示踪剂和用法

Edurant®，与其它抗逆转录病毒药物组合，指示用于人类免疫缺陷病毒1型在抗逆转录病毒治疗初治患者的12岁及以上（HIV-1）感染的治疗，体重至少35公斤血浆HIV-1在治疗开始时，RNA小于或等于100,000拷贝/ mL。

使用限制：

• 与接受HIV-1 RNA小于或等于100,000的接受Edurant治疗的受试者相比，在治疗开始时接受HIV-1 RNA大于100,000拷贝/ mL进行过Edurant治疗的受试者发生病毒学衰竭（HIV-1 RNA≥50拷贝/ mL）拷贝/ mL [参见临床研究（14.1） ] 。

教育剂量和管理

推荐用量

在12岁及以上且体重至少35公斤的患者中，推荐的Edurant剂量为一顿25毫克片剂，每天口服一次，随餐服用[见在特殊人群中使用（8.4）和临床药理学（12.3） ] 。

对于怀孕前已接受稳定的Edurant方案且在病毒学上受到抑制（HIV-1 RNA少于50拷贝/ mL）的怀孕患者，建议的剂量为每天一次口服一餐25 mg片剂。在怀孕期间观察到瑞比韦林的暴露量较低，因此应密切监测病毒载量[见在特定人群中使用（8.1）和临床药理学（12.3） ]。

与利福布汀共同给药的推荐剂量

如果将Edurant与利福布汀共同给药，则应将Edurant剂量增加至每日一次，每次餐时服用50 mg（两片，每片25 mg）。停止联合使用利福布汀时，应随餐一起服用每日一次的Edurant剂量降至25 mg [参见药物相互作用（7）和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

25毫克白色至灰白色，薄膜包衣，圆形，双凸片剂，长6.4毫米，在一侧凹有“ TMC”，在另一侧凹有“ 25”。每片含有27.5毫克的rilpivirine盐酸盐，相当于25毫克的rilpivirine。

禁忌症

禁止与表1中的药物合用Edurant，因为CYP3A酶诱导或胃pH升高可能导致rilpivirine血浆浓度显着降低，这可能导致病毒学应答丧失以及对Edurant或NNRTIs类的耐药[请参阅药物相互作用（7）和临床药理学（12.3） ]

警告和注意事项

皮肤和超敏反应

在上市后的经验中，曾出现严重的皮肤和超敏反应，包括含利比韦林的药物引起嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应。尽管一些皮肤反应伴有发烧等体质症状，但其他皮肤反应与器官功能障碍有关，包括肝血清生化指标升高。在3期临床试验中，有3％接受Edurant的受试者报告了至少2级严重程度的与治疗相关的皮疹。没有报告4级皮疹。总体而言，大多数皮疹为1级或2级皮疹，发生于治疗的前4至6周[请参阅不良反应（6和6.2） ] 。如果出现严重的皮肤或超敏反应的体征或症状，包括但不限于严重的皮疹或伴有发烧，水疱，粘膜受累，结膜炎，面部浮肿，血管性水肿，肝炎或嗜酸性粒细胞增多的征兆或症状，请立即终止Edurant。应监测临床状况，包括实验室参数，并应开始适当的治疗。

肝毒性

据报道，接受含利比韦林治疗的患者存在肝不良事件。患有乙型或丙型肝炎病毒感染或治疗前转氨酶水平明显升高的患者，使用Edurant可能使转氨酶升高或恶化的风险增加。据报道，接受含利比韦林治疗的成年患者中有几例发生肝毒性，但没有预先存在的肝病或其他可识别的危险因素。对于潜在的肝脏疾病（例如，乙型或丙型肝炎病毒感染）或转氨酶水平明显升高的患者，建议在开始治疗之前进行适当的实验室测试，并在Edurant治疗期间监测肝毒性。对于没有肝功能障碍或其他危险因素的患者，也应考虑进行肝酶监测。

抑郁症

Edurant曾报告过不良反应抑郁症（情绪低落，抑郁，烦躁不安，重度抑郁，情绪改变，消极想法，自杀企图，自杀意念）。患有严重抑郁症状的患者应立即进行医学评估，以评估症状与Edurant有关的可能性，如果是，则确定继续治疗的风险是否大于益处。

在成人（N = 1368）到96周的3期试验中，在Edurant（n = 686）或efavirenz（n = 682）中报告的抑郁症发生率（无论因果关系，严重程度）分别为9％和8％，分别。大多数事件的严重程度为轻度或中度。 Edurant和依非韦伦的3级和4级抑郁症的发生率（无论是否因果关系）均为1％。在每只手臂中，Edurant或efavirenz中因抑郁症而中止的发生率为1％。每组中有4名受试者有自杀意念，而在Edurant组中有2名受试者自杀企图。

在12岁至18岁以下（N = 36）接受48周教育的儿童受试者的2期试验中，抑郁症的发生率（无论因果关系，严重程度如何）为19.4％（7/36）。大多数事件的严重程度为轻度或中度。不论是否因果关系，3级和4级抑郁症的发生率为5.6％（2/36）。没有一个受试者因抑郁症而中断。 1名受试者报告有自杀意念和自杀未遂。

药物相互作用导致不良反应或病毒学应答丧失的风险

同时使用Edurant和其他药物可能会导致潜在的重大药物相互作用，其中某些相互作用可能会导致[参见剂量和给药方法（2.2） ，禁忌症（4）和药物相互作用（7） ] ：

• Edurant的治疗作用丧失以及可能产生耐药性。

在健康受试者中，每天75 mg和每天300 mg（Edurant剂量的3倍和12倍）已显示可延长心电图的QTc间隔。当与已知有扭转危险的药物并用时，请考虑使用Edurant的替代品[请参见药物相互作用（7）和临床药理学（12.2） ] 。

有关预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用（包括给药建议）的步骤，请参阅表5 。在Edurant治疗之前和期间考虑药物相互作用的可能性，并在Edurant治疗期间检查并用药物。

脂肪再分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中，观察到体内脂肪的重新分布/积累，包括中枢型肥胖，子宫颈脂肪增大（水牛驼峰），外周消耗，面部浪费，乳房增大和“类盘状外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。尚未建立因果关系。

免疫重建综合症

据报道，接受抗逆转录病毒治疗的患者，包括Edurant，都出现了免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎或肺结核）产生炎性反应，可能需要进一步评估和治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和吉兰-巴雷综合征和自身免疫性肝炎）也发生在免疫重建过程中。但是，起病时间变化更大，并且可能在开始治疗后数月发生。

不良反应

以下不良反应将在下面和标签的其他部分中讨论：

• 皮肤和超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.2） ]
• 抑郁症[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

成人临床试验经验

安全性评估基于第96周的汇总数据，该数据来自于3阶段对照试验TMC278-C209（ECHO）和TMC278-C215（THRIVE）的抗逆转录病毒治疗，未感染过HIV-1的成年患者，其中686名接受了Edurant治疗（每天一次25毫克） [请参阅临床研究（14.1） ] 。 Edurant组和efavirenz组患者的平均暴露时间分别为104.3周和104.1周。大多数ADR发生在治疗的前48周。不论严重程度为何，因ADR终止接受Edurant或依非韦伦治疗的受试者比例分别为2％和4％。导致停药的最常见ADR是精神疾病：Edurant组为10（1％）名受试者，依非韦伦组为11（2％）名受试者。皮疹导致在Edurant组的1名受试者（0.1％）和依法韦仑组的10名受试者（1.5％）停药。

常见药物不良反应

表2列出了至少2％的成年人受试者中至少达到中等强度（≥2级）的ADR。表3列出了选定的实验室异常。

在48周至96周的3期TMC278-C209和TMC278-C215试验中以及在240周至2b的TMC278-C204试验中，未在成年受试者中发现新的ADR术语。 2b TMC278-C204期试验的不良事件发生率与96周内的3期试验相似。

较少见的不良药物反应

以下按系统器官分类列出了在接受抗逆转录病毒治疗的未接受过Edurant的未接受治疗的受试者中，发生至少2％的中等强度（≥2级）的ADR。由于研究者对潜在的因果关系进行了评估，因此纳入了一些不良事件，这些不良事件被认为是严重的，或者已经在1名以上接受Edurant治疗的受试者中报告了这些不良事件。

胃肠道疾病：腹泻，腹部不适

肝胆疾病：胆囊炎，胆石症

代谢和营养障碍：食欲下降

神经系统疾病：嗜睡

精神疾病：睡眠障碍，焦虑

肾和泌尿系统疾病：膜性肾小球肾炎，血管增生性肾小球肾炎，肾结石

未接受过治疗的受试者的实验室异常

表3显示了在具有特定实验室异常（1-4级）的3期临床试验中，用Edurant或efavirenz治疗的受试者的百分比，表示最严重的毒性。

肾上腺功能

在第96周的3期合并试验中，Edurant组的基线皮质醇总基线平均变化为-0.69（-1.12，0.27）微克/ dl和-0.02（-0.48，0.44）微克/ dl依法韦仑组中的dL。

在Edurant组中，基线时正常进行250毫克ACTH刺激试验的43/588（7.3％）受试者在试验期间出现了异常的250毫克ACTH刺激试验（峰值皮质醇水平<18.1毫克/分升），而18/561依法韦仑组（3.2％）。在试验期间开发出250毫克ACTH刺激试验异常的受试者中，Edurant组中的14名受试者和依非韦伦组的9名受试者在第96周时具有250毫克ACTH刺激试验异常。总的来说，没有发生严重的不良事件，死亡或治疗中断显然可以归因于肾上腺功能不全。 Edurant组中250毫克ACTH刺激试验较高的异常率的临床意义尚不清楚。

血清肌酐

在3期合并试验中，在用Edurant治疗的96周中观察到血清肌酐增加。这种增加的大部分发生在治疗的前四周内，治疗96周后观察到平均变化为0.1 mg / dL（范围：-0.3 mg / dL至0.6 mg / dL）。在患有轻度或中度肾功能不全的受试者中，观察到的血清肌酐升高与肾功能正常的受试者相似。这些变化不被认为与临床相关，并且没有受试者因血清肌酐增加而中断治疗。不论背景N（t）RTI方案如何，血清肌酐都会增加。

血脂

表4列出了总胆固醇，LDL-胆固醇，HDL-胆固醇和甘油三酸酯相对于基线的变化。这些结果的临床益处尚未得到证实。

乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共同感染的受试者

与接受过Edurant感染的乙型或丙型肝炎病毒共感染的受试者中，肝酶升高的发生率高于未经共感染的接受Edurant的受试者。依法韦仑组的观察结果相同。在合并感染的受试者中，rilpivirine的药代动力学暴露与未合并感染的受试者相当。

小儿患者的临床试验经验

安全性评估基于单臂，开放标签，2期临床试验TMC278-C213的第48周分析，其中36名未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染患者年龄在12岁以下且未满18岁至少32公斤与其他抗逆转录病毒药物联合接受Edurant（每天一次25毫克） [参见临床研究（14.2） ] 。中位暴露时间为63.5周。没有患者因ADR中断治疗。与成人相比，没有发现新的ADR。

在19名儿科受试者中报告了ADR（52.8％）。大多数ADR均为1级或2级。至少有2位受试者（不论严重程度）报告的最常见ADR包括头痛（19.4％），抑郁症（19.4％），嗜睡（13.9％），恶心（11.1％），头晕（ 8.3％），腹痛（8.3），呕吐（5.6％）和皮疹（5.6％）。

观察到的实验室异常与成人的相当。

肾上腺功能

在第48周的TMC278 C213试验中，基础皮质醇的总体平均变化与基线相比增加了1.59（0.24，2.93）微克/ dL。

在基线时接受250毫克ACTH正常刺激试验的30名受试者中，有20名（20％）有6名在试验期间出现了250毫克ACTH刺激试验异常（峰值皮质醇水平<18.1毫克/分升）。其中三名受试者在第48周的250毫克ACTH刺激试验异常。总的来说，没有明显的可归因于肾上腺功能不全的严重不良事件，死亡或中止治疗。 250微克ACTH刺激试验异常的临床意义尚不清楚。

上市后经验

在接受含利比韦林治疗的患者上市后的经验中已发现不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肾和泌尿生殖系统疾病：肾病综合征

皮肤和皮下组织疾病：严重的皮肤和超敏反应，包括DRESS（嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应）

药物相互作用

[参见剂量和用法（2） ，禁忌症（4）和临床药理学（12.3） 。]

Rilpivirine主要通过细胞色素P450（CYP）3A代谢，因此诱导或抑制CYP3A的药物可能会影响rilpivirine的清除。 Edurant与诱导CYP3A的药物合用可能导致rilpivirine的血药浓度降低，病毒学应答丧失以及对rilpivirine或对NNRTI类药物的耐药性。 Edurant与抑制CYP3A的药物合用可能导致rilpivirine的血中浓度升高。将Edurant与增加胃pH值的药物并用可能会导致rilpivirine的血浆浓度降低，病毒学应答丧失以及对rilpivirine或对NNRTI类药物的耐药性。

每天一次25 mg剂量的Edurant对经CYP酶代谢的药物的暴露不太可能产生临床相关影响。

表5显示了已建立的和其他潜在重要的药物相互作用，根据这些相互作用，可以建议改变Edurant和/或共同给药药物的剂量或方案。表5还列出了不建议与Edurant共同使用的药物。

除了表5中包含的药物外，在临床研究中还评估了Edurant与以下药物之间的相互作用，并且无需调整任何一种药物的剂量[请参见临床药理学（12.3） ] ：对乙酰氨基酚，阿托伐他汀，氯唑沙宗，炔雌醇，炔诺酮，raltegravir，sildenafil，simeprevir和替诺福韦富马酸替诺福韦。 Rilpivirine对地高辛或二甲双胍的药代动力学没有临床显着影响。当Edurant与maraviroc，ribavirin或NRTIs abacavir，恩曲他滨，拉米夫定，司他夫定和齐多夫定共同给药时，预计没有临床相关的药物相互作用。

QT延长药

关于利匹韦林与延长心电图QTc间隔的药物之间可能发生药效相互作用的信息有限。在对健康受试者的研究中，每天75 mg和每天300 mg（Edurant剂量的3倍和12倍）已显示可延长心电图的QTc间隔[见临床药理学（12.2） ] 。当与已知有尖端扭转性火炬的风险的药物合用时，考虑使用Edurant的替代品。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触Edurant的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过致电抗逆转录病毒妊娠注册（APR）1-800-258-4263为患者注册。

风险摘要

APR的可用数据显示，与大都市亚特兰大先天性缺陷计划（MACDP）参考人群中主要出生缺陷的背景发生率2.7％相比，利比韦林的出生缺陷总体风险没有差异（请参阅数据）。 APR中未报告流产率。在美国普通人群中，临床上公认的怀孕中流产的估计背景流产率为15％至20％。对于指定人群而言，重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。 APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部比较组。 MACDP人群不是特定疾病的人群，仅在有限的地理区域内评估妇女和婴儿，并且不包括妊娠小于20周的分娩结局。在临床试验中，总暴露利匹韦林通常较低相比产后期（见怀孕期间是数据）。

在动物生殖研究中，口服利必韦林后未观察到不良发育结果的证据（参见数据） 。在器官生成过程中，利必韦林的全身暴露量（AUC）高达每日推荐剂量rilpivirine人体暴露量的15倍（大鼠）和70倍（兔子）。在大鼠产前和产后发育研究中，母体全身暴露（AUC）约为每日推荐使用rilpivirine暴露量的63倍。

临床注意事项

怀孕期间和产后的剂量调整

根据感染HIV-1的孕妇的经验，这些孕妇在整个产后通过使用rilpivirine的方案完成了临床试验，对于怀孕前已经采用稳定Edurant方案且怀孕的孕妇，无需调整剂量。被病毒抑制（HIV-1 RNA每毫升少于50个拷贝）。推荐剂量为一顿25毫克片剂，每日一餐口服。怀孕期间观察到瑞哌韦林的暴露量较低，因此应密切监测病毒载量[见临床药理学（12.3） ] 。

数据

人数据

根据对APR的前瞻性报告，怀孕期间超过390例暴露于rilpivirine导致活产（包括妊娠初期暴露的247例以上），与背景出生缺陷相比，rilpivirine的出生缺陷总体风险之间没有显着差异在美国MACDP参考人群中，这一比例为2.7％。在妊娠期和孕中期/孕晚期服用利必韦林后，活产中出生缺陷的患病率分别为1.2％（95％CI：0.3％至3.5％）和1.4％（95％CI：0.2％至5.0％）。包含方案。

在19例中，晚期和产后三个月，对19名感染HIV-1的孕妇进行了临床试验，评估了Rilpivirine与背景方案的结合。在入组时，每位妇女都接受了以利比韦林为基础的治疗方案。十二名受试者在产后（分娩后6-12周）完成了试验，六名受试者的妊娠结局缺失。与产后（6至12周）相比，妊娠期间总利比韦林的暴露量（C 0h和AUC）降低了约30％至40％。在孕中期，孕中期和产后，利必韦林的蛋白结合率相似（> 99％）。一名受试者由于怀疑胎膜早破而在妊娠25周后自然终止妊娠后终止了该试验。在基线时被病毒学抑制（低于50拷贝/ mL）的12位受试者中，到孕中期的10位受试者（83.3％）和产后6-12周的9位受试者（75％）的病毒学应答得以保留。访问。退出的两名受试者在妊娠中期访问期间没有病毒学结果（一名受试者对研究药物不依从，一名受试者撤回同意）。 Among the 10 infants with HIV test results available, born to 10 HIV-infected pregnant women, all had test results that were negative for HIV-1 at the time of delivery and up to 16 weeks postpartum. All 10 infants received antiretroviral prophylactic treatment with zidovudine. Rilpivirine was well tolerated during pregnancy and postpartum. There were no new safety findings compared with the known safety profile of rilpivirine in HIV–1-infected adults.

动物资料

Rilpivirine was administered orally to pregnant rats (40, 120, or 400 mg per kg per day) and rabbits (5, 10, or 20 mg per kg per day) through organogenesis (on gestation Days 6 through 17, and 6 through 19, respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo fetal toxicity studies performed with rilpivirine in rats and rabbits at exposures 15 (rats) and 70 (rabbits) times higher than the exposure in humans at the recommended dose of 25 mg once daily. In a pre/postnatal development study with rilpivirine, where rats were administered up to 400 mg per kg per day through lactation, no significant adverse effects directly related to drug were noted in the offspring.

哺乳期

风险摘要

The Centers for Disease Control and Prevention recommend that HIV-infected mothers not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV. There are no data on the presence of rilpivirine in human milk, the effects on a breastfed infant, or the effects on milk production. Rilpivirine is present in rat milk (see Data ) . Because of the potential for (1) HIV transmission (in HIV-negative infants), (2) developing viral resistance (in HIV-positive infants), and (3) adverse reactions in nursing infants, mothers should not breastfeed if they are receiving Edurant.

数据

动物资料

In animals, no studies have been conducted to assess the excretion of rilpivirine into milk directly; however, rilpivirine was present in plasma of rat pups exposed through the milk of lactating rats (dosed up to 400 mg per kg per day).

儿科用

The safety, efficacy and pharmacokinetics of Edurant were evaluated in a single arm, open label, Phase 2 trial that enrolled 36 antiretroviral treatment-naïve, HIV-1 infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age and weighing at least 32 kg [see Dosage and Administration (2.1) , Adverse Reactions (6.2) , Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14.2) ] .

Safety and effectiveness in pediatric patients less than 12 years of age or weighing less than 35 kg have not been established.