依替巴肽注射液

埃替非巴肽注射液的适应症和用法

急性冠脉综合征（ACS）

埃替非巴肽注射液可降低ACS（不稳定型心绞痛[UA] /非ST抬高型心肌梗死[NSTEMI]）患者的死亡或新发心肌梗死（MI）合并终点的发生率。进行医疗管理，以及接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者。

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）

Eptifibatide注射剂可降低接受PCI的患者（包括接受冠状动脉内支架置入的患者）的死亡，新MI或需要紧急干预的综合终点发生率[参见临床研究（14.1，14.2）] 。

埃替非巴肽注射剂量和给药

在输注埃替非巴肽注射液之前，应进行以下实验室检查以确定先前存在的止血异常：血细胞比容或血红蛋白，血小板计数，血清肌酐和PT / aPTT。在接受PCI的患者中，还应测量激活的凝血时间（ACT）。

除非要进行PCI，否则激活的部分凝血活酶时间（aPTT）应该保持在50到70秒之间。在接受肝素治疗的患者中，可以通过密切监测aPTT和ACT来最大程度地减少出血。

急性冠脉综合征（ACS）剂量

依非巴肽注射液应与肝素同时给药以达到以下参数：

医疗管理期间：将aPTT定位为50到70秒

• 如果体重大于或等于70公斤，则推注5000单位推注，然后每小时输注1000单位。
• 如果体重少于70公斤，则推注60单位/公斤，然后输注12单位/公斤/小时。

PCI期间：目标ACT 200至300秒

• 如果在PCI之前先启动肝素，则在PCI期间要额外推注以维持200到300秒的ACT目标。
• 不鼓励PCI后输注肝素。

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的剂量

• 埃替非巴肽注射液应与肝素同时给予以达到200到300秒的目标ACT。在PCI前6小时内，未接受肝素治疗的患者最初应给予60单位/ kg推注。
• PCI期间的其他大剂量药物可将ACT维持在目标范围内。
• 强烈建议不要在PCI后输注肝素。

需要溶栓治疗的患者应停止使用依非巴肽注射液。

重要管理说明

1. 在溶液和容器允许的情况下，在给药前检查埃替非巴肽注射液的颗粒物和变色情况。
2. 可以在与阿替普酶，阿托品，多巴酚丁胺，肝素，利多卡因，哌替啶，美托洛尔，咪达唑仑，吗啡，硝酸甘油或维拉帕米相同的静脉内给药埃替非巴肽注射液。请勿通过与呋塞米相同的静脉内注射方式给予埃替非巴肽注射液。
3. 可以在同一静脉输注中使用0.9％NaCl或0.9％NaCl / 5％葡萄糖的埃替非巴肽注射液。无论使用哪种媒介，输注液中也可能含有高达60 mEq / L的氯化钾。
4. 将埃替非巴肽注射液的推注剂量从10 mL小瓶中抽出到注射器中。通过静脉推注管理大剂量。
5. 推注大剂量给药后，立即开始连续输注埃替非巴肽注射液。当使用静脉输液泵时，应直接从100 mL小瓶中未稀释的依替非巴肽注射液给药。用排气输液器注入100 mL小瓶。将长钉居中在塞子顶部的圆圈内。
6. 丢弃小瓶中任何未使用的部分。

根据患者体重，按体积管理埃替非巴肽注射液（见表1）。

剂型和强度

• 注射剂：10 mg（2 mg / mL）的20 mg依替巴肽注射液，用于静脉推注
• 注射剂：100 mg（0.75 mg / mL）的75 mg依替巴肽注射液，用于静脉输注。
• 注射剂：100 mg（2 mg / mL）中的200 mg依替巴肽注射液，用于静脉输注。

禁忌症

埃替非巴肽注射液的治疗禁忌于以下患者：

• 有出血的病史，或在过去30天内有活动性异常出血的证据
• 降压治疗未充分控制严重高血压（收缩压> 200 mm Hg或舒张压> 110 mm Hg）
• 前6周内的大手术
• 30天内的中风病史或任何出血性中风病史
• 当前或计划使用另一种肠胃外GP IIb / IIIa抑制剂
• 依赖肾脏透析
• 对Eptifibatide注射液或产品的任何成分过敏（发生的过敏反应包括过敏反应和荨麻疹）。

警告和注意事项

流血的

出血是埃替非巴肽注射治疗期间最常见的并发症。根据心肌梗死研究组（TIMI）溶栓的标准，依普替巴肽注射液的使用与大出血和小出血的增加有关[见不良反应（6.1）] 。与依替非巴肽注射液相关的大多数主要出血已在心脏导管插入的动脉部位或胃肠道或泌尿生殖道。尽量减少使用动脉和静脉穿刺，肌肉注射以及使用导尿管，鼻气管插管和鼻胃管。当获得静脉通路时，避免不可压缩的部位（例如锁骨下或颈静脉）。

溶栓剂，抗凝剂和其他抗血小板药的使用

出血的危险因素包括年纪较大，有出血史，以及同时使用增加出血风险的药物（溶栓剂，口服抗凝药，非甾体类抗炎药和P2Y12抑制剂）。应避免与血小板抑制剂糖蛋白（GP）IIb / IIIa的其他抑制剂同时治疗。在接受肝素治疗的患者中，可以通过密切监测aPTT和ACT来最大程度地减少出血[见剂量和给药方法（2）] 。

接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者股动脉通路的护理

在接受PCI的患者中，使用埃替非巴肽注射液治疗会增加动脉鞘放置部位的大出血和小出血。 PCI后，应继续输注埃替非巴肽注射液直至出院或长达18至24小时，以先到者为准。 PCI手术后不建议使用肝素。鼓励在输注埃替非巴肽注射液时尽早切除鞘。建议在移开护套之前，建议停用肝素3至4个小时，并且aPTT小于45秒或ACT小于150秒。在任何情况下，均应在出院前至少2至4小时停用肝素和依替巴肽注射液，并止血。如果无法通过压力控制进入部位的出血，则应立即停药埃替非巴肽注射液和肝素。

血小板减少症

有报告指出，依普替巴肽注射液可导致急性，严重血小板减少症（免疫介导和非免疫介导）。如果发生急性严重血小板减少症或已确认的血小板减少至<100,000 / mm3，请停止使用依替非巴肽注射液和肝素（未分级或低分子量）。监测血小板的连续计数，评估药物依赖性抗体的存在，并适当治疗[见不良反应（6.1） ]。

对于基线血小板计数<100,000 / mm 3的患者，没有开始使用依替巴肽注射液的临床经验。如果血小板计数低的患者正在接受埃替非巴肽注射液，则应密切监测其血小板计数。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 出血[请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1）]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物在临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在III期临床试验（PURSUIT，ESPRIT和IMPACT II）中共治疗了16,782例患者[参见临床试验（14）]。这16782名患者的平均年龄为62岁（范围：20至94岁）。 89％的患者为白种人，其余主要为黑人（5％）和西班牙裔（5％）。 68％是男人。由于PURSUIT，IMPACT II和ESPRIT中使用的方案不同，因此未汇总3项研究的数据。

在依替巴肽注射液控制的临床试验数据库中，出血和低血压是最常见的不良反应（发生率≥5％，大于安慰剂）。

流血的

表2显示了PURSUIT和ESPRIT研究中的出血和输血发生率。根据TIMI研究组的标准，出血分为大出血或小出血。大出血包括颅内出血和其他出血，这些出血导致血红蛋白降低大于5 g / dL。轻微出血包括自发性大血尿，自发性呕血，其他观察到的失血，其中血红蛋白减少量大于3 g / dL，其他血红蛋白减少量大于4 g / dL但小于5 g / dL。在接受输血的患者中，通过修改Landefeld等人的方法估计了相应的血红蛋白损失。

ESPRIT研究中的大多数主要出血反应均发生在血管通路部位（1例和8例患者，或安慰剂和埃替非巴肽注射液组分别为0.1％和0.8％）。在“其他”部位的出血分别发生在0.2％和0.4％的患者中。

在PURSUIT研究中，与安慰剂治疗组相比，依普替巴肽注射液治疗组患者的主要出血增加最多，也与股动脉通路部位的出血相关（2.8％对1.3％）。依普替巴肽注射液治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，口咽（主要是牙龈），泌尿生殖道，胃肠道和腹膜后出血也更为常见。

在IMPACT II研究中经历大出血的患者中，仅在股动脉进入部位观察到依普替巴肽注射液与安慰剂相比出血增加（3.2％对2.8％）。

表3显示了根据PURSUIT研究中进行的心脏手术后TIMI大出血的发生率。最常见的出血并发症与心脏血管重建（CABG相关或股动脉进入部位出血）有关。没有列出相应的ESPRIT表，因为ESPRIT研究中每个患者都接受了PCI，而CABG仅11位。

在PURSUIT和ESPRIT研究中，随着患者体重的减轻，埃非非巴肽注射液导致大出血的风险增加。对于体重小于70公斤的患者，这种关系最为明显。

接受埃替非巴肽注射液的患者中出血导致研究药物的中止频率高于安慰剂（ESPRIT中4.6％比0.9％，PURSUIT中8％比1％，IMPACT II中3.5％比1.9％）。

颅内出血和中风

在PURSUIT，IMPACT II和ESPRIT临床研究中很少发生颅内出血。在PURSUIT研究中，安慰剂组3例，埃非非巴肽注射180 / 1.3治疗组1例，埃非非巴肽注射180/2治疗组5例发生出血性中风。接受埃替非巴肽注射剂180 / 1.3的患者中风的总发生率为0.5％，接受埃非替巴肽注射剂180/2的患者为0.7％，而安慰剂患者为0.8％。

在IMPACT II研究中，安慰剂组中有1名接受埃替非巴肽注射液135 / 0.5治疗的患者，2名接受了埃替非巴肽注射液135 / 0.75治疗的患者和2名患者发生了颅内出血。接受135 / 0.5埃替非巴肽注射液的患者中风的总发生率为0.5％，接受埃替非巴肽注射剂135 / 0.75的患者为0.7％，而安慰剂组为0.7％。

在ESPRIT研究中，有3个出血性中风，安慰剂组1个，依普替巴肽注射液组2个。此外，依非巴肽注射液组有1例脑梗死。

免疫原性/血小板减少

已经在433名受试者中研究了开发抗埃替巴肽的抗体的潜力。埃替非巴肽注射液在412例接受单次给予埃替非巴肽注射液（135mcg / kg推注然后连续输注0.5 mcg / kg / min或0.75 mcg / kg / min）的患者中是非抗原性的，在21例接受埃替非巴肽注射剂的患者中每次135 mcg / kg推注，然后连续输注0.75 mcg / kg / min）两次，间隔28天。在这两种情况下，在每次给药后约30天收集用于抗体检测的血浆。尚未评估抗高剂量埃替非巴肽的抗体的开发。

在怀疑具有埃替非巴肽注射液相关的免疫介导的血小板减少症的患者中，在有埃替非巴肽存在的情况下和未进行过埃替非巴肽注射的患者中鉴定出与GP IIb / IIIa复合物反应的IgG抗体。这些发现表明，在给予埃菲非巴肽注射液后，急性血小板减少症可能是由于天然存在的药物依赖性抗体或先前暴露于埃菲非巴肽注射液而诱发的抗体而发展的。用其他GP IIb / IIIa配体模拟剂鉴定出相似的抗体。依替巴肽注射液的免疫介导的血小板减少症可能与低血压和/或其他超敏反应征兆有关。

在PURSUIT和IMPACT II研究中，使用埃替非巴肽注射液和安慰剂治疗的患者之间的血小板减少症发生率（从基线下降<100,000 / mm 3或≥50％）和血小板输注发生率相似。在ESPRIT研究中，安慰剂组的发生率为0.6％，埃非替巴肽注射组的发生率为1.2％。

其他不良反应

在PURSUIT和ESPRIT研究中，接受安慰剂或埃替非巴肽注射液的患者发生严重不出血不良反应的发生率相似（PURSUIT分别为19％和19％； ESPRIT分别为6％和7％）。在PURSUIT中，发生至少1％的严重非出血性不良反应的现象是低血压，而依托非巴肽注射液比安慰剂更为常见（7％与6％）。大多数严重的非出血不良反应包括UA人群典型的心血管反应。在IMPACT II研究中，在超过1％的患者中发生的严重非出血不良反应并不常见，在安慰剂和依替非巴肽注射液治疗的患者中发生率相似。

在PURSUIT，IMPACT II和ESPRIT研究中，由于除出血以外的不良反应而终止研究药物的情况很少见，在研究人群中> 0.5％的患者中没有发生任何单一反应（ESPRIT研究中的“其他”除外）。

上市后经验

由于以下反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在上市后的经验中已经报告了以下不良反应，主要是与埃替非巴肽注射液联合肝素和阿司匹林一起使用：脑，胃肠道和肺出血。致命的出血反应已有报道。急性深层血小板减少症以及免疫介导的血小板减少症已有报道[见不良反应（6.1）] 。

药物相互作用

溶栓剂，抗凝剂和其他抗血小板药的使用

抗血小板药物，溶栓剂，肝素，阿司匹林和长期使用非甾体抗炎药的共同给药会增加出血的风险。应避免与血小板抑制剂GP IIb / IIIa的其他抑制剂同时治疗。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B

通过在怀孕大鼠中连续静脉滴注依替巴肽以每天总剂量最高72 mg / kg /天（约为体表面积的建议最大每日人剂量的4倍）和总怀孕兔子的方式进行畸形学研究每日最高剂量为36 mg / kg /天（也是人体表面积上建议的每日最大人类剂量的约4倍）。这些研究没有发现因依替巴肽对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无足够的，对埃普非巴肽注射液孕妇进行良好对照的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用依非巴肽注射液。

护理母亲

尚不知道埃替非巴肽是否会在人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排泄，因此在给哺乳母亲服用埃替非巴肽注射液时应格外小心。

儿科用

依非巴肽注射液在儿科患者中的安全性和有效性尚未进行研究。

老人用

PURSUIT和IMPACT II临床研究纳入了94岁以下的患者（45％的年龄在65岁及以上； 12％的年龄在75岁及以上）。依替非巴肽注射液治疗的老年患者和年轻患者的疗效无明显差异。在安慰剂组和依非巴肽注射液组中，出血并发症的发生率在老年人中较高，而在老年患者中，与依非巴肽注射液相关的出血风险增加更大。没有对老年患者进行剂量调整，但是75岁以上的患者必须至少体重50公斤才能参加PURSUIT研究。 ESPRIT研究中未规定此类限制[见不良反应（6.1）]。

肾功能不全

在肾功能正常的患者中，约有50％的依替巴肽会被肾脏清除。估计的CrCl <50 mL / min（使用Cockcroft-Gault方程）的患者，总药物清除率降低了约50％，稳态血浆Eptifibatide注射浓度增加了一倍。因此，此类患者的输注剂量应降至1 mcg / kg / min [见剂量和用法（2）]。依替巴肽注射液在依赖透析的患者中的安全性和有效性尚未确定。

过量

依非巴肽注射剂的过量使用经验有限。 IMPACT II研究中有8例患者，PURSUIT研究中有9例患者，ESPRIT研究中没有患者接受推注剂量和/或输注剂量的两倍以上。这些患者均未发生颅内出血或其他大出血。

依普替巴肽以45 mg / kg的总剂量连续静脉输注90分钟（对人体表面积的建议最大每日人类剂量的2至5倍）时，对大鼠，兔子或猴子没有致死性。急性中毒的症状是兔的扶正反射力丧失，呼吸困难，上睑下垂和肌张力降低以及猴的股骨和腹部区域的瘀斑出血。

根据体外研究，依替非巴肽未与血浆蛋白广泛结合，因此可通过透析从血浆中清除。

依替巴肽注射液说明

依替巴肽是一种环状七肽，含有6个氨基酸和1个巯基丙酰基（去氨半胱氨酸）残基。在半胱氨酸酰胺和巯基丙酰基部分之间形成了链间二硫键。化学上，它是N6-（氨基亚氨基甲基）-N2-（3-巯基-1-氧丙基）-Lysylglycyl-L-α-天冬氨酰-L-色氨酸-L-脯氨酰基-L-半胱氨酰胺，环状（1→6）-二硫化物。依替巴肽与人血小板的血小板受体糖蛋白（GP）IIb / IIIa结合并抑制血小板聚集。

依替巴肽肽由溶液相肽合成产生，并通过制备型反相液相色谱法纯化并冻干。结构式为：

依替巴肽注射液是一种澄清，无色，无菌，无热原的静脉注射溶液，其经验式为C 35 H 49 N 11 O 9 S 2 ，分子量为831.96。每个10 mL的小瓶包含2 mg / mL的埃替非巴肽，每个100 mL的小瓶包含0.75 mg / mL的埃替非巴肽或2 mg / mL的埃替非巴肽。每个尺寸的小瓶都包含5.25 mg / mL柠檬酸和氢氧化钠，以将pH值调节至5.35。

依替巴肽注射液-临床药理学

作用机理

依替巴肽通过阻止纤维蛋白原，von Willebrand因子和其他粘附性配体与GP IIb / IIIa的结合可逆地抑制血小板凝集。当静脉内施用时，依替巴肽以剂量和浓度依赖性方式抑制离体血小板聚集。停用依替巴肽后，血小板凝集抑制作用是可逆的。认为这是由于依替巴肽与血小板解离所致。

药效学

将埃替非巴肽输注到狒狒中会导致离体血小板聚集的剂量依赖性抑制，并且在大于5 mcg / kg / min的输注速率下会完全抑制聚集。在对阿司匹林和肝素难治的狒狒模型中，抑制凝集作用的依替非巴肽剂量仅以适度的出血时间（2-3倍）阻止了急性血栓形成。依替巴肽的输注也抑制了狗的血小板聚集，完全抑制了2 mcg / kg / min。该输注剂量完全抑制了由冠状动脉损伤引起的犬冠状动脉血栓形成（Folts模型）。

在健康受试者以及患有UA或NSTEMI和/或接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中获得了人类药效学数据。健康受试者的研究仅招收男性；病人研究招募了大约三分之一的女性。在这些研究中，埃替非巴肽注射液以剂量和浓度依赖性方式抑制由二磷酸腺苷（ADP）和其他激动剂诱导的离体血小板聚集。给予180 mcg / kg静脉推注后立即观察到埃替非巴肽注射液的作用。表4显示了在IMPACT II和PURSUIT研究中使用的埃替非巴肽注射剂给药方案对在PPACK抗凝的富血小板血浆中20 µM ADP诱导的离体血小板聚集和出血时间的影响。 ESPRIT中使用的给药方案对血小板聚集的影响尚未研究。

ESPRIT研究中使用的依替非巴肽注射给药方案包括两次180 mcg / kg推注剂量，间隔10分钟，并连续2 mcg / kg / min输注。

当单独给药时，依非巴肽注射液对PT或aPTT没有可测量的作用。

依替巴肽的药效学性质在男女之间或年龄组之间没有重要差异。尚未评估种族之间的差异。

药代动力学

依替非巴肽的药代动力学是线性的，并且与大剂量的90至250 mcg / kg的推注剂量和0.5至3 mcg / kg / min的输注速率成比例。血浆消除半衰期约为2.5小时。单次180 mcg / kg推注的给药与输注相结合会产生早期的峰值水平，然后在达到稳态之前（4-6小时内）略有下降。可以通过在第一次注射10分钟后再注射一次180 mcg / kg的药丸来预防这种下降。依替巴肽与人血浆蛋白结合的程度约为25％。冠状动脉疾病患者的清除率约为55 mL / kg / h。在健康受试者中，肾脏清除率约占全身清除率的50％，其中大部分药物以依替巴肽，脱氨基依替巴肽和其他极性更大的代谢物形式排入尿中。在人血浆中未检测到主要代谢物。

特殊人群

老年医学

临床研究中的患者比临床药理学研究中的患者年龄更大（20-94岁）。与年轻患者给予相同剂量的老年冠心病患者表现出较高的血浆水平和较低的依替巴肽整体清除率。关于75岁以上体重较轻（<5​​0公斤）的患者的数据有限。

肾功能不全

在中度至重度肾功能不全的患者中（使用Cockcroft-Gault方程，CrCl <50 mL / min），依替巴肽的清除率降低约50％，稳态血药浓度约翻倍[请参见在特定人群中使用（8.6）和剂量和给药方式（2）] 。

肝功能不全

尚无肝功能不全患者的研究。

性别

男性和女性在依替非巴肽的药代动力学上没有表现出任何临床上的显着差异。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物长期研究来评估依替巴肽的致癌潜力。埃替非巴肽在Ames试验，小鼠淋巴瘤细胞（L 5178Y，TK +/-）正向突变试验，人淋巴细胞染色体畸变试验或小鼠微核试验中没有遗传毒性。以每天最高72 mg / kg / day的总日剂量连续静脉输注（以人体表面积为基础，推荐的每日最大人类剂量的约4倍）给药，依替非巴肽对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。

临床研究

依替非巴肽注射液是在3个安慰剂对照的随机研究中进行的。 PURSUIT评估了患有急性冠脉综合征：UA或NSTEMI的患者。另外两项研究ESPRIT和IMPACT II对即将接受PCI的患者进行了评估。患者在ESPRIT中主要接受IMPACT II的球囊血管成形术和冠状动脉内支架置入（有或无血管成形术）。

非ST段抬高急性冠脉综合征

非ST段抬高的急性冠状动脉综合征定义为在过去24小时内与ST段抬高相关的心肌缺血的延长（≥10分钟）症状（抬高介于0.6 mm和1 mm之间或压低> 0.5 mm），T -波反转（> 1 mm），或正CK-MB。该定义包括“不稳定型心绞痛”和“ NSTEMI”，但不包括与Q波或ST段抬高程度更高相关的MI。 PURSUIT（不稳定型心绞痛中的血小板糖蛋白IIb / IIIa：使用埃替非巴肽注射疗法的受体抑制）

PURSUIT是一项以726个中心，27个国家/地区进行的双盲，随机，安慰剂对照研究，研究对象为10,948名患有UA或NSTEMI的患者。仅当患者在过去24小时内经历了静息性心肌缺血（≥10分钟）并且ST段改变（抬高幅度介于0.6 mm和1 mm之间或凹陷度大于0.5 mm），T波倒置（ > 1毫米），或增加CK-MB。重要的排除标准包括有出血史，在过去30天内有异常出血的证据，高血压不受控制，在过去6周内有大手术，在过去30天内中风，有出血性中风的任何病史，血清肌酐> 2 mg / dL，依赖于肾脏透析或血小板计数<100,000 / mm 3 。

患者被随机分为安慰剂，依非巴肽注射180 mcg / kg推注，然后输注2 mcg / kg / min（180/2），或依非巴肽注射180 mcg / kg推注，然后输注1.3 mcg / kg / min（ 180 / 1.3）。 The infusion was continued for 72 hours, until hospital discharge, or until the time of CABG, whichever occurred first, except that if PCI was performed, the Eptifibatide Injection infusion was continued for 24 hours after the procedure, allowing for a duration of infusion up to 96 hours.

The lower-infusion-rate arm was stopped after the first interim analysis when the 2 active-treatment arms appeared to have the same incidence of bleeding.

Patient age ranged from 20 to 94 (mean 63) years, and 65% were male. The patients were 89% Caucasian, 6% Hispanic, and 5% Black, recruited in the United States and Canada (40%), Western Europe (39%), Eastern Europe (16%), and Latin America (5%).

This was a "real world" study; each patient was managed according to the usual standards of the investigational site; frequencies of angiography, PCI, and CABG therefore differed widely from site to site and from country to country. Of the patients in PURSUIT, 13% were managed with PCI during drug infusion, of whom 50% received intracoronary stents; 87% were managed medically (without PCI during drug infusion).

The majority of patients received aspirin (75-325 mg once daily). Heparin was administered intravenously or subcutaneously, at the physician's discretion, most commonly as an intravenous bolus of 5000 units followed by a continuous infusion of 1000 units/h. For patients weighing less than 70 kg, the recommended heparin bolus dose was 60 units/kg followed by a continuous infusion of 12 units/kg/h. A target aPTT of 50 to 70 seconds was recommended. A total of 1250 patients underwent PCI within 72 hours after randomization, in which case they received intravenous heparin to maintain an ACT of 300 to 350 seconds.

The primary endpoint of the study was the occurrence of death from any cause or new MI (evaluated by a blinded Clinical Endpoints Committee) within 30 days of randomization.

Compared to placebo, Eptifibatide Injection administered as a 180 mcg/kg bolus followed by a 2mcg/kg/min infusion significantly (p=0.042) reduced the incidence of endpoint events (see Table 6). The reduction in the incidence of endpoint events in patients receiving Eptifibatide Injection was evident early during treatment, and this reduction was maintained through at least 30 days (see Figure 1). Table 5 also shows the incidence of the components of the primary endpoint, death (whether or not preceded by an MI) and new MI in surviving patients at 30 days.

Figure 1: Kaplan-Meier Plot of Time to Death or Myocardial Infarction Within 30 Days of Randomization in the PURSUIT Study

。

Figure 1.

Treatment with Eptifibatide Injection prior to determination of patient management strategy reduced clinical events regardless of whether patients ultimately underwent diagnostic catheterization, revascularization (ie, PCI or CABG surgery) or continued to receive medical management alone. Table 6 shows the incidence of death or MI within 72 hours.

All of the effect of Eptifibatide Injection was established within 72 hours (during the period of drug infusion), regardless of management strategy. Moreover, for patients undergoing early PCI, a reduction in events was evident prior to the procedure.

An analysis of the results by sex suggests that women who would not routinely be expected to undergo PCI receive less benefit from Eptifibatide Injection (95% confidence limits for relative risk of 0.94 - 1.28) than do men (0.72 - 0.9). This difference may be a true treatment difference, the effect of other differences in these subgroups, or a statistical anomaly. No differential outcomes were seen between male and female patients undergoing PCI (see results for ESPRIT) .

Follow-up data were available through 165 days for 10,611 patients enrolled in the PURSUIT trial (96.9% of the initial enrollment). This follow-up included 4566 patients who received Eptifibatide Injection at the 180/2 dose. As reported by the investigators, the occurrence of death from any cause or new MI for patients followed for at least 165 days was reduced from 13.6% with placebo to 12.1% with Eptifibatide Injection 180/2.

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）

IMPACT II (Eptifibatide Injection to Minimize Platelet Aggregation and Prevent Coronary Thrombosis II)

IMPACT II was a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study conducted in the United States in 4010 patients undergoing PCI. Major exclusion criteria included a history of bleeding diathesis, major surgery within 6 weeks of treatment, gastrointestinal bleeding within 30 days, any stroke or structural CNS abnormality, uncontrolled hypertension, PT >1.2 times control, hematocrit <30%, platelet count <100,000/mm 3 , and pregnancy.

Patient age ranged from 24 to 89 (mean 60) years, and 75% were male. The patients were 92% Caucasian, 5% Black, and 3% Hispanic. Forty-one percent of the patients underwent PCI for ongoing ACS. Patients were randomly assigned to 1 of 3 treatment regimens, each incorporating a bolus dose initiated immediately prior to PCI followed by a continuous infusion lasting 20 to 24 hours:

• 135 mcg/kg bolus followed by a continuous infusion of 0.5 mcg/kg/min of Eptifibatide Injection (135/0.5);
• 135 mcg/kg bolus followed by a continuous infusion of 0.75 mcg/kg/min of Eptifibatide Injection (135/0.75);要么
• a matching placebo bolus followed by a matching placebo continuous infusion.

Each patient received aspirin and an intravenous heparin bolus of 100 units/kg, with additional bolus infusions of up to 2000 additional units of heparin every 15 minutes to maintain an ACT of 300 to 350 seconds.

The primary endpoint was the composite of death, MI, or urgent revascularization, analyzed at 30 days after randomization in all patients who received at least 1 dose of study drug.

As shown in Table 7, each Eptifibatide Injection regimen reduced the rate of death, MI, or urgent intervention, although at 30 days, this finding was statistically significant only in the lower-dose Eptifibatide Injection group. As in the PURSUIT study, the effects of Eptifibatide Injection were seen early and persisted throughout the 30-day period.

ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Eptifibatide Injection Therapy)

The ESPRIT study was a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study conducted in the United States and Canada that enrolled 2064 patients undergoing elective or urgent PCI with intended intracoronary stent placement. Exclusion criteria included MI within the previous 24 hours, ongoing chest pain, administration of any oral antiplatelet or oral anticoagulant other than aspirin within 30 days of PCI (although loading doses of thienopyridine on the day of PCI were encouraged), planned PCI of a saphenous vein graft or subsequent "staged" PCI, prior stent placement in the target lesion, PCI within the previous 90 days, a history of bleeding diathesis, major surgery within 6 weeks of treatment, gastrointestinal bleeding within 30 days, any stroke or structural CNS abnormality,

综上所述

普遍报告的埃替非巴肽的副作用包括：大出血和小出血。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于依替巴肽：静脉注射液

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，依替巴肽可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用依替巴肽时，如果有下列任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部疼痛或肿胀
• 背痛或腰酸
• 膀胱出血
• 牙龈出血
• 尿液中的血液
• 血腥或黑色的柏油样便
• 模糊的视野
• 混乱
• 便秘
• 咳血
• 呼吸或吞咽困难
• 头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 头痛
• 头痛，突然和严重
• 月经量增加或阴道流血
• 恶心和呕吐
• 流鼻血
• 麻痹
• 伤口长期出血
• 红色或黑色，柏油样凳子
• 红色或深棕色尿液
• 严重的胃痛
• 气促
• 出汗
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质
• 弱点

不常见

• 查明皮肤上的红色斑点

罕见

• 咳嗽
• 吞咽困难
• 快速的心跳
• 麻疹
• 瘙痒
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 皮疹
• 胸闷
• 喘息

发病率未知

• 说话困难
• 双重视野
• 无法移动手臂，腿部或面部肌肉
• 无法说话
• 言语缓慢

对于医疗保健专业人员

适用于依替巴肽：静脉注射液

一般

在获得FDA批准之前，已对8,737例患者进行了epifibatide的疗效和安全性评估。这些患者的平均年龄为62岁（范围20至94）。白人占89％，黑人占5％，西班牙裔占5％。 67％是男性。最常见的副作用是出血。因除出血以外的不良事件而终止依替非巴肽的情况很少见；在超过0.5％的研究人群中没有发生任何单一事件。 ^[参考]

血液学

在大型临床试验中，颅内出血或中风的总发生率在0.5％至0.7％患者之间，具体取决于剂量。在接受依替巴肽治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者之间，血小板减少症的发生率和需要输血的情况相似，这表明与使用研究药物相比，这些问题与肝素的使用之间存在更密切的关系。但是，在某些情况下，尽管接受的肝素较少，但与安慰剂相比，接受治疗的患者的出血时间和激活的凝血时间明显更高。

与依替巴肽相关的血小板减少症（少于100,000个细胞/ mcL）的发生率为1.2％至6.8％，而据报道有0.2％的患者患有严重的血小板减少症（少于50,000个细胞/ mcL）。据报道有1.3％至1.5％的患者进行血小板输注。

一项研究的结果（PROTECT-TIMI-30试验）表明，在高风险，非ST段抬高的急性冠状动脉综合症患者中，接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）并接受eptifibatide治疗的患者，年龄增加与出血事件显着相关。给予全剂量的epifibatide输注的CrCl降低（小于或等于50 mL / min）的患者出血事件发生率更高。 CrCl减少的患者接受减少剂量的输注没有发生出血事件。此外，大多数出血事件发生在开始epifibatide输注后的6小时以上。

已经确定了接受糖蛋白（GP）IIb / IIIa抑制剂治疗的患者经皮冠状动脉介入治疗后出血事件的危险因素，包括高龄，肾功能不全，女性，周围血管疾病，体重减轻，GP IIb / IIIa抑制剂持续时间输注，基线血小板计数，基线血红蛋白降低，糖尿病和峰值活化凝血时间延长。根据一项研究（CRUSADE试验），该研究涉及使用GPIIb / IIIa抑制剂治疗的非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者，女性的出血风险比男性高，这主要是因为给药过量。 ^[参考]

血液学副作用是最常见的，而且可能是严重的。严重出血（颅内出血或血红蛋白减少5 mg / dL或更多）和轻微出血（自发性血尿或呕血，血红蛋白减少少于5 mg / dL）的发生率分别为10.8％和13.1％（PURSUIT研究）分别为4.7％和14.2％（IMPACT II研究）。这两项研究中输血需求的发生率分别为12.8％和5.8％。大出血的总发生率与冠状动脉搭桥术的发生率密切相关，并且主要发生在动脉穿刺部位。下一个最常见的出血点-发生在0％至6％的患者中-是口咽的（主要是牙龈），胃肠道的（上，下消化道出血的发生率相似），泌尿生殖道的，然后是腹膜后的。在PURSUIT研究中，大出血的风险与体重成反比。体重不足70公斤的患者显示出最高的相关性。出血被认为是3.5％至8.0％的患者中止治疗的原因。

在上市后的经验中，已经报告了致命的出血，血小板减少以及脑，胃肠道和肺部出血（与阿司匹林和肝素联合使用时）。 ^[参考]

过敏症

过敏反应很少见，包括约0.05％的过敏反应。 ^[参考]

心血管的

心血管副作用包括低血压（安慰剂患者为7％，而安慰剂患者为6％）。其他心血管副作用可能与潜在疾病有关，因为它们是不稳定型心绞痛患者常见的副作用。 ^[参考]

神经系统

在对照试验中，大约0.5％的接受治疗的安慰剂患者的神经系统副作用仅限于非出血性中风。 ^[参考]

肌肉骨骼

据报道，与IMPACT II试验中的安慰剂患者相比，接受依替巴肽治疗的患者的肌肉骨骼不适（基本上是背痛）要多得多（50％比47％）。 ^[参考]

本地

在对照试验中，与安慰剂患者相比，治疗后的患者发生局部静脉部位反应的报道要多得多。动脉进入部位是最常见的出血部位。 ^[参考]

免疫学的

免疫学副作用包括与免疫介导的血小板减少症相关的IgG抗体的上市后报道。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人心肌梗死的常用剂量

初始：诊断后应尽快给予180 mcg / kg静脉推注
维持：持续输注2 mcg / kg / min（遵循初次推注），直至出院或开始CABG手术，最长持续72小时。如果患者在接受eptifibatide的同时接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI），则应继续输液直至医院出院，或在手术后长达18至24小时（以先到者为准），最多可持续96个小时。治疗。

在进行冠状动脉搭桥手术的患者中，应在手术前停止依替巴肽输注。

成年人心绞痛的成人剂量

初始：诊断后应尽快给予180 mcg / kg静脉推注
维持：持续输注2 mcg / kg / min（遵循初次推注），直至出院或开始CABG手术，最长持续72小时。如果患者在接受eptifibatide的同时接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI），则应继续输液直至医院出院，或在手术后长达18至24小时（以先到者为准），最多可持续96个小时。治疗。

在进行冠状动脉搭桥手术的患者中，应在手术前停止依替巴肽输注。

急性冠状动脉综合征的成人剂量

初始：诊断后应尽快给予180 mcg / kg静脉推注
维持：持续输注2 mcg / kg / min（遵循初次推注），直至出院或开始CABG手术，最长持续72小时。如果患者在接受eptifibatide的同时接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI），则应继续输液直至医院出院，或在手术后长达18至24小时（以先到者为准），最多可持续96个小时。治疗。

在进行冠状动脉搭桥手术的患者中，应在手术前停止依替巴肽输注。

经皮冠状动脉介入治疗的常规成人剂量

初始：立即在PCI开始之前给予180 mcg / kg静脉推注，然后在第一次推注后10分钟连续输注2 mcg / kg / min和第二次180 mcg / kg推注。应持续输注直至出院，或长达18至24小时，以先到者为准。制造商建议至少输液12小时。或者，如ESPRIT子研究中所述，输注时间为16小时可能是合适的。

在进行冠状动脉搭桥手术的患者中，应在手术前停止依替巴肽输注。

肾脏剂量调整

急性冠状动脉综合征
CrCl低于50 mL / min（如果无法获得肌酐清除率，则血清肌酐大于2.0 mg / dL）：诊断后尽快尽快静脉推注180 mcg / kg，然后连续输注1 mcg / kg /分钟

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）
CrCl小于50 mL / min（如果无法获得肌酐清除率，则血清肌酐大于2.0 mg / dL）：在开始手术前立即静脉推注180 mcg / kg，然后连续输注1 mcg / kg第一次注射10分钟后，再注射一次180 mcg / kg。

肝剂量调整

数据不可用

预防措施

依普替巴肽禁用于有出血史或在过去30天内有活动性异常出血迹象，严重高血压（收缩压大于200 mm Hg或舒张压大于110 mm Hg）的患者在接受降压治疗后，任何在前6周内进行过大手术，在30天内有中风病史或任何出血性中风病史，当前或计划使用另一种肠胃外GP IIb / IIIa抑制剂的患者，或依赖肾脏透析的患者。

已经确定了接受糖蛋白（GP）IIb / IIIa抑制剂治疗的患者经皮冠状动脉介入治疗后出血事件的危险因素，包括高龄，肾功能不全，女性，周围血管疾病，体重减轻，GP IIb / IIIa输注持续时间，基线血小板计数，基线血红蛋白降低，糖尿病和峰值活化凝血时间延长。根据一项研究（CRUSADE试验），该研究涉及用GP IIb / IIIa抑制剂治疗的非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者，女性的出血风险比男性高，这主要是因为剂量过多。

儿科患者（小于18岁）的安全性和有效性尚未确立。

透析

尽管尚无在透析患者中​​使用依替巴肽的临床经验，但体外研究表明它与血浆蛋白的结合并不广泛，因此可以通过透析从血浆中清除。在依赖肾脏透析的患者中，禁止使用依替巴肽。

其他的建议

在临床试验中，大多数患者同时接受阿司匹林和肝素治疗。以下是阿司匹林和肝素在ACS和PCI治疗中的推荐剂量：

急性冠状动脉综合征
阿司匹林：
最初为160至325毫克，此后每天口服

肝素：
在医疗管理期间，目标aPTT为50到70秒。
如果体重大于或等于70千克，则给予5000单位大剂量，然后以1000单位/小时的速度输注。
如果体重少于70公斤，则推注60单位/公斤，然后输注12单位/公斤/小时。

PCI期间目标ACT为200到300秒。
如果在PCI之前开始肝素治疗，则可以在PCI期间给予其他大剂量推注以维持ACT目标为200至300秒。不鼓励PCI后输注肝素。

PCI接口
阿司匹林：
PCI之前1至24小时口服160至325 mg，此后每天口服

肝素：
目标ACT是200到300秒。
在PCI前6小时内未接受肝素治疗的患者最初给予60单位/ kg的推注。可以在PCI期间给予其他大剂量治疗，以将ACT维持在目标范围内。强烈建议不要在PCI后输注肝素。

需要溶栓治疗的患者应停止依替巴肽输注。

已经建议，在接受任何GP IIb / IIIa抑制剂的患者中，应在给药后2至4小时以及24小时或出院前监测血小板计数。

根据一项研究（ICE试验）的结果，在接受经皮冠状动脉介入治疗（即，冠状动脉支架植入术）的患者中，仅冠状动脉内两次使用eptifibatide推注（180 mcg / kg）可能更安全（出血风险更低）并且产生的效果更好临床结局（较少的再次住院，较低的死亡或MI危险）比两次静脉推注要多，连续输注可能没有必要。需要进一步的研究以证实这些发现。