生率分别为20％，19％和69％（p < 0.001）。

在不到1％的患者中发现了剂量相关的立位效果。接受Diovan 320 mg（8％）治疗的患者头晕发生率增加，而10至160 mg（2％至4％）则有所增加。

小儿高血压

Diovan已针对400多名6至17岁的儿科患者和160多名6个月至5岁的儿科患者进行了安全性评估。在6至16岁的儿科患者的不良经历与先前报道的成年患者的不良经历之间没有发现相关差异。头痛和高钾血症分别是年龄较大的儿童（6至17岁）和年龄较小的儿童（6个月至5岁）中最常见的与药物相关的不良事件。高钾血症主要见于患有基础肾脏疾病的儿童。对6至16岁小儿患者的神经认知和发育评估显示，用Diovan治疗长达1年后，没有整体临床相关的不良影响。

不建议Diovan用于6岁以下的小儿患者。在一项针对小儿患者（1至5岁）的研究（n = 90）中，在开放标签延长期的一年中，观察到2例死亡和3例治疗中转氨酶升高的病例。这5个事件发生在研究人群中，其中患者经常有明显的合并症。与Diovan的因果关系尚未建立。在第二项研究中，对75名1至5岁的儿童进行了为期6个月的研究，结果没有死亡。治疗6个月后发生1例肝转氨酶明显升高的病例。 6岁以下儿童最常见的不良反应是高钾血症。高钾血症主要见于患有基础肾脏疾病的儿童。

心脏衰竭

在Valsartan心力衰竭试验中，将每日总剂量不超过320 mg（n = 2,506）的valsartan与安慰剂（n = 2,494）进行比较，有10％的valsartan患者因不良反应而停药，而安慰剂患者为7％。

该表显示了双盲短期心力衰竭试验（包括Valsartan心力衰竭试验的前4个月）中的不良反应，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Valsartan治疗的患者的发生率至少高出2％耐心。所有患者均因心力衰竭而接受标准药物治疗，通常是多种药物治疗，其中可能包括利尿剂，洋地黄，β受体阻滞剂。约93％的患者接受了ACE抑制剂治疗。

下列各方面的停药发生在0.5％的缬沙坦治疗患者和0.1％的安慰剂患者中：肌酐升高和钾升高。

发生率高于1％且高于安慰剂的其他不良反应包括头痛，恶心，肾功能不全，晕厥，视力模糊，上腹痛和眩晕。

根据Valsartan心力衰竭试验的长期数据，似乎没有以前未发现的任何重大不良反应。

心肌梗死后

该表显示了在VALsartan急性心肌梗塞试验（VALIANT）中，缬沙坦和卡托普利治疗组中停药的患者百分比，两个治疗组中的比率均至少为0.5％。

接受缬沙坦治疗的患者中有1.1％的患者因肾功能不全而停药，而接受卡托普利治疗的患者中有0.8％的患者因肾功能不全而停药。

临床实验室测试结果

肌酐：在心力衰竭试验中，在接受Diovan治疗的患者中，有3.9％的患者的肌酐增加了50％以上，而接受安慰剂治疗的患者中则为0.9％。在心肌梗塞后患者中，在4.2％的缬沙坦治疗患者和3.4％的卡托普利治疗患者中观察到血清肌酐增加了一倍。

中性粒细胞减少症：使用Diovan治疗的患者中有1.9％观察到中性粒细胞减少，使用安慰剂治疗的患者中观察到0.8％。

血尿素氮（BUN）：在心力衰竭试验中，在接受Diovan治疗的患者中，有16.6％的BUN升高超过50％，而在安慰剂治疗的患者中则为6.3％ [请参阅警告和注意事项（5.3）] 。

上市后经验

在Diovan上市后的使用中还报告了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应：已有报道血管性水肿。这些患者中有一些以前曾与其他药物（包括ACE抑制剂）发生血管性水肿。患有血管性水肿的患者不应重新使用Diovan。

消化系统：肝酶升高和极少见的肝炎报告

肌肉骨骼：横纹肌溶解

肾：肾功能受损，肾衰竭

皮肤病：脱发，大疱性皮炎

血液和淋巴管炎：血小板减少

血管：血管炎

药物相互作用

增加血清钾的药剂

缬沙坦与其他阻断肾素-血管紧张素系统的药物，保钾利尿剂（例如，螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利），钾补充剂，含钾的盐替代品或其他可能增加钾水平的药物（例如，肝素）并用导致血钾增加，在心力衰竭患者中血肌酐增加。如果认为需要联合用药，建议监测血清钾。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的患者，将NSAID（包括选择性COX-2抑制剂）与血管紧张素II受体拮抗剂（包括缬沙坦）并用可能会导致肾功能恶化包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受缬沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括缬沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID减弱。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾功能衰竭）的风险增加有关。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处[参见临床研究（14.3）] 。通常，避免同时使用RAS抑制剂。使用Diovan和其他影响RAS的药物密切监测患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Diovan并用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与Diovan一起使用。

锂

据报道，在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂同时给药期间，血清锂浓度和锂毒性增加。伴随使用期间监测血清锂水平。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

对孕妇服用Diovan可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。已发表的报告包括接受缬沙坦治疗的孕妇的羊水过少和羊水过少的情况（请参阅临床注意事项） 。

如果检测到怀孕，请考虑使用其他药物治疗并尽快停用Diovan。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

孕妇羊水过少在妊娠中期和晚期使用影响肾素-血管紧张素系统的药物可导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全，骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。

对于怀孕期间服用Diovan的患者，请进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。如果发现羊水过少，请考虑其他药物治疗。密切观察有子宫内暴露于Diovan的低血压，少尿和高血钾病史的新生儿。在子宫内有Diovan暴露史的新生儿中，如果发生少尿或低血压，则可支持血压和肾脏灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压和替代肾功能。

数据

动物资料

当口服妊娠最高剂量为600 mg / kg / day（以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量（MRHD）的9倍和18倍）的妊娠小鼠和大鼠接受缬沙坦时，未观察到致畸作用兔子口服剂量最高为10 mg / kg /天。

在大鼠中，口服缬沙坦在器官发生或晚期妊娠和哺乳期间以母体毒性剂量（600 mg / kg /天）给药，导致胎儿和幼崽体重下降，幼崽存活和发育里程碑延迟。在兔子接受母体毒性剂量分别为5和10 mg / kg /天的情况下，观察到胎儿毒性。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中狄奥万的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。 Diovan存在于大鼠乳汁中。由于暴露于缬沙坦会给母乳喂养的婴儿带来严重的不良反应，因此建议哺乳妇女在用Diovan治疗期间不建议母乳喂养。

数据

口服3 mg / kg剂量后15分钟，在哺乳期大鼠的牛奶中检测到缬沙坦。

儿科用

Diovan的降压作用已在1-5岁和6-16岁的儿科患者的两项随机，双盲临床研究中进行了评估[请参阅临床研究（14.1）] 。 Diovan的药代动力学已在1至16岁的小儿患者中进行了评估[请参见临床药理学（12.3）] 。 Diovan通常在6至16岁的儿童中具有良好的耐受性，不良经历与成人相似。

在高血压的儿童和青少年中，潜在的肾脏异常可能更常见，因此应根据临床指示密切监测肾功能和血清钾。

不建议将Diovan用于6岁以下的小儿患者，因为安全性发现不能排除与治疗的相关性[见不良反应（6.1）] 。

在透析或肾小球滤过率<30 mL / min / 1.73 m 2的小儿患者中，没有可用的数据。

Diovan在轻度至中度肝功能不全的小儿患者中的临床经验有限[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。

老人用

在缬沙坦的对照临床试验中，接受缬沙坦治疗的高血压患者1,214（36.2％）岁≥65岁，265岁（7.9％）≥75岁。在该患者人群中未观察到缬沙坦疗效或安全性的总体差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性。老年人中缬沙坦的暴露量（以曲线下面积（AUC）衡量）比年轻人高70％，但是无需调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

在Valsartan心力衰竭试验中，随机分配给valsartan的2,511名心力衰竭患者中，有45％（1,141）岁或65岁以上。在VALsartan急性心肌梗塞试验（VALIANT）中，接受缬沙坦治疗的4,909例患者中有53％（2,596），接受缬沙坦+卡托普利治疗的4,885例患者中有51％（2,515）年龄在65岁以上。在这两个试验中，老年患者和年轻患者在疗效或安全性方面均无显着差异。

肾功能不全

尚未确定Diovan在严重肾功能不全（CrCl≤30 mL / min）患者中的安全性和有效性。轻度（CrCl 60至90 mL / min）或中度（CrCl 30至60 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量。

肝功能不全

轻度至中度肝病患者无需调整剂量。严重肝病患者无法提供剂量建议。

过量

关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压和心动过速。心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。据报道意识水平低下，循环衰竭和休克。如果出现症状性低血压，应进行支持治疗。

血液透析不会从血浆中除去Diovan（缬沙坦）。

缬沙坦在大鼠中最高口服剂量为2000 mg / kg，在oral猴中最高口服剂量为1000 mg / kg，单次口服剂量没有明显的不良影响，除了大鼠的唾液和腹泻以及dia猴在最高剂量下呕吐（60和31分别以MRHD剂量（以mg / m 2为基础）两次（计算假设口服剂量为320 mg /天，患者为60公斤）。

描述

Diovan（缬沙坦）是一种非肽，口服活性且对AT 1受体亚型起作用的特定血管紧张素II受体阻滞剂。

缬沙坦在化学上被描述为N- （1-氧杂戊基） -N -[[[2'-（1 H-四唑-5-基）] [1,1'-联苯] -4-基]甲基] -L-缬氨酸。其经验式为C 24 H 29 N 5 O 3 ，分子量为435.5，结构式为：

缬沙坦是白色至几乎白色的细粉。溶于乙醇和甲醇，微溶于水。

Diovan可作为口服片剂使用，其中包含40 mg，80 mg，160 mg或320 mg缬沙坦。片剂的非活性成分是胶体二氧化硅，交聚维酮，羟丙基甲基纤维素，氧化铁（黄色，黑色和/或红色），硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇8000和二氧化钛。

临床药理学

作用机理

血管紧张素II是在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中由血管紧张素I形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，其作用包括血管收缩，刺激醛固酮合成和释放，心脏刺激和肾脏对钠的重吸收。 Diovan（缬沙坦）通过选择性地阻断血管紧张素II与AT 1受体在许多组织（例如血管平滑肌和肾上腺）中的结合，来阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。因此，其作用独立于血管紧张素II的合成途径。

在许多组织中也发现了AT 2受体，但不知道AT 2与心血管稳态有关。缬沙坦具有大得多的亲和力（约20000倍）对AT 1受体比对AT 2受体。缬沙坦阻断AT 1受体后，血管紧张素II的血浆水平升高可能会刺激未阻断的AT 2受体。缬沙坦的主要代谢产物基本上无活性，对AT 1受体的亲和力约为缬沙坦本身的200倍。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，该抑制剂抑制血管紧张素I从血管紧张素II的生物合成，被广泛用于治疗高血压。 ACE抑制剂还抑制缓激肽的降解，这也是ACE催化的反应。由于缬沙坦不抑制ACE（激肽酶II），因此不影响对缓激肽的反应。尚不清楚这种差异是否具有临床意义。缬沙坦不结合或阻断已知在心血管调节中很重要的其他激素受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻滞抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但是导致的血浆肾素活性增加和血管紧张素II循环水平并未克服缬沙坦对血压的影响。

药效学

缬沙坦抑制血管紧张素II输注的升压作用。 80 mg的口服剂量在峰值时抑制升压作用约80％，而约30％的抑制作用持续24小时。没有关于大剂量作用的信息。

去除血管紧张素II的负反馈会导致高血压患者血浆肾素增加2到3倍，从而导致血管紧张素II血浆浓度增加。服用缬沙坦后，血浆醛固酮的下降最小。观察到对血清钾的影响很小。

在稳定肾功能不全的高血压患者和肾血管性高血压患者的多剂量研究中，缬沙坦对肾小球滤过率，滤过率，肌酐清除率或肾血浆流量没有临床显着影响。

在高血压患者的多剂量研究中，缬沙坦对总胆固醇，空腹甘油三酸酯，空腹血糖或尿酸没有明显影响。

药代动力学

吸收性

在健康志愿者中，给药后2-4小时达到缬沙坦峰值血浆浓度。缬沙坦在静脉内给药后显示出双指数衰减动力学，平均消除半衰期约为6小时。 Diovan的绝对生物利用度约为25％（范围为10％至35％）。悬浮液的生物利用度[参见剂量和给药方法（2.2）]是片剂的1.6倍。在临床剂量范围内（80-320 mg），随着剂量的增加，缬沙坦的AUC和C max值近似线性增加。每天重复服用200毫克后，缬沙坦在血浆中不会明显积累。

在心力衰竭患者中，达到血浆血浆峰值浓度和缬沙坦消除半衰期的平均时间与健康志愿者中观察到的时间相似。心力衰竭患者每天两次重复服用160 mg后的平均蓄积因子约为1.7。缬沙坦的AUC和C max值线性增加，并且与每天两次从40毫克增加到160毫克的剂量几乎成比例。

食物的作用

使用该片剂，食物可使缬沙坦的暴露量（通过AUC测定）降低约40％，血浆峰值浓度（C max ）降低约50％。 Diovan可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

分配：

静脉给药后缬沙坦的稳态分布体积很小（17 L），表明缬沙坦并未广泛分布到组织中。缬沙坦与血清蛋白（95％）高度结合，主要是血清白蛋白。

代谢：

约占剂量的9％的主要代谢物是戊基4-羟基缬沙坦。涉及重组CYP 450酶的体外代谢研究表明，CYP 2C9同工酶负责形成valeryl-4-hydroxy valsartan。在临床相关浓度下，缬沙坦不会抑制CYP 450同工酶。由于代谢程度低，CYP 450介导的缬沙坦与并用药物之间的药物相互作用不太可能。

排泄

缬沙坦以口服溶液形式给药时，主要从粪便（约占剂量的83％）和尿液（约占剂量的13％）中恢复。回收主要是作为未改变的药物，只有约20％的剂量以代谢物的形式回收。

静脉内给药后，缬沙坦的血浆清除率约为2 L / h，其肾脏清除率为0.62 L / h（约占总清除率的30％）。

心力衰竭患者口服缬沙坦的表观清除率约为4.5 L / h。年龄不影响心力衰竭患者的表观清除率。

特定人群：

老年性：与年轻人相比，老年人中缬沙坦的暴露量（通过AUC测量）高70％，半衰期更长，长35％ （请参见“在特定人群中使用（8.5）”） 。

小儿科：在一项对小儿高血压患者（n = 26，1至16岁）给予单剂量Diovan悬浮液（平均：0.9至2 mg / kg）的研究中，清除率（L / h / kg）儿童缬沙坦与接受相同配方的成人相似。

性别：男性与女性之间缬沙坦的药代动力学没有显着差异。

肾功能不全：在不同程度的肾功能不全（最低肌酐清除率达10 mL / min）的患者中，肾功能（通过肌酐清除率测定）与缬沙坦暴露量（通过AUC测定）之间没有明显的相关性。血液透析不会从血浆中清除缬沙坦[请参见在特定人群中使用（8.6）] 。

肝功能不全：平均而言，轻度至中度慢性肝病患者对健康志愿者的缬沙坦的暴露量（按AUC值衡量）是其两倍（按年龄，性别和体重进行匹配） [请参见在特定人群中的使用（8.7） ] 。

药物相互作用研究

当将Diovan（缬沙坦）与氨氯地平，阿替洛尔，西咪替丁，地高辛，呋塞米，格列本脲，氢氯噻嗪或吲哚美辛合用时，未观察到临床上显着的药代动力学相互作用。缬沙坦-atenolol组合比任何一种组分均具有更高的降压作用，但与单独使用atenolol相比，其降压幅度不会更大。

缬沙坦和华法林的共同给药不会改变缬沙坦的药代动力学或华法林抗凝特性的时程。

转运蛋白：对人体肝脏组织的体外研究结果表明，缬沙坦是肝吸收转运蛋白OATP1B1和肝外排转运蛋白MRP2的底物。吸收转运蛋白抑制剂（利福平，环孢素）或外排转运蛋白抑制剂（利托那韦）的共同给药可能会增加全身对缬沙坦的暴露。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

当饮食中缬沙坦分别以高达160和200 mg / kg / day的剂量向小鼠和大鼠给药长达2年时，没有致癌性的证据。在小鼠和大鼠中，这些剂量分别约为MRHD的2.6倍和6倍，以mg / m 2为基础（计算假设口服剂量为320 mg /天，患者为60公斤）。

致突变性分析在基因或染色体水平上均未发现任何缬沙坦相关作用。这些测定包括沙门氏菌（Ames）和大肠杆菌的细菌致突变性测试；中国仓鼠V79细胞的基因突变测试；用中国仓鼠卵巢细胞进行细胞遗传学测试；和大鼠微核试验。

口服剂量高达200 mg / kg / day时，缬沙坦对雄性或雌性大鼠的生殖性能没有不利影响。以mg / m 2为基础，该剂量是MRHD的6倍（计算假设口服剂量为320 mg /天，患者为60公斤）。

动物毒理学和/或药理学

从出生后第7天到出生后第70天，每日/每天口服缬沙坦剂量低至1 mg / kg /天（约以mg / m 2为基础的推荐最大儿科剂量的10％）的剂量可产生持久的，不可逆转的肾脏损害。新生大鼠的这些肾脏作用代表了预期的夸大药理作用，如果在生命的前13天内对大鼠进行了治疗，则会观察到这种作用。

临床研究

高血压

成人高血压

Diovan（缬沙坦）的降压作用主要在基线舒张压为95的患者中以10到320 mg /天的剂量在7项安慰剂对照的4到12周的试验中（65岁以上患者中为1例）证明-115毫米汞柱。研究允许比较每日一次和每日两次160 mg /天的治疗方案。比较峰谷效应根据性别，年龄和种族比较（在汇总数据中）的反应；和评估氢氯噻嗪的增量作用。

向患有原发性高血压的患者服用缬沙坦可显着降低坐姿，仰卧位和站立时的收缩压和舒张压，通常无或很少体位性改变。

在大多数患者中，单次口服给药后，大约在2小时后开始出现降压活性，并在6小时内实现血压的最大降低。给药后24小时抗高血压作用持续存在，但在较低剂量（40 mg）下其峰值作用有所降低，可能反映了对血管紧张素II的抑制作用的丧失。但是，在较高剂量（160 mg）下，峰谷效应几乎没有差异。在重复给药期间，任何剂量的血压降低基本上都在2周内出现，通常在4周后达到最大降低。在长期的随访研究中（无安慰剂对照），缬沙坦的作用似乎可以维持长达2年。降压作用与年龄，性别或种族无关。关于种族的后一发现是基于汇总数据，应谨慎对待，因为通常已发现影响肾素-血管紧张素系统的降压药（即ACE抑制剂和血管紧张素II阻滞剂）在低剂量组中疗效较差。肾素高血压（经常是黑人）要比高肾素高血压（经常是白人）高。在Diovan的汇总，随机，对照试验中，总共包括140名黑人和830名白人，缬沙坦和ACE抑制剂对照在黑人中的疗效通常至少与白人相同。与以前的发现存在差异的原因尚不清楚。

缬沙坦的突然退出并未与血压的快速升高相关。

缬沙坦和噻嗪类利尿剂的降压作用近似可加。

缬沙坦单药治疗的7项研究包括2,000例随机分配各种剂量缬沙坦的患者和大约800例随机分配安慰剂的患者。低于80毫克的剂量在谷底时并未与安慰剂区分开来，但80、160和320毫克的剂量会导致剂量相关的收缩压和舒张压降低，与安慰剂的差异约为6-9 / 3-5 80至160毫克汞柱，320毫克9/6汞柱。在一项对照试验中，与单独使用缬沙坦80 mg相比，向valsartan 80 mg中添加HCTZ可使12.5和25 mg HCTZ的收缩压和舒张压分别降低约6/3和12/5 mmHg。

每天一次对80 mg反应不足的患者被滴定为每天一次160 mg或每天两次80 mg，这两组的反应相似。

在对照试验中，每天一次的缬沙坦80 mg的降压作用与每天一次的依那普利20 mg或每天一次的赖诺普利10 mg的降压作用相似。

目前尚无Diovan证明可降低高血压患者心血管风险的试验，但至少一种药理上相似的药物已证明具有此类益处。

在对照试验中，接受缬沙坦治疗的患者的心率基本没有变化。

小儿高血压

在两项随机，双盲临床研究中评估了Diovan的抗高血压作用。

In a clinical study involving 261 hypertensive pediatric patients 6 to 16 years of age, patients who weighed < 35 kg received 10, 40 or 80 mg of valsartan daily (low, medium and high doses), and patients who weighed ≥ 35 kg received 20, 80, and 160 mg of valsartan daily (low, medium and high doses). Renal and urinary disorders, and essential hypertension with or without obesity were the most common underlying causes of hypertension in children enrolled in this study. At the end of 2 weeks, valsartan reduced both systolic and diastolic blood pressure in a dose-dependent manner. Overall, the three dose levels of valsartan (low, medium and high) significantly reduced systolic blood pressure by -8, -10, -12 mm Hg from the baseline, respectively. Patients were re-randomized to either continue receiving the same dose of valsartan or were switched to placebo. In patients who continued to receive the medium and high doses of valsartan, systolic blood pressure at trough was -4 and -7 mm Hg lower than patients who received the placebo treatment. In patients receiving the low dose of valsartan, systolic blood pressure at trough was similar to that of patients who received the placebo treatment. Overall, the dose-dependent antihypertensive effect of valsartan was consistent across all the demographic subgroups.

In a clinical study involving 90 hypertensive pediatric patients 1 to 5 years of age with a similar study design, there was some evidence of effectiveness, but safety findings for which a relationship to treatment could not be excluded mitigate against recommending use in this age group [see Adverse Reactions (6.1)] .

心脏衰竭

The Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) was a multinational, double-blind study in which 5,010 patients with NYHA class II (62%) to IV (2%) heart failure and LVEF < 40%, on baseline therapy chosen by their physicians, were randomized to placebo or valsartan (titrated from 40 mg twice daily to the highest tolerated dose or 160 mg twice daily) and followed for a mean of about 2 years. Although Val-HeFT's primary goal was to examine the effect of valsartan when added to an ACE inhibitor, about 7% were not receiving an ACE inhibitor. Other background therapy included diuretics (86%), digoxin (67%), and beta-blockers (36%). The population studied was 80% male, 46% 65 years or older and 89% Caucasian. At the end of the trial, patients in the valsartan group had a blood pressure that was 4 mmHg systolic and 2 mmHg diastolic lower than the placebo group. There were two primary end points, both assessed as time to first event: all-cause mortality and heart failure morbidity, the latter defined as all-cause mortality, sudden death with resuscitation, hospitalization for heart failure, and the need for intravenous inotropic or vasodilatory drugs for at least 4 hours. These results are summarized in the following table.

Although the overall morbidity result favored valsartan, this result was largely driven by the 7% of patients not receiving an ACE inhibitor, as shown in the following table.

The modest favorable trend in the group receiving an ACE inhibitor was largely driven by the patients receiving less than the recommended dose of ACE inhibitor. Thus, there is little evidence of further clinical benefit when valsartan is added to an adequate dose of ACE inhibitor.

Secondary end points in the subgroup not receiving ACE inhibitors were as follows.

In patients not receiving an ACE inhibitor, valsartan-treated patients had an increase in ejection fraction and reduction in left ventricular internal diastolic diameter (LVIDD).

Effects were generally consistent across subgroups defined by age and gender for the population of patients not receiving an ACE inhibitor. The number of black patients was small and does not permit a meaningful assessment in this subset of patients.

Post-Myocardial Infarction

The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) was a randomized, controlled, multinational, double-blind study in 14,703 patients with acute myocardial infarction and either heart failure (signs, symptoms or radiological evidence) or left ventricular systolic dysfunction (ejection fraction ≤ 40% by radionuclide ventriculography or ≤ 35% by echocardiography or ventricular contrast angiography). Patients were randomized within 12 hours to 10 days after the onset of myocardial infarction symptoms to one of three treatment groups: valsartan (titrated from 20 or 40 mg twice daily to the highest tolerated dose up to a maximum of 160 mg twice daily), the ACE inhibitor, captopril (titrated from 6.25 mg three times daily to the highest tolerated dose up to a maximum of 50 mg three times daily), or the combination of valsartan plus captopril. In the combination group, the dose of valsartan was titrated from 20 mg twice daily to the highest tolerated dose up to a maximum of 80 mg twice daily; the dose of captopril was the same as for monotherapy. The population studied was 69% male, 94% Caucasian, and 53% were 65 years of age or older. Baseline therapy included aspirin (91%), beta-blockers (70%), ACE inhibitors (40%), thrombolytics (35%) and statins (34%). The mean treatment duration was 2 years. The mean daily dose of Diovan in the monotherapy group was 217 mg.

The primary endpoint was time to all-cause mortality. Secondary endpoints included (1) time to cardiovascular (CV) mortality, and (2) time to the first event of cardiovascular mortality, reinfarction, or hospitalization for heart failure. The results are summarized in the following table.

There was no difference in overall mortality among the three treatment groups. There was thus no evidence that combining the ACE inhibitor captopril and the angiotensin II blocker valsartan was of value.

The data were assessed to see whether the effectiveness of valsartan could be demonstrated by showing in a non-inferiority analysis that it preserved a fraction of the effect of captopril, a drug with a demonstrated survival effect in this setting. A conservative estimate of the effect of captopril (based on a pooled analysis of 3 post-infarction studies of captopril and 2 other ACE inhibitors) was a 14% to 16% reduction in mortality compared to placebo. Valsartan would be considered effective if it preserved a meaningful fraction of that effect and unequivocally preserved some of that effect. As shown in the table, the upper bound of the CI for the hazard ratio (valsartan/captopril) for overall or CV mortality is 1.09 to 1.11, a difference of about 9% to 11%, thus making it unlikely that valsartan has less than about half of the estimated effect of captopril and clearly demonstrating an effect of valsartan. The other seco

注意：本文档包含有关缬沙坦的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Diovan品牌。

综上所述

Diovan的常见副作用包括：头晕和血清钾增加。其他副作用包括：低血压。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于缬沙坦：口服片剂

需要立即就医的副作用

除了所需的作用外，缬沙坦（Diovan中包含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用缬沙坦时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

不常见

• 尿血
• 冷汗
• 混乱
• 尿频或尿量减少
• 呼吸困难
• 从卧姿起床时头晕，头晕或头晕
• 晕倒
• 口渴
• 心律不齐
• 食欲不振
• 下背部或侧面疼痛
• 恶心
• 紧张
• 手，脚或嘴唇麻木或刺痛
• 面部，手指或小腿肿胀
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 体重增加

罕见

• 寒意
• 发热
• 嘶哑
• 咽喉痛
• 口，手或脚肿胀
• 吞咽或呼吸困难（突然）

发病率未知

• 黑尿
• 全身疲倦和虚弱
• 浅色凳子
• 右上腹或胃痛
• 眼睛和皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

缬沙坦的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 腹部或胃痛
• 背疼
• 模糊的视野
• 感冒或流感样症状
• 咳嗽
• 腹泻
• 移动困难
• 头痛
• 肌肉疼痛或僵硬
• 关节疼痛，肿胀或发红

发病率未知

• 脱发
• 头发稀疏

对于医疗保健专业人员

适用于缬沙坦：口服胶囊，口服片剂

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（最高14％），头晕（最高14％）

普通（1％至10％）：头晕

罕见（0.1％至1％）：眩晕^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：咳嗽

罕见（0.1％至1％）：呼吸困难^[参考]

过敏症

一名71岁的妇女经过3个月的缬沙坦（Diovan所含的有效成分）治疗后，出现了急性血管性水肿和光敏性瘙痒性皮疹。用皮下肾上腺素，静脉注射甲基强的松龙，苯海拉明和润肤霜治疗后，症状消失，皮疹消失。

据报道，有一个剂量依赖的缬沙坦引起的血管性水肿的独特病例。开始服用缬沙坦的剂量增加（160至320 mg /天）两小时后，患者出现了血管性水肿（即嘴唇和舌头肿胀）。剂量减少至原始剂量160毫克/天后，症状消失。 ^[参考]

非常罕见（小于0.01％）：血管性水肿^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：在临床试验中有5.5％的心力衰竭患者出现症状性低血压

罕见（少于0.1％）：心pit，胸痛

未报告频率：头晕与体位性低血压有关

上市后报告：心力衰竭^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：高血钾，低钠血症^[Ref]

肾的

未报告频率：肾功能受损，血清肌酐浓度，血尿素氮和钾增加

上市后报告：肾衰竭^[参考]

皮肤科

罕见（少于0.1％）：瘙痒，皮疹，脱发

上市后报道：大疱性皮炎^[参考]

胃肠道

罕见（0.1％至1％）：腹泻，便秘，口干，消化不良，厌食，恶心，呕吐，肠胃气胀

上市后报道：重复给药后，出现了味觉障碍（即基本味觉敏感性改变）的情况^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，肌肉痉挛，肌痛

非常罕见（小于0.01％）：横纹肌溶解^[参考]

精神科

未报告频率：焦虑，失眠，感觉异常，嗜睡^[参考]

泌尿生殖

非常罕见（小于0.01％）：阳Imp ^[Ref]

血液学

罕见（0.1％至1％）：血细胞比容降低，血红蛋白降低，中性粒细胞减少

上市后报告：血小板减少症，血管炎^[参考]

肝的

乙肝表面抗原（HBs-Ag）阳性（无体征和症状）患者中有缬沙坦相关的肝毒性。用缬沙坦（Diovan中包含的活性成分）治疗1个月后，该患者出现瘙痒性红斑皮肤改变，恶心，黄疸，右肋下腹痛，肝酶升高和轻度肝肿大。终止缬沙坦后的2至3周内，肝毒性的体征和症状消失，并且在随访6个月后患者仍无症状。 ^[参考]

非常罕见（少于0.01％）：肝炎

未报告频率：肝酶增加^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。