Extavia

适应症和用途

Extavia适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括临床孤立的综合症，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。

剂量和给药

剂量信息

推荐的起始剂量为每隔一天皮下注射0.0625 mg（0.25 mL），在六周的时间内剂量增加至每隔一天0.25 mg（1 mL）的推荐剂量（见表1）。

如果错过了一定剂量的Extavia，则应在患者记得或能够服用时立即服用。病人不应连续两天服用Extavia。下一次注射应在该剂量后约48小时（两天）进行。如果患者意外服用超过规定剂量的剂量，或连续两天服用，应指导他们立即致电其医疗保健提供者。

冻干粉的重建

（a）在重新配制之前，请确认装有冻干的Extavia的小瓶没有破裂或损坏。请勿使用破裂或损坏的样品瓶。

（b）要重新配制冻干的Extavia以便进行注射，请使用小瓶适配器将装有稀释剂（0.54％氯化钠溶液，USP）的预装注射器连接到Extavia小瓶上。

预先填充的稀释剂（0.54％氯化钠溶液，USP）的可移动橡胶盖内含天然橡胶胶乳，这可能会引起过敏反应，因此对乳胶敏感的人员请勿操作。

（c）将1.2 mL稀释剂缓慢注入Extavia小瓶中。

（d）轻轻旋转小瓶以完全溶解冻干的粉末；不要摇晃。重构过程中，或者如果小瓶旋转或摇动过猛，都可能产生泡沫。如果发生泡沫，则让小瓶静置放置直至泡沫沉淀。

（e）1毫升重构的Extavia溶液含有0.25毫克干扰素β-1b。

（f）重建后，如果不立即使用，则将重构的Extavia溶液冷藏在35°F至46°F（2°C至8°C）下，并在三个小时内使用。不要冻结。

重要管理说明

（a）在具有适当资格的医疗保健专业人员的监督下进行首次Extavia注射。如果患者或护理人员要使用Extavia，请对他们进行适当的皮下注射技术培训，并评估其皮下注射的能力，以确保正确使用Extavia。

（b）使用前目视检查重构的Extavia溶液；如果其中包含颗粒物或已变色，则将其丢弃。

（c）保持注射器和样品瓶适配器在适当的位置，翻转组件，使样品瓶在顶部。取出适当剂量的Extavia溶液。在注射Extavia之前，请从样品瓶适配器中取出样品瓶。

（d）使用安全的处置程序处理针头和注射器。

（e）请勿重复使用针头或注射器。

（f）建议患者和护理人员旋转皮下注射部位，以最大程度地减少严重的注射部位反应（包括坏死或局部感染）的可能性。

流感样症状的处方

在治疗日同时使用镇痛药和/或退烧药可能有助于缓解与使用Extavia相关的流感样症状[见警告和注意事项（5.8）] 。

剂量形式和强度

注射用：在单剂量药瓶中将0.3 mg白色至灰白色冻干粉末重新配制。

禁忌症

在对天然或重组干扰素β，白蛋白（人类）或任何其他配方成分有超敏反应史的患者中禁用Extavia。

警告和注意事项

肝损伤

服用Extavia的患者很少有严重的肝损伤，包括肝衰竭病例，其中一些是由于自身免疫性肝炎引起的。在某些情况下，这些事件是在存在其他药物或与肝损伤相关的合并疾病中发生的。在服用Extavia之前，或在已经接受Extavia的患者的治疗方案中添加新药物时，请考虑将Extavia与已知的肝毒性药物或其他产品（例如酒精）组合使用的潜在风险。监视患者肝损伤的体征和症状。如果血清转氨酶水平显着升高，或者与临床症状（如黄疸）有关，请考虑停用Extavia。

在用Extavia治疗的患者中，血清转氨酶无症状升高很常见。在对照的临床试验中，据报告，接受干扰素β-1b的患者中有12％的患者血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶（SGPT）升高至基线值的五倍以上（安慰剂为4％），并且血清谷氨酸-草酰乙酸的升高据报道，接受干扰素β-1b的患者中有4％的患者转氨酶（SGOT）高于基线值的五倍（相比之下，安慰剂为1％），导致某些患者减低剂量或中止治疗[见不良反应（6.1 ）] 。监测肝功能检查[请参阅警告和注意事项（5.11）] 。

过敏反应和其他过敏反应

据报道，过敏反应是干扰素β-1b使用的罕见并发症。其他过敏反应包括呼吸困难，支气管痉挛，舌头水肿，皮疹和荨麻疹[见不良反应（6.1）] 。如果发生过敏反应，请中止Extavia。

预先填充的稀释剂（0.54％氯化钠溶液，USP）的可移动橡胶盖内含天然橡胶胶乳，这可能会引起过敏反应，因此对乳胶敏感的人员请勿操作。尚未研究在乳胶敏感人群中安全使用Extavia预装注射器的情况。

抑郁和自杀

据报道，接受干扰素β产品（包括干扰素β-1b）的患者出现抑郁和自杀的频率增加。劝告患者向医护人员报告任何抑郁和/或自杀意念症状。如果患者出现抑郁症，应考虑终止Extava治疗。

在随机对照临床试验中，在1532名使用干扰素β-1b的患者中有3例自杀和8例自杀未遂，而在965例安慰剂中1例自杀和4例自杀未遂。

充血性心力衰竭

监测患有先发性充血性心力衰竭（CHF）的患者在开始和继续用Extavia治疗期间心脏状况的恶化。尽管β干扰素没有任何已知的直接作用的心脏毒性，但已经报道了CHF，心肌病和患有CHF的心肌病的患者，但没有这些事件的易感性，也没有建立其他已知的病因。在某些情况下，这些事件在时间上与干扰素β-1b的给药有关。在一些患者中观察到再挑战后复发。如果没有其他病因发生CHF恶化，请考虑终止Extravaa。

注射部位坏死和反应

在对照临床试验中，据报道有4％的干扰素β-1b治疗的患者出现注射部位坏死（ISN）（相比之下，安慰剂为0％） [见不良反应（6.1）] 。通常，ISN发生在治疗的前四个月内，尽管在开始治疗后一年内收到了ISN的上市后报告。坏死性病变的直径通常为3厘米或更小，但已报道了更大的面积。通常，坏死仅扩展到皮下脂肪，但扩展到上覆筋膜的肌肉。在一些有活检结果的病灶中，有血管炎的报道。对于某些病变，需要进行清创和/或皮肤移植。在大多数情况下，愈合与瘢痕形成有关。

在单个坏死部位后是否停止治疗取决于坏死的程度。对于在发生注射部位坏死后继续使用Extrava进行治疗的患者，应避免将Extavaa注入患处直至完全治愈。如果发生多个病变，请停止治疗直至愈合。

定期评估患者对无菌自我注射技术和程序的了解和使用，特别是在发生注射部位坏死的情况下。

在对照临床试验中，接受干扰素β-1b的患者中有78％发生注射部位反应，而注射部位坏死的发生率为4％。注射部位发炎（42％），注射部位疼痛（16％），注射部位超敏反应（4％），注射部位坏死（4％），注射部位肿块（2％），注射部位浮肿（2％）和非特异性反应与干扰素β-1b治疗显着相关。注射部位反应的发生率倾向于随时间降低。在治疗的前三个月中，大约69％的患者经历了注射部位的反应，而研究结束时大约为40％。

白细胞减少症

在对照临床试验中，据报道接受干扰素β-1b的患者中有18％的患者出现白细胞减少（相比之下，安慰剂为6％），从而导致某些患者减少了干扰素β-1b的剂量[见不良反应（6.1）]。 。建议监测全血和白细胞差异计数。骨髓抑制患者可能需要更深入地监测全血细胞计数，包括差异和血小板计数。

血栓性微血管病

据报道，包括Extavia在内的β干扰素产品已引起血栓性微血管病（TMA），包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征（有些致命）。

开始使用干扰素β产品数周至数年后，已有病例报告。如果出现与TMA一致的临床症状和实验室检查结果，并且怀疑与Extavia有关系，请中断治疗并按临床指示进行治疗。

流感样症状复合体

在对照临床试验中，干扰素β-1b患者的流感样症状复合物发生率为57％ [见不良反应（6.1）] 。发病率随时间下降，研究结束时有10％的患者报告有类似流感的症状。研究1中流感样症状复合体的中位持续时间为7.5天[见临床研究（14）] 。在治疗日使用止痛药和/或退烧药可能会改善与使用Extavia相关的流感样症状。

癫痫发作

在临床试验和上市后安全监测中，癫痫发作与β干扰素的使用在时间上有关。尚不清楚这些事件是否与原发性癫痫发作，单独的MS的影响，β干扰素的使用，癫痫发作的其他潜在沉淀物（如发烧）或这些因素的某种组合有关。

药物性红斑狼疮

据报道，一些药物干扰素β产品，包括Extavia，均引起药物性红斑狼疮。在Extavia治疗的患者中报告的药物性狼疮的体征和症状包括皮疹，浆膜炎，多关节炎，肾炎和雷诺现象。血清学检测呈阳性的病例（包括抗核和/或抗双链DNA抗体检测阳性）。如果接受Extavia治疗的患者出现新的症状和体征，则应停止Extavia治疗。

监测实验室异常

除了通常需要监测MS患者的实验室检查外，建议在引入后定期（一，三个和六个月）进行全血和白细胞计数，血小板计数和血液化学检查，包括肝功能检查的治疗方法，然后在没有临床症状的情况下定期进行。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 过敏反应和其他过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 抑郁和自杀[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 充血性心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 注射部位坏死和反应[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 白细胞减少症[见警告和注意事项（5.6）]
• 血栓性微血管病[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 流感样症状复合体[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• 药物性红斑狼疮[请参阅警告和注意事项（5.10）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，且时间长短不一，因此干扰素β-1b临床试验中观察到的不良反应发生率无法与其他药物的临床试验发生率直接进行比较，也可能无法反映出实践。

在每隔一天用0.25 mg干扰素beta-1b治疗的1407名MS患者中（包括1261名治疗超过一年的患者），最常报告的不良反应（干扰素beta-1b的发生率比安慰剂至少高5％）注射部位反应，淋巴细胞减少，流感样症状，肌痛，白细胞减少，中性粒细胞减少，肝酶增加，头痛，高渗，疼痛，皮疹，失眠，腹痛和乏力。导致临床干预的最常见的不良反应（例如，干扰素β-1b的停用，剂量的调整或需要使用药物治疗不良反应的症状）是抑郁症，流感样症状复合体，注射部位反应，白血球减少症，肝酶增加，乏力，高渗和肌无力。

表2列举了汇总的安慰剂对照试验（研究1-4）中每隔一天通过皮下注射0.25 mg干扰素β-1b治疗的患者中发生的不良反应和实验室异常，其发生率至少高出2％比在安慰剂治疗的患者中观察到的要多[参见临床研究（14）] 。

除了表2中列出的不良反应外，干扰素beta-1b上的下列不良反应发生率高于安慰剂，但差异小于2％：脱发，焦虑，关节痛，便秘，腹泻，头晕，消化不良，痛经，腿抽筋，月经过多，肌无力，恶心，神经质，心pit，外周血管疾病，前列腺疾病，心动过速，尿频，血管扩张和体重增加。

实验室异常

在四个临床试验（研究1、2、3和4）中，据报道干扰素β-1b治疗组和安慰剂治疗组的白细胞减少症分别占18％和6％。在研究1中，没有因中性粒细胞减少症而退出或减低剂量的患者。在研究2和3中，有3％（3％）的患者经历了白细胞减少症并降低了剂量。其他异常包括SGPT增加到基线值的五倍以上（12％）和SGOT增加到基线值的五倍以上（4％）。在研究1中，有2名患者因肝酶增加而降低了剂量。一名继续接受治疗，一名最终被撤回。在研究2和3中，有1.5％的干扰素β-1b患者因肝酶增加而降低剂量或中断治疗。在研究4中，有1.7％的患者由于肝酶升高而退出治疗，其中有2种在降低剂量后。在研究1-4中，有9位（0.6％）患者因任何实验室异常而退出干扰素β-1b治疗，其中包括4位（0.3％）降低剂量后的患者。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在研究1中，监测了血清样品中抗干扰素β-1b抗体的发育情况。每隔一天接受0.25 mg的患者中，有56/124（45％）在一个或多个测试时间点具有血清中和活性。在研究4中，每6个月和研究结束时测量一次中和活性。在开始治疗后的个体访视中，在接受干扰素β-1b治疗的患者中，有17％至25％的患者观察到活​​性。在治疗期间提供样本的251名干扰素β-1b患者中，有75名（30％）至少测量了一次这种中和活性；其中有17（23％）位患者在研究后期转变为阴性。基于所有可用证据，尚不清楚抗体形成与临床安全性或功效之间的关系。

这些数据反映了使用生物中和测定法（其测定免疫血清抑制干扰素诱导型蛋白MxA产生的能力）的测试结果被认为对干扰素β-1b抗体呈阳性的患者所占的百分比。中和测定高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的中和活性的发生率可能受几个因素的影响，包括样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将干扰素β-1b抗体的发生率与其他产品抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

据报道，使用干扰素β-1b会引起过敏反应[见警告和注意事项（5.2）]。

上市后经验

在批准批准使用干扰素β-1b的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：贫血，血小板减少症，溶血性贫血

内分泌失调：甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进，甲状腺功能异常

代谢和营养失调：甘油三酸酯增加，厌食，体重减轻，体重增加

精神疾病：焦虑，精神错乱，情绪不稳定

神经系统疾病：抽搐，头晕，精神病性症状

心脏疾病：心肌病，心Pal，心动过速

血管疾病：血管舒张

呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛

胃肠道疾病：腹泻，恶心，胰腺炎，呕吐

肝胆疾病：肝炎，丙种GT升高

皮肤和皮下组织疾病：脱发，瘙痒，皮肤变色，荨麻疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，药物性红斑狼疮

生殖系统和乳房疾病：月经过多

一般疾病和给药部位疾病：致命性毛细血管渗漏综合征*

*向患有先前存在的单克隆性丙种球蛋白病的患者服用细胞因子与该综合征的发展有关。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尽管还没有对孕妇进行良好对照的研究，但是包括前瞻性观察性研究在内的可用数据通常并未表明与孕期干扰素β-1b发生重大先天缺陷的药物相关风险。

在妊娠期间给猴子施用干扰素β-1b会导致在大于或等于人类治疗剂量3倍的暴露水平下胚胎胎儿死亡增加（参见动物数据）。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

人数据

关于观察到暴露于干扰素β-1b的怀孕的大多数观察性研究并未发现怀孕期间使用干扰素β-1b与重大先天缺陷风险增加之间的关联。

动物资料

在整个器官发生期间（妊娠第20至70天），给怀孕的恒河猴施用干扰素beta-1b（剂量范围为0.028至0.42 mg / kg /天）时，观察到流产发生率与剂量相关。低效剂量约为人体表面积（mg / m 2 ）推荐剂量0.25 mg的3倍。尚未确定恒河猴胚胎胎儿发育毒性的无效剂量。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中干扰素β-1b的存在，对母乳喂养婴儿的影响或药物对牛奶生产的影响的数据。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Extavia的临床需求以及Extavia或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

干扰素beta-1b的临床研究并未包括足够多的65岁及以上的患者，以确定他们是否与年轻患者反应不同。

描述

Extavia（干扰素β-1b）是通过重组DNA技术生产的纯化，无菌，冻干的蛋白质产品。干扰素beta-1b是通过对大肠杆菌菌株进行细菌发酵而生产的，该菌株带有一个基因工程质粒，该质粒含有人干扰素beta ser17的基因。天然基因是从人成纤维细胞获得的，并且以取代丝氨酸替代第17位的半胱氨酸残基的方式改变。干扰素β-1b具有165个氨基酸，分子量约为18,500道尔顿。它不包括天然物质中发现的碳水化合物侧链。

Extavia的比活约为3200万国际单位（IU）/ mg干扰素β-1b。每个小瓶包含0.3毫克的干扰素β-1b。通过将产品的抗病毒活性与世界卫生组织（WHO）重组人干扰素β的参考标准进行比较，得出单位测量值。加入USP甘露醇和人用USP白蛋白（每瓶15 mg）作为稳定剂。

注射用的Extavia（干扰素β-1b）是一种无菌，无防腐剂的白色至灰白色冻干粉，用于在用提供的稀释剂（0.54％氯化钠溶液，USP）重构后进行皮下注射。每个小瓶包含白蛋白（人类）USP（15毫克）和甘露醇（USP）（15毫克）。

临床药理学

作用机理

MS患者中Extavia（干扰素β-1b）的作用机制尚不清楚。

药效学

干扰素（IFN）是一类天然存在的蛋白质，由真核细胞响应病毒感染和其他生物制剂而产生。定义了三种主要类型的干扰素：I型（IFN-α，β，ε，κ和ω），II型（IFN-γ）和III型（IFN-λ）。 β-干扰素是I型干扰素子集的成员。 I型干扰素具有相当大的重叠，但也具有独特的生物学活性。包括IFN-β在内的所有IFN的生物活性都是通过它们与人细胞膜上特定受体的结合而诱导的。三种主要亚型的IFNs诱导的生物活性差异可能反映了通过其同源受体信号传导所诱导的信号转导途径的差异。

干扰素β-1b受体结合诱导了表达干扰素β-1b的多效生物活性的蛋白质的表达。已经从干扰素β-1b治疗的患者和干扰素β-1b治疗的健康志愿者的血液组分中测量了许多此类蛋白质（包括新蝶呤，β2-微球蛋白，MxA蛋白和IL-10）。干扰素β-1b的免疫调节作用包括增强抑制性T细胞活性，减少促炎性细胞因子的产生，下调抗原呈递以及抑制淋巴细胞向中枢神经系统的运输。尚不清楚这些作用是否在MS中观察到的干扰素β-1b的临床活性中起重要作用。

药代动力学

由于皮下注射0.25 mg或更少的干扰素β-1b后，血清干扰素β-1b的浓度较低或无法检测到，因此尚无接受推荐剂量的干扰素β-1b的MS患者的药代动力学信息。

对健康志愿者（N = 12）每日一次和多次皮下注射0.5 mg干扰素β-1b后，血清干扰素β-1b浓度通常低于100单位/ mL。血清干扰素β-1b的峰值浓度发生在1至8小时之间，血清干扰素的平均峰值浓度为40单位/毫升。基于在不同部位两次皮下注射给予的0.5 mg干扰素β-1b的总剂量，生物利用度约为50％。

静脉注射干扰素β-1b（0.006 mg至2 mg）后，从健康志愿者（N = 12）和患有MS以外疾病的患者（N = 142）获得了相似的药代动力学特征。在接受单次静脉内剂量最高2 mg的患者中，血清浓度的增加与剂量成正比。平均血清清除率值在9.4 mL / min•kg -1至28.9 mL / min•kg -1之间，与剂量无关。终端消除半衰期的平均值在8分钟至4.3小时之间，分布的平均稳态体积值在0.25 L / kg至2.88 L / kg之间。每周3次，每周两次静脉给药，导致患者血清中无干扰素β-1b积聚。单次和多次静脉注射干扰素β-1b后的药代动力学参数具有可比性。

在健康志愿者中每隔一天皮下注射0.25 mg干扰素β-1b后，生物学反应标志物水平（新蝶呤，β2-微球蛋白，MxA蛋白和免疫抑制细胞因子IL-10）在基线后6至12小时明显升高。第一次干扰素β-1b剂量。在整个七天（168小时）的研究中，生物反应标记物水平在40至124小时之间达到峰值，并一直高于基线。血清干扰素β-1b水平或诱导的生物学反应标记物水平与MS中干扰素β-1b临床效果之间的关系尚不清楚。

药物相互作用研究

尚未对干扰素β-1b进行正式的药物相互作用研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未测试干扰素β-1b在动物中的致癌性。

诱变

在人外周血淋巴细胞的体外细菌反向突变测定法或体外染色体畸变测定法中，干扰素β-1b没有遗传毒性。在体外肿瘤转化模型中，干扰素beta-1b处理小鼠BALBc-3T3细胞未导致转化频率增加。

生育能力受损

在连续三个月经周期内给正常周期的雌性恒河猴施用干扰素beta-1b（剂量高达0.33 mg / kg /天）对月经周期持续时间或相关的激素状况（孕酮和雌二醇）均无明显不良影响。 。测试的最高剂量约为人体表面积（mg / m 2 ）推荐的0.25 mg人体剂量的30倍。未评估对生育力或生殖能力产生其他影响的可能性。

临床研究

在四项针对MS患者的随机，多中心，双盲，安慰剂对照研究中研究了干扰素β-1b的临床效果（研究1、2、3和4）。

复发缓解型MS患者

在一项为期两年的双盲，多诊所，随机，平行，安慰剂对照临床研究中评估了干扰素β-1b在复发缓解型MS（RRMS）中的有效性（研究1）。该研究招募了18岁至50岁的非卧床运动患者[Kurtzke扩展残疾状态量表（EDSS）≤5.5得分5.5可以在100米范围内行走，残疾使日常活动无法进行]，表现出复发缓解的临床过程，符合Poser的临床确诊和/或实验室支持的确诊MS标准，并且在试验开始前的两年中至少经历了两次加重，但前一个月未加重。 EDSS评分是一种量化MS患者残疾的方法，范围从0（正常神经系统检查）到10（MS死亡）。排除先前接受过免疫抑制剂治疗的患者。

恶化定义为持续至少24小时的新的临床体征/症状的出现或先前体征/症状的临床恶化（至少稳定30天的症状）。

选择接受研究的患者随机接受安慰剂（N = 123），0.05 mg干扰素beta-1b（N = 125）或0.25 mg干扰素beta-1b（N = 124）的治疗，每隔一次皮下自行给药天。两年后评估了372名随机分组患者的结局。

需要超过三个为期28天的皮质类固醇疗程的患者从研究中删除。可以随意使用次要镇痛药（对乙酰氨基酚，可待因），抗抑郁药和口服巴氯芬，但不允许长期使用非甾体类抗炎药（NSAID）。

方案定义的主要预后指标是1）每位患者加重发作频率和2）无加重患者比例。还采用了许多辅助临床和磁共振成像（MRI）措施。所有患者均接受年度T2 MRI成像，并且在一个站点中有52位患者的子集每六周进行一次MRI，以评估新的或扩大的病变。

研究结果列于表3。

Of the 372 RRMS patients randomized, 72 (19%) failed to complete two full years on their assigned treatments.

Over the two-year period in Study 1, there were 25 MS-related hospitalizations in the 0.25 mg interferon beta-1b-treated group compared to 48 hospitalizations in the placebo group. In comparison, non-MS hospitalizations were evenly distributed among the groups, with 16 in the 0.25 mg interferon beta-1b group and 15 in the placebo group. The average number of days of MS-related steroid use was 41 days in the 0.25 mg interferon beta-1b group and 55 days in the placebo group (p = 0.004).

MRI data were also analyzed for patients in this study. A frequency distribution of the observed percent changes in MRI area at the end of two years was obtained by grouping the percentages in successive intervals of equal width. Figure 1 displays a histogram of the proportions of patients, which fell into each of these intervals. The median percent change in MRI area for the 0.25 mg group was -1.1%, which was significantly smaller than the 16.5% observed for the placebo group (p = 0.0001).

Figure 1: Distribution of Change in MRI Area in Patients with RRMS in Study 1

In an evaluation of frequent MRI scans (every six weeks) on 52 patients at one site in Study 1, the percent of scans with new or expanding lesions was 29% in the placebo group and 6% in the 0.25 mg treatment group (p = 0.006).

Patients with Secondary Progressive MS

Studies 2 and 3 were multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trials conducted to assess the effect of interferon beta-1b in patients with secondary progressive MS (SPMS). Study 2 was conducted in Europe, and Study 3 was conducted in North America. Both studies enrolled patients with clinically definite or laboratory-supported MS in the secondary progressive phase, and who had evidence of disability progression (both Study 2 and 3) or two relapses (Study 2 only) within the previous two years. Baseline Kurtzke EDSS scores ranged from 3.0 to 6.5. Patients in Study 2 were randomized to receive interferon beta-1b 0.25 mg (N = 360) or placebo (N = 358). Patients in Study 3 were randomized to interferon beta-1b 0.25 mg (N = 317), interferon beta-1b 0.16 mg/m 2 of body surface area (N = 314, mean assigned dose 0.3 mg), or placebo (N = 308). Test agents were administered subcutaneously, every other day for three years.

The primary outcome measure was progression of disability, defined as a 1.0 point increase in the EDSS score, or a 0.5 point increase for patients with baseline EDSS ≥ 6.0. In Study 2, time to progression in EDSS was longer in the interferon beta-1b treatment group (p = 0.005), with estimated annualized rates of progression of 16% and 19% in the interferon beta-1b and placebo groups, respectively. In Study 3, the rates of progression did not differ significantly between treatment groups, with estimated annualized rates of progression of 12%, 14%, and 12% in the interferon beta-1b fixed dose, surface area-adjusted dose, and placebo groups, respectively.

Multiple analyses, including covariate and subset analyses based on sex, age, disease duration, clinical disease activity prior to study enrollment, MRI measures at baseline, and early changes in MRI following treatment were evaluated in order to interpret the discordant study results. No demographic or disease-related factors enabled identification of a patient subset where interferon beta-1b treatment was predictably associated with delayed progression of disability.

In Studies 2 and 3, like Study 1, a statistically significant decrease in the incidence of relapses associated with interferon beta-1b treatment was demonstrated. In Study 2, the mean annual relapse rates were 0.42 and 0.63 in the interferon beta-1b and placebo groups, respectively (p < 0.001). In Study 3, the mean annual relapse rates were 0.16, 0.20, and 0.28, for the fixed dose, surface area-adjusted dose, and placebo groups, respectively (p < 0.02).

MRI endpoints in both Study 2 and Study 3 showed smaller increases in T2 MRI lesion area and decreased number of active MRI lesions in patients in the interferon beta-1b groups compared to the placebo group.

Patients with an Isolated Demyelinating Event and Typical MS Lesions on Brain MRI

In Study 4, 468 patients who had recently (within 60 days) experienced an isolated demyelinating event, and who had lesions typical of MS on brain MRI were randomized to receive either 0.25 mg interferon beta-1b (N = 292) or placebo (N = 176) subcutaneously every other day (ratio 5:3). The primary outcome measure was time to development of a second exacerbation with involvement of at least two distinct anatomical regions. Secondary outcomes were brain MRI measures, including the cumulative number of newly active lesions, and the absolute change in T2 lesion volume. Patients were followed for up to two years or until they fulfilled the primary endpoint. Eight percent of subjects on interferon beta-1b and 6% of subjects on placebo withdrew from the study for a reason other than the development of a second exacerbation. Time to development of a second exacerbation was significantly delayed in patients treated with interferon beta-1b compared to patients treated with placebo (p < 0.0001). The Kaplan-Meier estimates of the percentage of patients developing an exacerbation within 24 months were 45% in the placebo group and 28% of the interferon beta-1b group (Figure 2). The risk for developing a second exacerbation in the interferon beta-1b group was 53% of the risk in the placebo group (Hazard ratio = 0.53; 95% confidence interval 0.39 to 0.73).

Figure 2: Onset of Second Exacerbation by Time in Patients with Isolated Demyelinating Event with Typical MS Lesions on Brain MRI in Study 4*

*Kaplan-Meier Methodology

In Study 4, patients treated with interferon beta-1b demonstrated a lower number of newly active lesions during the course of the study. A significant difference between interferon beta-1b and placebo was not seen in the absolute change in T2 lesion volume during the course of the study.

供应/存储和处理方式

供应方式

Extavia (interferon beta-1b) for injection is supplied as a white to off-white lyophilized powder in a clear glass, single-dose vial (3 mL capacity). Each carton contains 15 blister units: NDC 0078-0569-12.

Each blister unit contains:

• A single-dose vial containing 0.3 mg Extavia (interferon beta-1b)
• A pre-filled single-use syringe containing 1.2 mL diluent (0.54% Sodium Chloride Solution, USP). The rubber cap of the pre-filled syringe contains natural rubber latex.
• A vial adapter with a 27-gauge needle attached
• 2 alcohol prep pads

Stability and Storage

Extavia and the diluent are for single-use only.丢弃未使用的部分。 The reconstituted product contains no preservative. Store Extavia vials at room temperature 20°C to 25°C (68°F to 77°F). Excursions are permitted between 15°C and 30°C (59°F and 86°F) for up to 3 months [see USP Controlled Room Temperature]. After reconstitution, if not used immediately, refrigerate the reconstituted solution and use within three hours.不要冻结。

患者咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use).

Instruction on Self-injection Technique and Procedures

Provide appropriate instruction for reconstitution of Extavia and methods of self-injection, including careful review of the Extavia Medication Guide. Instruct patients in the use of aseptic technique when administering Extavia.

Tell patients not to re-use needles or syringes, and instruct patients on safe disposal procedures. Advise patients of the importance of rotating areas of injection with each dose, to minimize the likelihood of severe injection site reactions, including necrosis or localized infection (see Medication Guide) .

肝损伤

Advise patients that severe hepatic injury, including hepatic failure, has been reported during the use of Extavia.

Inform patients of symptoms of hepatic dysfunction, and instruct patients to report them immediately to their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.1)] .

Anaphylaxis and Other Allergic Reactions

Advise patients of the symptoms of allergic reactions and anaphylaxis, and instruct patients to seek immediate