1.适应症和用途

绝经后妇女的辅助治疗

Exemestane片适用于接受雌激素受体阳性的早期乳腺癌的绝经后妇女的辅助治疗，这些妇女已接受他莫昔芬两到三年的治疗，并转换为Exemestane片以完成总共连续五年的辅助激素治疗[请参见临床研究（14.1）]。

绝经后妇女晚期乳腺癌

Exemestane片适用于他莫昔芬治疗后病情发展的绝经后妇女的晚期乳腺癌[见临床研究（14.2）]。

依西美坦片的剂量和给药

推荐剂量

Exemestane片剂在早期和晚期乳腺癌中的推荐剂量为一餐后每天一次25 mg片剂。

• 接受雌激素受体阳性的早期乳腺癌的绝经后妇女的辅助治疗，他们已经接受了两到三年的他莫昔芬治疗，并改用Exemestane Tablets来完成总共连续五年的辅助激素治疗。
• 他莫昔芬治疗后病情恶化的绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。

剂量修改

同时使用强效CYP 3A4诱导剂可减少依西美坦暴露。对于接受具有强CYP 3A4诱导剂如利福平或苯妥英钠的Exemestane片剂的患者，Exemestane片剂的推荐剂量为餐后每天一次50 mg [见药物相互作用（7）和临床药理学（12.3）]。

剂型和优势

Exemestane药片为白色，圆形，双凸，薄膜包衣的药片，一侧凹有“ X”，另一侧凹有“ 1”。每片含25 mg依西美坦。

禁忌症

Exemestane片剂禁止对药物或任何赋形剂过敏的患者服用。

警告和注意事项

降低骨矿物质密度（BMD）

使用依西美坦可观察到随着时间的推移，骨矿物质密度（BMD）降低。表1描述了与接受他莫昔芬（IES）或安慰剂（027）的患者相比，接受依西美坦治疗的患者从基线到24个月BMD的变化。不允许同时使用双膦酸盐，补充维生素D和钙。

在使用依西美坦进行辅助治疗期间，患有骨质疏松症或有骨质疏松症风险的妇女应在开始治疗时通过骨密度测定法正式评估其骨矿物质密度。监测患者的骨矿物质密度损失并适当治疗。

维生素D评估

由于早期乳腺癌（EBC）妇女中维生素D缺乏症的高患病率，因此应在开始芳香化酶抑制剂治疗之前对25-羟基维生素D进行常规评估。维生素D缺乏症的妇女应补充维生素D。

含雌激素药物的给药

Exemestane片剂不应与含雌激素的药物同时服用，因为它们可能会干扰其药理作用。

实验室异常

在早期乳腺癌患者中，依西美坦治疗组的普通毒性标准（CTC）≥1的血液学异常发生率比他莫昔芬低。在两个治疗组中，CTC 3或4级异常的发生率都很低（约0.1％）。在晚期乳腺癌的临床研究中，约有20％接受依西美坦治疗的患者经历了CTC 3或4级淋巴细胞减少。在这些患者中，有89％患有较低级别的淋巴细胞减少症。 40％的患者在治疗期间已康复或病情有所减轻。患者的病毒感染没有明显增加，也没有观察到机会感染。晚期乳腺癌患者很少报告血清AST，ALT，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶水平升高超过正常范围上限（即≥CTC 3级）的5倍，但主要归因于肝脏和/或骨转移的潜在存在。在一项针对晚期乳腺癌患者的比较研究中，在使用依西美坦片治疗的患者中，有2.7％的患者服用乙酸依米西坦片，而在接受醋酸甲孕酮治疗的患者中，有1.8％的CTC 3或4级γ-谷氨酰转移酶升高，而没有肝转移的证据。

在患有早期乳腺癌的患者中，接受依西美坦治疗的患者胆红素，碱性磷酸酶和肌酐的升高比他莫昔芬或安慰剂更为常见。组间依西美坦研究（IES）发生的治疗性胆红素升高（任何CTC等级）发生在5.3％的依西美坦患者和0.8％的他莫昔芬患者中，在依西美坦治疗的患者中为6.9％，而安慰剂治疗的患者为0％。 027学习。 0.9％的依西美坦治疗的患者发生胆红素的CTC 3-4级升高，而他莫昔芬治疗的患者为0.1％。在研究027中，任何CTC等级的碱性磷酸酶升高发生在IES的依西美坦治疗的患者中15.0％，而他莫昔芬治疗的患者为2.6％，依西美坦治疗的患者13.7％，而安慰剂治疗的患者为6.9％。在研究027中，接受依西美坦治疗的患者为5.8％，接受他莫昔芬治疗的患者为4.3％，接受依西美坦治疗的患者为5.5％，接受安慰剂的患者为0％。

用于绝经前妇女

依西美坦片未用于治疗绝经前妇女的乳腺癌。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，依西美坦片对孕妇服用可能引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，对怀孕的老鼠和兔子施用依西美坦会导致流产和胚胎胎儿毒性的发生率增加。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用依西美坦片治疗期间和最后一次给药后1个月内使用有效的避孕方法（请参见“在特定人群中使用（8.1），（8.3）和临床药理学（12.1）”） 。

不良反应

在早期乳腺癌的辅助治疗中，任何治疗组（依西美坦片vs.他莫昔芬）≥10％的患者中最常见的不良反应为轻度至中度潮热（21.2％vs. 19.9％），疲劳（16.1％） ％vs. 14.7％），关节痛（14.6％vs. 8.6％），头痛（13.1％vs. 10.8％），失眠（12.4％vs.8.9％）和出汗增加（11.8％vs. 10.4％）。 Exemestane Tablets和他莫昔芬之间因不良事件而导致的停药率相似（6.3％vs. 5.1％）。心脏缺血事件（心肌梗塞，心绞痛和心肌缺血）的发生率分别为Exemestane片1.6％，他莫昔芬0.6％。心力衰竭的发生率：依西美坦片0.4％，他莫昔芬0.3％。

在晚期乳腺癌的治疗中，最常见的不良反应是轻度至中度，包括潮热（13％vs. 5％），恶心（9％vs. 5％），疲劳（8％vs. 10％），依西美坦片和醋酸孕甾酮分别增加了出汗量（4％对8％）和食欲（3％对6％）。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

辅助治疗

下文描述的数据反映了2325名绝经后患有早期乳腺癌的妇女使用依西美坦片的情况。在两项良好对照的试验中评估了Exemestane片剂对绝经后早期乳腺癌妇女的耐受性：两项IES研究[参见临床研究（14.1）]和027研究（一项随机，安慰剂对照，双盲，平行分组研究） （设计用于评估依西美坦在2年的治疗中对骨代谢，激素，脂质和凝血因子的影响）。

在IES研究中，接受Exemestane片剂或他莫昔芬治疗的患者的辅助治疗中位时间分别为27.4个月和27.3个月；在027研究中，接受Exemestane片剂或安慰剂的患者的辅助治疗中位时间分别为23.9个月和23.9个月。 Exemestane片随机分组后的中位观察时间为34.5个月，他莫昔芬为34.6个月。在027研究中，两组的平均观察时间为30个月。

通过积极的核对表积极寻求基于已知药物特性和受试药物副作用特征而预期的某些不良反应。两项研究均使用CTC对体征和症状进行了严重程度分级。在IES研究中，通过阳性检查表监控了某些疾病/状况的存在，而没有评估严重性。其中包括心肌梗塞，其他心血管疾病，妇科疾病，骨质疏松症，骨质疏松性骨折，其他原发性癌症和住院治疗。

在IES研究中，在研究027中，分别由于6.3％和5.1％的患者接受Exemestane片剂和他莫昔芬的不良反应而终止治疗，以及分别接受Exemestane或安慰剂的患者的12.3％和4.1％的不良反应发生。

在IES研究中，据报告有1.3％的依西美坦治疗的患者和1.4％的他莫昔芬治疗的患者因任何原因死亡。依西美坦组因中风导致6例死亡，而他莫昔芬则为2例。依西美坦组因心力衰竭死亡5例，而他莫昔芬则为2例。

在IES研究中，依西美坦治疗的患者的心脏缺血事件（心肌梗塞，心绞痛和心肌缺血）的发生率为1.6％，而他莫昔芬治疗的患者为0.6％。 0.4％的依西美坦治疗的患者和0.3％的他莫昔芬治疗的患者观察到心脏衰竭。

表2显示了IES研究的任一治疗组在治疗结束时或治疗结束后一个月内发生的治疗引起的不良反应和疾病，包括所有因果关系，且发生率≥5％。

在IES研究中，与他莫昔芬相比，依西美坦片与肌肉骨骼疾病和神经系统疾病事件的发生率更高，包括以下频率低于5％的事件（骨质疏松症[4.6％vs. 2.8％] ，骨软骨病和扳机指（两种情况的发生率分别为0.3％和0），感觉异常（2.6％和0.9％），腕管综合症（2.4％和0.2％）以及神经病变（0.6％和0.1％））。依西美坦组的腹泻也更频繁（4.2％比2.2％）。据报道有94例接受依西美坦治疗的患者（4.2％）和71例接受他莫昔芬治疗的骨折（3.1％）。经过中位治疗时间约30个月和中位随访约52个月后，与他莫昔芬相比，Exemestane Tablets组的胃溃疡发生频率略高（0.7％vs. <0.1％）。依西美坦片胃溃疡的大多数患者接受非甾体类抗炎药的伴随治疗和/或有既往史。

他莫昔芬与肌肉痉挛的发生率较高[3.1％对1.5％]，血栓栓塞[2.0％对0.9％]，子宫内膜增生[1.7％对0.6％]和子宫息肉[2.4％对0.4％] ]。

表3描述了研究027中常见的不良反应。

晚期乳腺癌的治疗

在临床试验计划中，共有1058名患者每天接受一次25 mg的依西美坦治疗。仅1例死亡被认为可能与依西美坦治疗有关；一名已知冠状动脉疾病的80岁妇女在接受研究治疗9周后发生了心肌梗塞并伴有多器官功能衰竭。在临床试验计划中，只有3％的患者由于不良反应而停止了依西美坦的治疗，主要是在治疗的前10周内。因不良反应而延迟停药的情况很少见（0.3％）。

在比较研究中，评估了358例接受Exemestane片剂治疗的患者和400例接受醋酸孕甾酮治疗的患者的不良反应。与不良反应相比，接受依西美坦片停药的患者因乙酸不良反应而停药的比例更低（2％比5％）。被认为与药物相关或不确定原因的不良反应包括潮热（13％vs. 5％），恶心（9％vs. 5％），疲劳（8％vs. 10％），出汗增加（4％vs. 5％）。依西美坦片和醋酸孕甾酮分别增加了8％和食欲（3％比6％）。服用醋酸孕孕酮的患者体重增加过多（超过基线体重的10％）的比例显着高于依西美坦片（17％比8％）。表4显示了用依西美坦片或醋酸孕甾酮治疗的研究中有5％或以上的患者报告了所有CTC等级的不良反应，无论是否因果关系。

在比较研究中报告，每天接受25 mg的Exemestane片剂的患者，因任何原因引起的不良反应发生率较低（从2％到5％），包括发烧，全身无力，感觉异常，病理性骨折，支气管炎，鼻窦炎，皮疹，瘙痒，尿路感染和淋巴水肿。

在整体临床试验计划中（N = 1058），在每天一次用依西美坦25 mg治疗的患者中有5％或更高的任何原因引起的任何其他不良反应，但在比较研究中没有，包括肿瘤部位的疼痛（8％），虚弱（ 6％）和发烧（5％）。在整个临床试验计划中，用依西美坦25 mg治疗的所有患者中有2％至5％报道了任何原因的不良反应，但在比较研究中没有，包括胸痛，感觉不足，精神错乱，消化不良，关节痛，背痛，骨骼疼痛，感染，上呼吸道感染，咽炎，鼻炎和脱发。

上市后经验

Exemestane Tablets批准后使用期间已确认出现以下不良反应。由于反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病-超敏反应

肝胆疾病-肝炎，包括胆汁淤积性肝炎

神经系统疾病-感觉异常

皮肤和皮下组织疾病-急性全身性皮疹，皮疹，荨麻疹，瘙痒

药物相互作用

诱导CYP 3A4的药物

诱导CYP 3A4的联合用药（例如，利福平，苯妥英钠，卡马西平，苯巴比妥或圣约翰草）可能会显着降低对依西美坦的暴露。对于也接受强CYP 3A4诱导剂的患者，建议调整剂量[见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理，依西美坦片对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1）] 。病例报告中有限的人类数据不足以告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，对怀孕的大鼠和兔子施用依西美坦会导致流产，胚胎胎儿毒性增加，并且因异常或困难的分娩而延长妊娠[见数据] 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在大鼠和兔子的动物生殖研究中，依西美坦引起胚胎-胎儿毒性，并且是堕胎的。口服1 mg / kg依西美坦后，与14 C-依西美坦有关的放射线穿过大鼠的胎盘。母血和胎儿血中依西美坦及其代谢产物的浓度大致相等。从交配前14天至妊娠第15天或第20天给予大鼠依西美坦，并在哺乳期21天恢复使用时，发现胎盘重量增加4 mg / kg /天（约为建议人类的1.5倍）每日剂量（以mg / m 2为基础）。当剂量等于或大于20 mg / kg / day时，观察到吸收增加，活体胎儿数量减少，胎儿体重减少，骨化延迟，妊娠延长以及异常或困难的分娩（大约是建议的每日人类剂量7.5毫克） / m 2为基础）。在器官发生期间给予兔子的依西美坦的每日剂量导致胎盘重量减少90 mg / kg / day（以mg / m 2为基础，约为人类每日推荐剂量的70倍），并且在存在母体毒性和流产的情况下在270 mg / kg / day时，吸收增加，胎儿体重减少。在器官发生期间分别对妊娠大鼠或兔子给予依西美坦的剂量分别高达810和270 mg / kg / day（分别是按mg / m 2推荐的人剂量的约320和210倍）时，未观察到畸形）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在依西美坦或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的信息。依西美坦在大鼠乳汁中的浓度与母体血浆相似[见数据] 。由于使用Exemestane Tablets进行母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在用Exemestane Tablets进行治疗期间以及最终剂量后1个月内不要母乳喂养。

数据

口服放射性标记的依西美坦后15分钟内，大鼠乳汁中出现了与依西美坦有关的放射性。单次口服1 mg / kg 14 C-依斯美坦后24小时，大鼠乳汁和血浆中依西美坦及其代谢产物的浓度大致相等。

生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在开始使用Exemestane片前7天内对有生殖能力的女性进行怀孕测试。

避孕

女性

对孕妇服用依西美坦片可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1）] 。劝告有生殖潜力的女性在使用依西美坦片治疗期间以及最终剂量后的1个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

根据动物中的发现，用依西美坦片治疗可能会损害男性和女性的生育能力[见非临床毒理学（13.1）] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

肝功能不全

在中度或重度肝功能不全（Childs-Pugh B或C）的受试者中，依西美坦的AUC升高[参见临床药理学（12.3）] 。但是，根据每天最多20​​0 mg重复剂量的依西美坦的使用经验，证明非危及生命的不良反应有中等程度的增加，似乎没有必要调整剂量。

肾功能不全

在中度或重度肾功能不全（肌酐清除率<35 mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者中，依西美坦的AUC升高[见临床药理学（12.3）]。但是，根据每天最多20​​0 mg重复剂量的依西美坦的使用经验，证明非危及生命的不良反应有中等程度的增加，似乎没有必要调整剂量。

过量

已对健康女性志愿者单剂量给予依西美坦，剂量高达800 mg，每天一次，对绝经后罹患晚期乳腺癌的女性剂量高达600 mg，持续12周。这些剂量耐受良好。没有过量的解毒剂，必须对症治疗。需要进行一般支持治疗，包括频繁监测生命体征和密切观察患者。

一个男孩（年龄不详）意外摄入了25毫克的依西美坦片。最初的体格检查正常，但摄入后1小时进行的血液检查表明白细胞增多（WBC 25000 / mm 3 ，嗜中性粒细胞为90％）。事发后4天重复进行血液检查，并且正常。没有给予任何治疗。

在小鼠中，单次口服依西美坦3200 mg / kg（测试的最低剂量）（以mg / m 2为基础的推荐人剂量的640倍）观察到死亡率。在大鼠和狗中，单次口服依西美坦5000 mg / kg（以mg / m 2为基础，约为人的推荐剂量的2000倍）和3000 mg / kg（经氟利昂的推荐人剂量的4000倍）后观察到死亡率。以mg / m 2为基础）。

在小鼠和狗中单次服用艾美西坦400 mg / kg和3000 mg / kg后，观察到惊厥（分别以mg / m 2为基础，是推荐人类剂量的80倍和4000倍）。

依西美坦片说明

口服依西美坦片含有25毫克依西美坦，这是一种不可逆的甾体芳香酶灭活剂。依西美坦在化学上被描述为6-亚甲基雄烷-1,4-二烯-3,17-二酮。其分子式为C 20 H 24 O 2 ，结构式如下：

活性成分是白色至浅黄色结晶粉末，分子量为296.41。依西美坦易溶于N，N-二甲基甲酰胺，可溶于甲醇，几乎不溶于水。

每个依西美坦片剂均含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，交聚维酮，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，聚山梨酯80，淀粉羟乙酸钠。片剂包衣包含：羟丙甲纤维素，丙二醇和二氧化钛。

依西美坦片-临床药理学

作用机理

乳腺癌细胞的生长可能是雌激素依赖性的。芳香酶是绝经前和绝经后女性中将雄激素转化为雌激素的主要酶。雌激素（主要是雌二醇）的主要来源是绝经前妇女的卵巢，绝经后妇女中循环雌激素的主要来源是通过芳香化酶将肾上腺和卵巢雄激素（雄烯二酮和睾丸激素）转化为雌激素（雌酮和雌二醇）。在周围组织中。

依西美坦是一种不可逆的甾族芳香酶灭活剂，在结构上与天然底物雄烯二酮有关。它充当芳香酶的假底物，并被加工成中间体，该中间体不可逆地与酶的活性位点结合，导致其失活，这种作用也称为“自杀抑制”。依西美坦可显着降低绝经后妇女的循环雌激素浓度，但对皮质类固醇或醛固酮的肾上腺生物合成没有可检测的作用。依西美坦对与类固醇生成途径有关的其他酶没有任何影响，其浓度至少比抑制芳香化酶的浓度高至少600倍。

药效学

对雌激素的影响：对绝经后患有晚期乳腺癌的妇女，每天服用0.5至600毫克的依西美坦。血浆雌激素（雌二醇，雌酮和硫酸雌酮）的抑制作用始于每天5 mg的依西美坦剂量，而最大剂量抑制作用在25 mg时至少达到85％至95％。在绝经后患有乳腺癌的妇女中，依西美坦25毫克/日（每日）可减少98％的全身芳香化（通过注射放射性标记的雄烯二酮进行测量）。单次服用25 mg的依西美坦后，循环雌激素的最大抑制作用发生在给药后2至3天，并持续4至5天。

对皮质类固醇的影响：在每日最高200毫克剂量的多剂量试验中，通过检查其对肾上腺类固醇的作用来评估依西美坦的选择性。依西美坦在基线或任何剂量对ACTH的反应中均不影响皮质醇或醛固酮的分泌。因此，依西美坦治疗不需要糖皮质激素或盐皮质激素替代疗法。

其他内分泌作用：除对雄激素受体有轻微亲和力（相对于二氢睾丸激素为0.28％）外，依西美坦与甾族受体没有明显的结合。然而，其17-二氢代谢产物对雄激素受体的结合亲和力是母体化合物的100倍。每日最高剂量25 mg的依西美坦对雄烯二酮，硫酸脱氢表雄酮或17-羟基孕酮的循环水平无明显影响，并且与睾丸激素循环水平的小幅下降有关。在每日剂量为200 mg或更高时，已观察到睾丸激素和雄烯二酮水平增加。每日依西美坦剂量为2.5 mg或更高时，已观察到性激素结合球蛋白（SHBG）的剂量依赖性降低。由于垂体水平的反馈，即使在低剂量下，血清黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）水平也出现了非剂量依赖性的轻微升高。每天25 mg的依西美坦对甲状腺功能[游离三碘甲状腺素（FT3），游离甲状腺素（FT4）和甲状腺刺激激素（TSH）]无明显影响。

凝血和血脂影响：在研究027中，用依西美坦（N = 73）或安慰剂（N = 73）治疗的绝经后早期乳腺癌妇女中，凝血参数活化部分凝血活酶时间[APTT]，凝血酶原时间[ PT]和纤维蛋白原。经依西美坦治疗的患者血浆HDL胆固醇降低了6-9％；总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，甘油三酸酯，载脂蛋白-A1，载脂蛋白-B和脂蛋白-a不变。在依西美坦治疗的患者中，同型半胱氨酸水平也增加了18％，而安慰剂组则增加了12％。

药代动力学

对健康的绝经后妇女口服后，依西美坦的血浆浓度呈指数增长，平均终末半衰期约为24小时。依西美坦的药代动力学与单次（10至200 mg）或重复口服（0.5至50 mg）剂量成正比。每天重复服用25 mg的依西美坦，未改变药物的血浆浓度与单次使用后测得的水平相似。已将单剂量或重复剂量的晚期乳腺癌绝经后妇女的药代动力学参数与健康，绝经后妇女的药代动力学参数进行了比较。重复给药后，患有晚期乳腺癌的女性的平均口腔清洁度比健康的绝经后女性的口腔清洁度低45％，而全身暴露量则相应较高。乳腺癌女性重复给药后的平均AUC值（75.4 ng∙h / mL）约为健康女性的两倍（41.4 ng∙h / mL）。

吸收：口服后，乳腺癌女性的依西美坦似乎比健康女性吸收更快，乳腺癌女性平均t max为1.2小时，健康女性平均t max为2.9小时。约42％的放射性标记的依西美坦从胃肠道吸收。与禁食状态相比，高脂早餐使依西美坦的AUC和C max分别增加59％和39％。

分布：依西美坦广泛分布到组织中。依西美坦与血浆蛋白的结合率为90％，结合的分数与总浓度无关。白蛋白和α1 1-酸性糖蛋白均促成结合。依西美坦及其代谢物在血细胞中的分布可以忽略不计。

代谢：依西美坦被广泛代谢，血浆中未改变药物的水平占总放射性的不到10％。依西美坦代谢的初始步骤是6位亚甲基的氧化和17-酮基的还原以及随后形成的许多次级代谢产物。每种代谢物仅占有限数量的药物相关物质。与母体药物相比，代谢物无活性或抑制芳香化酶的效力降低。一种代谢物可能具有雄激素活性[见临床药理学（12.2）] 。使用人肝制剂的研究表明，细胞色素P 450 3A4（CYP 3A4）是参与依西美坦氧化的主要同工酶。依西美坦也被醛糖还原酶代谢。

消除：向健康的绝经后妇女施用放射性标记的依西美坦后，尿液和粪便中排泄的放射性累积量相似（在收集1周的时间内尿液中粪便的42％占3％，粪便中粪便的42％占6％）。尿中未改变排泄的药物量少于剂量的1％。

特定人群

老年：在药代动力学试验中研究了43至68岁的绝经后健康女性。在这个年龄范围内未发现依西美坦药代动力学与年龄有关的变化。

性别：空腹健康男性（平均年龄32岁）服用25 mg片剂后，依西美坦的药代动力学与绝经后健康的绝经女性（平均年龄55岁）的依西美坦的药代动力学相似。

种族：尚未评估种族对依西美坦药代动力学的影响。

肝功能不全：已经对中度或重度肝功能不全（Childs-Pugh B或C）的受试者进行了依西美坦的药代动力学研究。单次口服25 mg后，依西美坦的AUC大约是健康志愿者中观察到的AUC的3倍。

肾功能不全：中度或重度肾功能不全（肌酐清除率<35 mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者，单次25 mg剂量的依西美坦的AUC约比健康志愿者的AUC高3倍。

儿科：尚未在儿科患者中研究依西美坦的药代动力学。

药物相互作用

Exemestane不会抑制任何主要CYP同工酶，包括CYP 1A2、2C9、2D6、2E1和3A4。在一项10例健康的绝经后志愿者的药代动力学相互作用研究中，每天用强效CYP 3A4诱导剂利福平每天600 mg预处理14天，然后单次使用依西美坦25 mg，使依西美坦的平均血浆C max和AUC 0– ∞降低41％和分别为54％ [请参阅剂量和用法（2.2）和药物相互作用（7）] 。

In a clinical pharmacokinetic study, coadministration of ketoconazole, a potent inhibitor of CYP 3A4, has no significant effect on exemestane pharmacokinetics. Although no other formal drug-drug interaction studies with inhibitors have been conducted, significant effects on exemestane clearance by CYP isoenzyme inhibitors appear unlikely.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

A 2-year carcinogenicity study in mice at doses of 50, 150, and 450 mg/kg/day exemestane (gavage), resulted in an increased incidence of hepatocellular adenomas and/or carcinomas in both genders at the high dose level. Plasma AUC (0–24hr) at the high dose were 2575 ± 386 and 5667 ± 1833 ng∙hr/mL in males and females (approx. 34 and 75 fold the AUC in postmenopausal patients at the recommended clinical dose). An increased incidence of renal tubular adenomas was observed in male mice at the high dose of 450 mg/kg/day. Since the doses tested in mice did not achieve an MTD, neoplastic findings in organs other than liver and kidneys remain unknown.

A separate carcinogenicity study was conducted in rats at the doses of 30, 100, and 315 mg/kg/day exemestane (gavage) for 92 weeks in males and 2 years in females. No evidence of carcinogenic activity up to the highest dose tested of 315 mg/kg/day was observed in females. The male rat study was inconclusive since it was terminated prematurely at Week 92. At the highest dose, plasma AUC (0–24hr) levels in male (1418 ± 287 ng∙hr/mL) and female (2318 ± 1067 ng∙hr/mL) rats were 19 and 31 fold higher than those measured in postmenopausal cancer patients receiving the recommended clinical dose.

Exemestane was not mutagenic in vitro in bacteria (Ames test) or mammalian cells (V79 Chinese hamster lung cells). Exemestane was clastogenic in human lymphocytes in vitro without metabolic activation but was not clastogenic in vivo (micronucleus assay in mouse bone marrow). Exemestane did not increase unscheduled DNA synthesis in rat hepatocytes when tested in vitro.

In a pilot reproductive study in rats, male rats were treated with doses of 125–1000 mg/kg/day exemestane, beginning 63 days prior to and during cohabitation. Untreated female rats showed reduced fertility when mated to males treated with ≥ 500 mg/kg/day exemestane (≥ 200 times the recommended human dose on a mg/m 2 basis). In a separate study, exemestane was given to female rats at 4–100 mg/kg/day beginning 14 days prior to mating and through day 15 or 20 of gestation. Exemestane increased the placental weights at ≥ 4 mg/kg/day (≥ 1.5 times the human dose on a mg/m 2 basis). Exemestane showed no effects on ovarian function, mating behavior, and conception rate in rats given doses up to 20 mg/kg/day (approximately 8 times the recommended human dose on a mg/m 2 basis); however, decreases in mean litter size and fetal body weight, along with delayed ossification were evidenced at ≥ 20 mg/kg/day. In general toxicology studies, changes in the ovary, including hyperplasia, an increase in the incidence of ovarian cysts, and a decrease in corpora lutea were observed with variable frequency in mice, rats, and dogs at doses that ranged from 3–20 times the human dose on a mg/m 2 basis .

临床研究

Adjuvant Treatment in Early Breast Cancer

The Intergroup Exemestane Study 031 (IES) was a randomized, double-blind, multicenter, multinational study comparing exemestane (25 mg/day) vs. tamoxifen (20 or 30 mg/day) in postmenopausal women with early breast cancer. Patients who remained disease-free after receiving adjuvant tamoxifen therapy for 2 to 3 years were randomized to receive an additional 3 or 2 years of Exemestane Tablets or tamoxifen to complete a total of 5 years of hormonal therapy.

The primary objective of the study was to determine whether, in terms of disease-free survival, it was more effective to switch to Exemestane Tablets rather than continuing tamoxifen therapy for the remainder of five years. Disease-free survival was defined as the time from randomization to time of local or distant recurrence of breast cancer, contralateral invasive breast cancer, or death from any cause.

The secondary objectives were to compare the two regimens in terms of overall survival and long-term tolerability. Time to contralateral invasive breast cancer and distant recurrence-free survival were also evaluated.

A total of 4724 patients in the intent-to-treat (ITT) analysis were randomized to Exemestane Tablets 25 mg once daily (N = 2352) or to continue to receive tamoxifen once daily at the same dose received before randomization (N = 2372). Demographics and baseline tumor characteristics are presented in Table 5. Prior breast cancer therapy is summarized in Table 6.