杜扎洛的适应症和用法

Duzallo®是lesinurad（一种尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂）和别嘌呤醇（一种黄嘌呤氧化酶抑制剂）的组合，用于治疗与痛风相关的高尿酸血症，对于尚未通过医学方法达到目标血清尿酸水平的患者每天适当的别嘌呤醇剂量[见临床研究（14） ]。

使用限制

不推荐使用Duzallo治疗无症状的高尿酸血症。

杜扎洛用法用量

推荐剂量

杜扎洛片口服。杜扎洛应每天口服一次，早晨应带食物和水。应指导患者保持充足的水分（例如每天2升液体）。

一粒Duzallo含有最大的Lesinurad每日剂量（200毫克）。每天服用的杜扎洛片不要超过1片。请勿将Duzallo与ZURAMPIC®（lesinurad）结合使用。

不建议将每日剂量小于300 mg的别嘌呤醇患者（或估计肌酐清除率[eCLcr]小于60 mL / min的患者小于200 mg）使用Duzallo。

使用杜扎洛片代替每日总别嘌醇剂量的等效部分。开始Duzallo时应保持别嘌呤醇的每日总剂量。

• 对于在医学上适当的别嘌呤醇> 300 mg剂量仍未达到目标血清尿酸的患者，可以通过使用一粒Duzallo代替每日总别嘌呤醇剂量的等份来启动Duzallo。
• 对于未在医学上适当剂量的300 mg别嘌呤醇中达到目标血清尿酸的患者，可以通过每天使用200片杜扎洛200 mg lesinurad / 300 mg别嘌呤醇代替300 mg别嘌呤醇来启动Duzallo。
• 对于在医学上适当剂量的200 mg别嘌呤醇尚未达到目标血清尿酸的患者，可以通过每天使用200片杜扎洛200 mg lesinurad / 200 mg别嘌呤醇代替200 mg别嘌呤醇开始服用Duzallo。

对于目前正在接受ZURAMPIC（lesinurad）联合别嘌呤醇治疗的患者，可以通过使用Duzallo片代替ZURAMPIC（lesinurad）和每日同等剂量的别嘌呤剂量来启动Duzallo。

肾功能不全的患者

肾功能减退的患者比正常肾功能的患者需要更低的别嘌呤醇剂量。对于轻度或中度肾功能不全（eCLcr为45 mL / min或更高）的患者，lesinurad无需调整剂量。

建议在开始Duzallo之前和之后定期评估肾功能[参见警告和注意事项（5.1） ]。 eCLcr低于45 mL / min的患者不应开始使用Duzallo。当eCLcr持续低于45 mL / min时，应停止使用Duzallo [请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（8.6） ]。 eCLcr低于60 mL / min的患者建议更频繁地监测肾功能。

痛风火炬

在开始降低尿酸盐的治疗（包括Duzallo）之后，可能会发生痛风发作，这是由于血清尿酸水平的改变导致尿酸盐从组织沉积物中动员而引起的。对于目前未服用来那度的患者，根据操作指南，建议在开始使用杜扎洛时预防痛风发作。

如果在Duzallo治疗期间发生痛风发作，则无需中断Duzallo。痛风发作应同时进行，以适合每个患者的情况为准[参见患者咨询信息（17） ]。

剂型和优势

杜扎洛（Duzallo）是Lesinurad和别嘌呤醇的组合。杜扎洛胶囊形片剂具有以下剂型和强度：

• 200 mg / 200 mg片剂是浅橙色薄膜衣片，在“ ALO200”上方刻有“ LES200”。
• 200 mg / 300 mg片剂是深橙色薄膜衣片，在“ ALO300”上方刻有“ LES200”。

禁忌症

在以下情况下禁止使用杜扎洛：

• 严重肾功能不全（eCLcr低于30 mL / min），终末期肾脏疾病，肾移植受者或接受透析治疗的患者[请参见在特定人群中使用（8.6） ]。
• 肿瘤溶解综合征或Lesch-Nyhan综合征[请参见在特定人群中使用（8.8） ]。
• 已知对别嘌醇的超敏反应，包括先前发生的皮疹[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

警告和注意事项

肾脏事件

开始Duzallo后可能发生与肾功能有关的不良反应，包括急性肾衰竭。 lesinurad 200 mg与别嘌呤醇联合治疗与血清肌酐升高的发生率增加相关，其中大多数是可逆的[见不良反应（6.1） ]。 lesinurad 400 mg与别嘌呤醇合用时，发现血清肌酐升高和肾相关不良反应（包括严重的急性肾衰竭的严重不良反应）发生率较高，单独使用lesinurad时发生率最高。如果血清肌酐水平升高至开始使用Lesinurad治疗时的值的2倍以上，则应中断Duzallo治疗。如果患者报告的症状可能表明急性尿酸肾病，包括腰痛，恶心或呕吐，请中断治疗并立即测量血清肌酐。在没有其他血清肌酐异常解释的情况下，不应重新启动Duzallo。

eCLcr低于45 mL / min的患者不应开始使用Duzallo。临床上应在开始Duzallo之前评估肾功能，此后应定期评估。当eCLcr低于60 mL / min [见肾功能不全（8.6） ]或开始使用lesinurad治疗时血清肌酐升高1.5到2倍时，建议更频繁地监测肾功能。

一些患有既往肾脏疾病或尿酸清除率较差的患者在服用别嘌醇期间显示出BUN升高。

皮疹和超敏反应

皮疹是服用别嘌呤醇的患者中经常报道的不良事件[见不良反应（6.2） ]。在某些情况下，皮疹后可能会发生更严重的与剥脱，发烧，淋巴结病，关节痛和/或嗜酸性粒细胞增多有关的超敏反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死。伴随的血管炎和组织反应可能以多种方式表现出来，包括肝炎，肾功能不全，癫痫发作以及极少数情况下的死亡。 HLA-B * 5801等位基因是严重皮肤反应的遗传风险标志物，表明对别嘌呤醇过敏。

首次出现皮疹或其他可能表示过敏反应的迹象时，应立即停药杜扎洛，并应根据需要提供其他医疗服务。

肾功能下降的患者同时接受噻嗪类利尿剂和杜扎洛治疗可能会增加对别嘌呤醇的超敏反应。因此，在这种临床情况下，应谨慎使用此类组合，并应密切观察患者。

肝毒性

据报道，服用别嘌呤醇的患者有几例可逆性临床肝毒性，有些患者的血清碱性磷酸酶或血清转氨酶无症状升高。如果使用Duzallo的患者出现厌食，体重减轻或瘙痒，则应进行肝功能评估。对于已有肝病的患者，建议定期进行肝功能检查。

心血管事件

在使用Lesinurad和别嘌呤醇的临床试验中，观察到了严重的不良心血管事件（心血管死亡，非致命性心肌梗塞和非致命性中风）[见不良反应（6.1） ]。尚未建立因果关系。

骨髓抑制

据报道，接受别嘌呤醇治疗的患者会出现骨髓抑制，其中大多数患者都接受了可能引起该反应的药物。这开始于别嘌呤醇治疗后的六周至长达六年。很少有患者在单独接受别嘌呤醇治疗时会出现不同程度的骨髓抑制，影响一种或多种细胞系。

服用别嘌呤醇和巯基嘌呤或硫唑嘌呤的患者需要将剂量降低至巯基嘌呤或硫唑嘌呤的常规剂量的约三分之一至四分之一。随后应根据治疗反应和毒性作用出现情况调整巯基嘌呤或硫唑嘌呤的剂量。应密切监测患者的治疗反应和毒性反应的出现[参见药物相互作用（7.2） ]。

凝血酶原时间增加

据报道，别嘌呤醇延长了香豆素抗凝剂双香豆酚的半衰期。接受香豆素抗凝剂（双香豆酚，华法林）并与Duzallo并用的患者应定期重新评估凝血酶原时间[见药物相互作用（7.2） ]。

睡意

据报道，服用别嘌醇的患者偶尔会出现嗜睡现象。在进行必须保持警惕性的活动时，应提醒患者注意适当的注意事项[请参阅患者咨询信息（17） ]。

不良反应

其他部分还讨论了以下不良反应：

• 肾脏事件[请参阅盒装警告和警告与注意事项（5.1） ]。
• 皮疹和超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.3） ]。
• 心血管事件[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。
• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。
• 睡意[请参阅警告和注意事项（5.7） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Lesinurad与别嘌醇组合

在2项随机，安慰剂对照研究中（研究1和2），分别对405、401和407痛风患者分别使用lesinurad 200 mg，lesinurad 400 mg或安慰剂治疗，每日一次与别嘌呤醇联合治疗（每天200到900毫克）最多12个月。这些研究中的大多数患者接受别嘌呤醇的每日剂量为200 mg或300 mg（该研究中别嘌呤醇的平均剂量为310 mg），与Duzallo中所含别嘌呤醇的剂量相对应。来那度联合别嘌醇治疗的中位时间为11.2个月。人口的平均年龄为52岁（介于18-82岁之间），其中95％为男性。基线时，有61％的患者显示轻度或中度肾功能不全（eCLcr低于90 mL / min），并且81％的患者患有至少一种合并症，包括高血压（66％），高脂血症（46％），糖尿病（17％）和肾结石（12％）。

肾脏事件

Lesinurad导致肾脏尿酸排泄增加，这可能导致肾脏事件，包括血清肌酐的短暂增加，与肾脏相关的不良反应和肾结石。这些肾脏事件在接受lesinurad 400 mg的患者中比在接受200 mg的患者中更常见[见警告和注意事项（5.1） ]。

表1显示了在12个月的安慰剂对照试验中，与别嘌呤醇合用时血清肌酐升高的患者人数。绝大部分这些升高是在200 mg lesinurad联合别嘌呤醇和lesinurad 400 mg联合别嘌呤治疗的情况下解决的，未经治疗中断（表1）。

表2显示了接受lesinurad 200 mg，lesinurad 400 mg和安慰剂联合别嘌呤醇的患者发生的与肾脏相关的不良反应，包括血肌酐升高和肾衰竭，以及肾结石症[见警告和注意事项（5.1） ]。 lesinurad联合别嘌呤醇的“血肌酐增加”的报告发生率较高，lesinurad 400 mg联合别嘌呤醇的“血肌酐升高”的发生率最高。表3显示了按基线肾功能类别分类的与肾相关的不良反应[见警告和注意事项（5.1） ]。在基线肾脏功能类别中，使用雷司奈德400 mg联合别嘌呤醇治疗的患者血肌酐升高更为频繁（表3）。

肾相关不良反应导致200 mg lesinurad联合别嘌呤醇（1.0％）和单独的别嘌呤醇（1.0％）的停用率相似，而lesinurad 400 mg联合别嘌呤醇（3.2％）的停用率更高。据报道，在该病12个月的控制期间内，使用lesinurad 400 mg联合别嘌呤醇（0.7％）和单独的别嘌呤醇（0.2％）的患者发生严重的肾脏相关不良反应，没有患者使用lesinurad 200 mg联合别嘌呤醇联合治疗。学习。有人报告称，在不加控制的长期扩展中，以200mg来那度和400mg来那度与别嘌呤醇联合使用，会出现严重的肾脏相关不良反应[见警告和注意事项（5.1） ]。

心血管安全

在lesinurad联合别嘌呤醇的3期随机对照研究中，将心血管事件和死亡判定为重大不良心血管事件（心血管死亡，非致命性心肌梗塞和非致命性中风）。在随机对照研究中，接受MACE裁决的患者人数（每100患者-暴露年）：安慰剂为2（0.60），来那度200 mg为2（0.61），来那度400 mg为6（1.85）。与别嘌醇组合使用时。

其他不良反应

在lesinurad开发计划中，已确定2％或更多的黄嘌呤氧化酶抑制剂与lesinurad的患者发生不良反应，并且比安慰剂与黄嘌呤氧化酶抑制剂的患者发生的不良反应至少高1％。表4汇总了lesinurad 200 mg与别嘌呤醇联合进行的对照研究中这些不良反应的发生率。

上市后经验

别嘌醇

在别嘌呤醇的批准后使用过程中已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

对别嘌呤醇最常见的不良反应是皮疹[见警告和注意事项（5.2） ]。

最常见的不良反应

胃肠道疾病：腹泻，恶心
调查：血液碱性磷酸酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，丙氨酸转氨酶升高
皮肤和皮下组织疾病：皮疹，斑丘疹，丘疹

较少见的不良反应（<1％）

血液和淋巴系统疾病：瘀斑，血小板减少，嗜酸性粒细胞增多，白细胞增多，白细胞减少
胃肠道疾病：呕吐，腹痛，胃炎，消化不良
一般疾病和给药部位状况：发热
肝胆疾病：肝炎（包括肝坏死和肉芽肿性肝炎），肝肿大，高胆红素血症，胆汁淤积性黄疸
肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌病，关节痛
神经系统疾病：头痛，周围神经病，神经炎，感觉异常，嗜睡，听觉异常（味觉减退）
肾和泌尿系统疾病：肾衰竭，氮质血症
呼吸，胸和纵隔疾病：鼻出血
皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，白细胞碎裂性血管炎，紫癜，大疱性皮炎，剥脱性皮炎，湿疹，瘙痒，荨麻疹，脱发，小便失禁，扁平苔藓
血管疾病：血管炎坏死，血管炎

其他不常见（<1％）不良事件

血液和淋巴系统疾病：再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，全血细胞减少症，贫血，溶血性贫血，网状细胞增多症，淋巴结病，淋巴细胞增多
心脏疾病：心包炎，心动过缓
内分泌失调：高钙血症，男性乳房发育
眼疾：白内障，视网膜炎，虹膜炎，结膜炎，弱视
胃肠道疾病：出血性胰腺炎，胃肠道出血，口腔炎，唾液腺肿大，舌头水肿
一般疾病和给药部位情况：不适，虚弱，多汗
感染和侵染：咽炎，鼻炎
调查：凝血酶原水平降低
代谢和营养失调：高脂血症，食欲下降
肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛
神经系统疾病：视神经炎，精神错乱，头晕，眩晕，腓神经麻痹，健忘症，耳鸣，失眠
精神疾病：性欲下降，抑郁，勃起功能障碍
肾和泌尿系统疾病：肾炎，血尿，蛋白尿
生殖系统和乳房疾病：不育男性
呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛，哮喘
皮肤和皮下组织疾病： fur，面部浮肿，皮肤水肿
血管疾病：周围血管疾病，血栓性静脉炎，血管舒张

药物相互作用

没有与Duzallo进行药物相互作用的研究。但是，由于Duzallo含有lesinurad和别嘌呤醇，因此与Duzallo可能会分别与这些药物鉴别出任何相互作用。与Duzallo的各个组件之间存在以下相互作用。

与Lesinurad的药物相互作用

CYP2C9抑制剂，CYP2C9弱代谢者和CYP2C9诱导剂

lesinurad与CYP2C9抑制剂的共同给药以及lesinurad与CYP2C9弱代谢者的给药，导致lesinurad暴露增加。服用中度CYP2C9抑制剂（例如氟康唑，胺碘酮）和CYP2C9弱代谢者的患者应谨慎使用Duzallo [见临床药理学（12.3） ]。

当将lesinurad与CYP2C9的中度诱导剂（例如，利福平，卡马西平）合用时，Lesinurad的暴露量减少，这可能会降低Duzallo的治疗作用[见临床药理学（12.3） ]。

CYP3A底物

在具有lesinurad和CYP3A底物的健康受试者中进行的相互作用研究中，lesinurad降低了sildenafil和amlodipine的血浆浓度[见临床药理学（12.3） ]。尽管与阿托伐他汀没有临床上显着的相互作用，但与DUZALLO并用可能会影响CYP3A敏感底物的HMG-CoA还原酶抑制剂。应考虑作为CYP3A底物的伴随药物疗效降低的可能性，并应监测其疗效（例如，血压和胆固醇水平）。

环氧水解酶抑制剂

体外研究表明，lesinurad并不是环氧化物水解酶的抑制剂。然而，环氧水解酶抑制剂（丙戊酸）可能会干扰lesinurad的代谢。 Duzallo不应与环氧水解酶抑制剂合用。

激素避孕药

当与杜扎洛合用时，激素避孕药，包括口服，注射，透皮和可植入形式，可能并不可靠。女性在服用Duzallo时应采取其他避孕方法，而不应仅依靠激素避孕。

阿司匹林

每天高于325 mg的阿司匹林可能会降低Duzallo的疗效。每天阿司匹林的剂量为325 mg或更少（即用于心血管保护）不会降低Duzallo的疗效，可以与Duzallo共同使用。

与别嘌醇的药物相互作用

免疫抑制剂/细胞毒素

巯基嘌呤和硫唑嘌呤

硫唑嘌呤被代谢为巯基嘌呤，巯基嘌呤通过黄嘌呤氧化酶的作用而失活。由于别嘌醇是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，因此硫唑嘌呤和巯基嘌呤的活性得以延长。因此，在与杜扎洛同时给药期间，巯基嘌呤或硫唑嘌呤的剂量将需要减少至通常剂量的三分之一至四分之一，并应密切监测其治疗反应和毒性反应。随后应根据治疗反应和毒性作用的出现来调整巯基嘌呤或硫唑嘌呤的剂量[见警告和注意事项（5.5）和临床药理学（12.3） ]。

环磷酰胺，阿霉素，博来霉素，丙卡巴嗪，甲氯乙胺

据报道，在存在别嘌呤醇的肿瘤病患者（白血病除外）中，环磷酰胺和其他细胞毒剂可增强骨髓抑制作用。但是，在一项对淋巴瘤患者进行联合治疗的对照研究中，别嘌呤醇并未增加用环磷酰胺，阿霉素，博来霉素，丙卡巴肼和/或甲氧乙胺治疗的患者的骨髓毒性[见警告和注意事项（5.5） ]。

环孢菌素

罕见的报道表明，在与别嘌呤醇同时治疗期间，环孢素水平可能升高。当联合使用环孢素和Duzallo时，应考虑监测环孢素水平并可能调整环孢素剂量。

地卡美罗

有报道称，与别嘌呤醇合用时，香豆素类抗凝剂双香豆酚的半衰期延长；因此，除使用杜马洛尔外还接受杜扎洛治疗的患者必须仔细监测[见警告和注意事项（5.6） ]。

噻嗪类利尿剂

别嘌呤醇和噻嗪类利尿剂的同时使用可能有助于增强别嘌呤醇在某些患者中的毒性。尽管尚未建立起因果关系和因果关系，但目前的证据表明，即使在没有肾功能衰竭的情况下，使用噻嗪类利尿剂和别嘌呤醇的患者也应监测其肾功能，并且应更加保守地调整剂量水平在那些接受了这种联合治疗的患者中，如果发现肾功能减弱[见警告和注意事项（5.2） ]。

氨苄西林/阿莫西林

与不同时使用两种药物的患者相比，同时接受阿莫西林或氨苄青霉素与别嘌呤醇治疗的患者出现皮疹的频率有所增加。关联的原因尚未确定。 [请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

氯丙酰胺

别嘌呤醇可延长氯丙酰胺的血浆半衰期，因为别嘌呤醇和氯丙酰胺可竞争肾小管的排泄。如果在肾功能不全的情况下同时给予别嘌醇和氯丙酰胺，可能会增加继发于该机制的低血糖的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Duzallo或lesinurad的人类数据，以告知与药物相关的不良发育结果的风险。关于孕妇使用别嘌呤醇的有限公开数据并未显示出明确的模式或不良发展结果发生频率的增加。

杜扎洛尚未进行动物生殖毒性研究。但是，已经对其各个组成部分进行了研究[参见动物数据] 。在胚胎发生发育研究中未观察到致畸性或对胎儿发育的影响，在胚胎发生过程中，在器官形成过程中，口服孕产妇和兔子对孕妇和家兔口服莱西那德，其剂量分别使产妇暴露于推荐最大人类剂量下的暴露量分别为45和10倍。 （MRHD）。在胚胎发生发育研究中，在两种器官中口服别嘌呤醇给怀孕的大鼠和兔子口服异嘌呤醇的剂量约为MRHD的6倍，未观察到致畸或胎儿毒性作用。但是，在器官发生期间的妊娠第10或13天，对怀孕小鼠腹膜内给予别嘌呤醇会导致胎儿死亡和致畸作用，其剂量是MRHD的0.8倍或更高。

在产前和产后发育研究中未观察到不利的发育影响，该研究通过器官发育到哺乳期对妊娠大鼠口服lesinurad，剂量约为MRHD的5倍。

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

动物资料

莱西努拉德

在妊娠第6至17天的器官发生期间对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，莱西那德没有致畸性，并且在MRHD暴露量高达约45倍（以AUC为基础时，不影响胎儿发育或存活）的情况下，孕妇口服剂量，最高300 mg / kg /天）。在妊娠7-20天的器官发生期间对怀孕的兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，莱西那德没有致畸性，并且在MRHD暴露量高达约10倍的情况下（以孕妇口服AUC为基础）也不会影响胎儿发育最高剂量为75 mg / kg /天）。在暴露于等于或大于MRHD约45倍和4倍的大鼠和兔子中，观察到严重的母体毒性，包括死亡率（在母体口服剂量为300 mg / kg / day的大鼠和25 mg / kg的AUC基础上） /天和更高的兔子）。

在妊娠第7天至哺乳第20天的怀孕雌性大鼠的产前和产后发育研究中，Lesinurad对MRHD的大约5倍剂量（以mg / m计）对后代的分娩或生长发育没有影响。母体口服剂量为100 mg / kg /天为2基础）。在大鼠中，lesinurad的血浆和牛奶浓度大致相等。

别嘌醇

在针对怀孕大鼠或兔子的胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成期间（妊娠第8-16天）施用的别嘌呤醇对两种物种的致畸性或致胎儿毒性均不超过MRHD的约6倍（mg / m 2） （母鼠口服剂量最高可达200​​ mg / kg /天，兔子最高口服剂量为100 mg / kg /天）。但是，在一项针对怀孕小鼠的胚胎-胎儿发育研究中，在妊娠第10天或第13天腹膜内单一剂量的别嘌醇产生的胎儿死亡和致畸作用（包括外部和骨骼畸形）显着增加，是MRHD的0.8倍或更高（母体腹膜内剂量为50或100 mg / kg时，以mg / m 2为基础）。尚不清楚小鼠的发现是否代表胎儿效应或继母体毒性之后的效应。

向怀孕的猪口服后，别嘌呤醇穿过胎盘屏障，并在胎儿血浆中检测到。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在Duzallo或lesinurad，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。 Lesinurad存在于大鼠的乳汁中[见特定人群的使用（8.1） ]。根据来自单个病例报告的信息，在产后五周的母亲的牛奶中检出了别嘌醇及其活性代谢产物氧嘌呤醇。没有关于别嘌醇对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的报道。别嘌呤醇对婴儿的影响尚不清楚。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Duzallo的临床需求以及Duzallo或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定18岁以下小儿患者的安全性和有效性。

老人用

老年患者无需调整剂量。 lesinurad与别嘌呤醇联合治疗痛风患者的临床安全性和有效性研究中，有12％为65岁及以上，2％为75岁及以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间，未观察到莱西那德与别嘌醇和别嘌呤醇联合使用在安全性和有效性方面的总体差异。不能排除某些老年人的敏感性更高。

肾功能不全

在包括轻度和中度肾功能不全的痛风患者的研究中评估了lesinurad联合别嘌呤醇的疗效和安全性[见不良反应（6.1）和临床研究（14） ]。与具有正常肾功能的患者相比，在轻度肾功能不全的患者中，lesinurad与别嘌呤醇联合使用的安全性和有效性无明显差异。没有lesinurad剂量调整建议[见剂量和给药方法（2.2） ，和临床研究（14.3） ]。

在所有lesinurad和安慰剂治疗组中，与轻度肾功能不全或肾功能正常的患者相比，中度肾功能不全的患者发生肾脏相关不良反应的几率更高[见不良反应（6.1） ]。在eCLcr低于45 mL / min的患者中，lesinurad与别嘌呤醇联合使用的经验有限，并且存在疗效降低的趋势[见临床研究（14.3） ]。 eCLcr低于45 mL / min的患者不应开始使用Duzallo。对于eCLcr 45低于60 mL / min的患者，不建议调整Lesinurad剂量，但是，建议更频繁地监测肾功能。当eCLcr持续低于45 mL / min时，应停止使用Duzallo [参见剂量和用法（2.2）和警告和注意事项（5.1） ] 。

在患有严重肾功能不全（eCLcr低于30 mL / min），患有终末期肾脏疾病或接受透析的痛风患者中，尚未评估Duzallo的疗效和安全性。 Duzallo is not expected to be effective in these patient populations [see Contraindications (4) ].

Lesinurad

The pharmacokinetics (PK) of lesinurad were evaluated in studies that included patients with mild (eCLcr 60 to less than 90 mL/min), moderate (eCLcr 30 to less than 60 mL/min), and severe renal impairment (eCLcr less than 30 mL/min). Lesinurad exposure (AUC) increased by 30%, 50-73%, and 113%, respectively, in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) ].

Allopurinol

Allopurinol and its metabolites are excreted via the kidney. Impairment of renal function may lead to retention of the drug and its metabolites with consequent prolongation of action. In patients with severely impaired renal function or decreased urate clearance, the half-life of oxypurinol in the plasma is greatly prolonged.

Patients with reduced renal function require lower doses of allopurinol than those with normal renal function [see Clinical Pharmacology (12.3) ].

肝功能不全

No dose adjustment is necessary in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh classes A and B) [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Neither Duzallo nor its individual components have been studied in patients with severe hepatic impairment; Duzallo is therefore not recommended in these patients [see Warnings and Precautions (5.3) ].

Secondary Hyperuricemia

No studies with Duzallo have been conducted in patients with secondary hyperuricemia (including organ transplant recipients); Duzallo is contraindicated for use in tumor lysis syndrome or Lesch-Nyhan syndrome, where the rate of uric acid formation is greatly increased [see Contraindications (4) ].

过量

Lesinurad

Lesinurad was studied in healthy subjects given single doses up to 1600 mg without evidence of dose-limiting toxicities. In case of overdose patients should be managed by symptomatic and supportive care including adequate hydration. The removal of lesinurad by hemodialysis has not been studied.

Allopurinol

There are published reports of allopurinol overdose in humans, with ingestion of doses up to 22.5 grams. Symptoms and signs including nausea, vomiting, diarrhea and dizziness have been reported. In the management of overdosage there is no specific antidote for allopurinol. Both allopurinol and oxypurinol are dialyzable; however, the usefulness of hemodialysis or peritoneal dialysis in the management of an overdose of allopurinol is unknown.

Duzallo Description

Duzallo (lesinurad and allopurinol) tablets contain 2 oral medications used in the treatment of hyperuricemia: lesinurad and allopurinol. Lesinurad is a URAT1 inhibitor and allopurinol is a xanthine oxidase inhibitor.

Lesinurad

Lesinurad has the following chemical name: 2-((5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4 H -1,2,4-triazol-3-yl)thio)acetic acid. The molecular formula is C 17 H 14 BrN 3 O 2 S and the molecular weight is 404.28.结构式为：

Allopurinol

Allopurinol has the following chemical name: 1,5-dihydro-4 H -Pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-4-one. The molecular formula is C 5 H 4 N 4 O and the molecular weight is 136.11.结构式为：

Duzallo

Duzallo is available as a light orange film-coated tablet containing 200 mg of lesinurad and 200 mg of allopurinol or a dark orange film-coated tablet containing 200 mg of lesinurad and 300 mg of allopurinol. The capsule-shaped tablets include the following inactive ingredients: crospovidone, hydroxypropyl cellulose, lactose monohydrate, magnesium stearate and microcrystalline cellulose. The tablets are film-coated with a coating material containing the following inactive ingredients: hypromellose, iron oxide red, iron oxide yellow, titanium dioxide, and triacetin. Duzallo 200/200 mg tablets are coated with Opadry orange and 200/300 mg tablets are coated with Opadry beige.

Duzallo - Clinical Pharmacology

作用机理

Duzallo combines two medications with complementary mechanisms of action for treatment of hyperuricemia associated with gout: lesinurad, a uric acid reabsorption inhibitor, and allopurinol, a xanthine oxidase inhibitor. Duzallo lowers serum uric acid levels by increasing excretion and inhibiting production of uric acid.

Lesinurad

Lesinurad reduces serum uric acid levels by inhibiting the function of transporter proteins involved in uric acid reabsorption in the kidney. Lesinurad inhibited the function of two apical transporters responsible for uric acid reabsorption, uric acid transporter 1 (URAT1) and organic anion transporter 4 (OAT4), with IC 50 values of 7.3 and 3.7 µM, respectively. URAT1 is responsible for the majority of the reabsorption of filtered uric acid from the renal tubular lumen. OAT4 is a uric acid transporter associated with diuretic-induced hyperuricemia. Lesinurad does not interact with the uric acid reabsorption transporter SLC2A9 (Glut9), located on the basolateral membrane of the proximal tubule cell.

Allopurinol

Allopurinol acts on purine catabolism, without disrupting the biosynthesis of purines. It reduces the production of uric acid by inhibiting the biochemical reactions immediately preceding its formation. Allopurinol is a structural analogue of the natural purine base, hypoxanthine. It is an inhibitor of xanthine oxidase, the enzyme responsible for the conversion of hypoxanthine to xanthine and of xanthine to uric acid, the end product of purine metabolism in humans. Allopurinol is metabolized to the corresponding xanthine analogue, oxypurinol (alloxanthine), which also is an inhibitor of xanthine oxidase.

Reutilization of both hypoxanthine and xanthine for nucleotide and nucleic acid synthesis is markedly enhanced when their oxidations are inhibited by allopurinol and oxypurinol. This reutilization does not disrupt normal nucleic acid anabolism because feedback inhibition is an integral part of purine biosynthesis. As a result of xanthine oxidase inhibition, the serum concentration of hypoxanthine plus xanthine in patients receiving allopurinol for treatment of hyperuricemia is usually in the range of 0.3 to 0.4 mg/dL compared to a normal level of approximately 0.15 mg/dL. A maximum of 0.9 mg/dL of these oxypurines has been reported when the serum urate was lowered to less than 2 mg/dL by high doses of allopurinol. These values are far below the saturation levels at which point their precipitation would be expected to occur (above 7 mg/dL).

药效学

Effects on Serum Uric Acid and Urinary Excretion of Uric Acid

Lesinurad

In gout patients, lesinurad lowered serum uric acid levels and increased renal clearance and fractional excretion of uric acid. Following single and multiple oral doses of lesinurad to gout patients, dose-dependent decreases in serum uric acid levels and increases in urinary uric acid excretion were observed.

Allopurinol

Allopurinol reduces both the serum and urinary uric acid levels by inhibiting the formation of uric acid.

Effect on Cardiac Repolarization

Lesinurad

The effect of lesinurad on cardiac repolarization as assessed by the QTc interval was evaluated in normal healthy subjects and gout patients. Lesinurad at doses up to 1600 mg did not demonstrate an effect on the QTc interval.

Allopurinol

The effect of allopurinol on cardiac repolarization has not been evaluated.

药代动力学

Duzallo

After the administration of Duzallo with a high-fat breakfast in healthy subjects, the exposure (AUC) for lesinurad and allopurinol were comparable to the fasted state. Compared to the fasted state, the fed state resulted in 46% and 18% reductions and 2.5 hours and 1.75 hours delays, in the peak (C max ) concentrations of lesinurad and allopurinol, respectively. This effect of food is not considered to be clinically meaningful. Oxypurinol C max and AUC were similar in the fed and fasted states.

吸收性

Lesinurad

The absolute bioavailability of lesinurad as monotherapy is approximately 100%. Lesinurad is rapidly absorbed after oral administration. Following administration of a single dose of a lesinurad tablet in either fed or fasted state, C max was attained within 1 to 4 hours. C max and AUC exposures of lesinurad increased proportionally with single doses of lesinurad from 5 to 1200 mg. Administration with a high-fat meal (800 to 1000 calories with 50% of calories being derived from fat content) decreases C max by up to 18% but does not alter AUC as compared with fasted state. In clinical trials, lesinurad was administered with food.

Allopurinol

Allopurinol is approximately 90% absorbed from the gastrointestinal tract. Peak plasma levels generally occur at 1.5 hours and 4.5 hours for allopurinol and oxypurinol, respectively. After a single oral dose of 300 mg allopurinol, maximum plasma levels of about 3 mcg/mL of allopurinol and 6.5 mcg/mL of oxypurinol are produced.

分配

Lesinurad

Lesinurad is extensively bound to proteins in plasma (greater than 98%), mainly to albumin. Plasma protein binding of lesinurad is not meaningfully altered in patients with renal or hepatic impairment. The mean steady state volume of distribution of lesinurad was approximately 20 L following intravenous dosing of lesinurad.

消除

Lesinurad

The elimination half-life (t ½ ) of lesinurad is approximately 5 hours. Lesinurad does not accumulate following multiple doses. The total body clearance is approximately 6 L/hr.

Allopurinol

Because of its rapid oxidation to oxypurinol and a renal clearance rate approximately that of glomerular filtration rate, allopurinol has a plasma half-life of about 1 to 2 hours. Oxypurinol, however, has a longer plasma elimination half-life (approximately 26 hours) and therefore effective xanthine oxidase inhibition is maintained over a 24-hour period with single daily doses of allopurinol. Whereas allopurinol is cleared essentially by glomerular filtration, oxypurinol is reabsorbed in the kidney tubules in a manner similar to the reabsorption of uric acid.

代谢

Lesinurad

Lesinurad undergoes oxidative metabolism mainly via the polymorphic cytochrome P450 CYP2C9 enzyme. Plasma exposure of metabolites is minimal (<10% of unchanged lesinurad). Metabolites are not known to contribute to the uric acid lowering effects of lesinurad. A transient oxide metabolite is rapidly eliminated by microsomal epoxide hydrolase in the liver and not detected in plasma.

Patients who are CYP2C9 poor metabolizers are deficient in CYP2C9 enzyme activity. A cross-study pharmacogenomic analysis assessed the association between CYP2C9 polymorphism and lesinurad exposure in patients receiving single or multiple doses of lesinurad at 200 mg, 400 mg or 600 mg. At the 400 mg dose, lesinurad exposure was approximately 1.8-fold higher in CYP2C9 poor metabolizers (ie, subjects with CYP2C9 *2/*2 [N=1], and *3/*3 [N=1] genotype) compared to CYP2C9 extensive metabolizers (ie, CYP2C9 *1/*1 [N=41] genotype). Use with caution in CYP2C9 poor metabolizers, and in patients taking moderate inhibitors of CYP2C9 [see Drug Interactions (7.1) ].

Allopurinol

Allopurinol is metabolized to the corresponding xanthine analogue, oxypurinol (alloxanthine), which also is an inhibitor of xanthine oxidase.

排泄

Lesinurad

Within 7 days following single dosing of radiolabeled lesinurad, 63% of administered radioactive dose was recovered in urine and 32% of administered radioactive dose was recovered in feces. Most of the radioactivity recovered in urine (> 60% of dose) occurred in the first 24 hours. Unchanged lesinurad in urine accounted for approximately 30% of the dose.

Allopurinol

Approximately 20% of the ingested allopurinol is excreted in the feces. The remainder is primarily metabolized to oxypurinol.

SPECIFIC POPULATIONS

肾功能不全

A dedicated renal impairment study was not conducted with Duzallo.

Lesinurad

Two dedicated studies were performed to assess pharmacokinetics (PK) of lesinurad in renal impairment (classified using the Cockcroft-Gault formula) subjects. In both studies, C max was comparable in renal impairment subjects compared to healthy subjects. Study 1 was a single-dose, open-label study evaluating the PK of lesinurad 200 mg in subjects with mild (eCLcr 60 to less than 90 mL/min) and moderate renal impairment (eCLcr 30 to less than 60 mL/min) compared to healthy subjects. Compared to healthy subjects (N=6; eCLcr greater than or equal to 90 mL/min), plasma AUC of lesinurad was increased by approximately 30% and 73% in subjects with mild (N=8) and moderate (N=10) renal impairment, respectively. Study 2 was a single-dose, open-label study evaluating the PK of lesinurad 400 mg in subjects with moderate and severe renal impairment (eCLcr less than 30 mL/min) compared to healthy subjects. Compared to healthy subjects (N=6), plasma AUC of lesinurad was increased by approximately 50% and 113% in subjects with moderate (N=6) and severe (N=6) renal impairment, respectively.

Allopurinol

Allopurinol and its metabolites are primarily eliminated by the kidney. Impairment of renal function may lead to retention of the drug and its metabolites with consequent prolongation of action. Patients with reduced renal function require lower doses of allopurinol than those with normal renal function.

肝功能不全

A dedicated hepatic impairment study was not conducted with Duzallo.

Lesinurad

Following administration of a single dose of lesinurad at 400 mg in patients with mild (Child-Pugh class A) or moderate (Child-Pugh class B) hepatic impairment, lesinurad C max was comparable and lesinurad AUC was 7% and 33% higher, respectively, compared to individuals with normal hepatic function. There is no clinical experience in patients with severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment.

Allopurinol

No information is available in patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.3) ].

Effect of Age, Gender, Race and Ethnicity on Pharmacokinetics

Lesinurad

Based on the population PK analysis, age, gender, race and ethnicity do not have a clinically meaningful effect on the PK of lesinurad [see Use in Specific Populations (8.5) ].

Allopurinol

No information is available for age, gender,