适应症和用途

Fanapt®锭适应症为精神分裂症治疗成人。在成人精神分裂症患者的两项短期（4周和6周）安慰剂和活性对照研究中确定了疗效[参见临床研究（ 14 ）] 。

在决定可用于这种情况的替代治疗方法时，开药者应考虑以下发现： 与QTc间隔延长有关[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。在某些其他药物中，QTc间隔的延长与引起尖端扭转型心律失常的能力有关，后者可能是致命的多形性室性心动过速，可能导致猝死。在许多情况下，这将得出结论，应首先尝试其他药物。目前尚不清楚Fanapt是否会导致尖顶扭转或增加猝死率。

必须将患者滴定至有效剂量的Fanapt。 因此，与其他不需要类似滴定的抗精神病药物相比，在治疗的前1至2周内，症状的控制可能会延迟。处方者在选择抗精神病药治疗精神分裂症时应注意这一延迟[见剂量和给药方法（ 2.1 ）和临床研究（ 14 ）] 。

Fanapt长期使用（即超过6周）的有效性尚未在对照试验中进行系统评估。因此，选择长期使用Fanapt的医师应定期重新评估该药物对个别患者的长期有效性[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

剂量和给药

常规剂量

Fanapt必须从低起始剂量开始缓慢滴定，以免由于其α-肾上腺素阻断特性而导致体位性低血压。 Fanapt片剂的建议起始剂量为每天两次1 mg。每天两次调整剂量至不超过2 mg每天两次（4 mg /天）即可达到每天两次（12_24 mg /天）的目标范围6-12 mg。推荐的最大剂量为每天两次两次（12毫克/天）为12毫克。超过24 mg / day的Fanapt剂量尚未在临床试验中进行系统评估。 Fanapt每天两次，剂量范围为6至12 mg，证明疗效。处方者应注意以下事实：需要将患者滴定至有效剂量的Fanapt。因此，与其他不需要类似滴定的抗精神病药物相比，在治疗的前1至2周内，症状的控制可能会延迟。处方者还应意识到与Fanapt用法相关的某些不良反应与剂量有关。

可以不考虑进餐而服用Fanapt。

特殊人群的剂量

调整剂量不是常规的年龄，性别，种族，或肾功能损害状态的基础上显示[请参阅使用特殊人群（ 8.6 ， 8.7 ）]。

与潜在的CYP2D6抑制剂同时服用Fanapt的患者的剂量调整：与强效的CYP2D6抑制剂（如氟西汀或帕罗西汀）同时给药时，Fantapt的剂量应减少一半。当CYP2D6抑制剂从联合治疗中撤出时，Fantapt的剂量应增加至之前的剂量[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

与潜在的CYP3A4抑制剂同时服用Fanapt的患者的剂量调整：与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑或克拉霉素）同时给药时，Fanaapt的剂量应减少一半。当CYP3A4抑制剂从联合治疗中撤出时，Fantapt的剂量应增加至之前的剂量[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

对于CYP2D6代谢不良的服用Fanapt的患者，调整剂量：对于CYP2D6代谢不良的服用Fanapt的剂量应减半[见临床药理学，药代动力学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全：轻度肝功能不全患者无需调整Fanapt的剂量。将其用于中度肝功能不全的患者时要谨慎。不建议对严重肝功能不全的患者使用Fanapt [请参阅在特定人群中使用（ 8.7 ）] 。

维修保养

尽管没有足够的证据来回答用Fanapt治疗的患者应维持多长时间的问题，但通常建议对反应的患者继续进行急性反应以外的治疗。应该定期重新评估患者以确定是否需要维持治疗。

先前停药的患者重新开始治疗

尽管没有数据可以具体说明重新开始治疗，但建议每当患者的Fanapt间隔时间超过3天时，都要遵循开始滴定时间表。

从其他抗精神病药切换

没有具体的数据可以解决精神分裂症患者如何从其他抗精神病药转换为Fanapt或如何将Fanapt与其他抗精神病药同时使用的问题。尽管对于某些精神分裂症患者而言，立即停用先前的抗精神病药物治疗可能是可以接受的，但逐渐逐步停用可能对其他人最合适。在所有情况下，应尽量减少重复的抗精神病药物治疗的时间。

剂量形式和强度

Fanapt片剂具有以下强度：1 mg，2 mg，4 mg，6 mg，8 mg，10 mg和12 mg。平板电脑为白色，圆形，扁平，斜边，并带有徽标“ 一侧凹进去，而平板电脑另一侧凹进去，强度为“ 1”，“ 2”，“ 4”，“ 6”，“ 8”，“ 10”或“ 12”。

禁忌症

Fanapt禁用于对产品有已知超敏反应的个体。有过敏反应，血管性水肿和其他超敏反应的报道[见不良反应（ 6.2 ）]。

警告和注意事项

老年痴呆症相关精神病患者的风险增加

死亡率增加

与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗的患有痴呆症相关精神病的老年患者死亡风险增加。 Fanapt未获批准用于治疗与痴呆相关的精神病患者 [请参阅带框警告] 。

脑血管不良事件，包括中风

在老年痴呆患者中使用利培酮，阿立哌唑和奥氮平的安慰剂对照试验中，与安慰剂治疗的患者相比，包括死亡在内的脑血管不良事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率更高。 Fanapt未获批准用于治疗与痴呆相关的精神病患者[请参阅盒装警告] 。

QT延长

在一项针对精神分裂症或精神分裂症（n = 160）患者的开放标签QTc研究中，Fanatp与依必利酮剂量12 mg每天两次，可使QTc延长9毫秒。 CYP450 2D6或3A4代谢抑制作用（分别为帕罗西汀20 mg每天一次和酮康唑200 mg每天两次）的存在增强了Fanapt对QT间隔的影响。在对2D6和3A4都具有代谢抑制的条件下，每天两次两次服用Fanapt 12 mg与从基线开始的平均QTcF增加约19毫秒有关。

在上市前临床程序中未观察到扭转性足尖或其他严重心律失常的病例。

应避免将Fanapt与已知延长QTc的其他药物联合使用，包括1A类（例如奎尼丁，普鲁卡因酰胺）或III类（例如胺碘酮，索他洛尔）抗心律不齐药物，抗精神病药物（例如氯丙嗪，硫代哒嗪） ，抗生素（例如加替沙星，莫西沙星）或已知延长QTc间隔的任何其他类别的药物（例如喷他idine，醋酸左美沙酮，美沙酮）。先天性长QT综合征和有心律不齐病史的患者也应避免使用Fanapt。

在某些情况下，与使用延长QTc间隔的药物（包括（1）心动过缓）一起使用，可能会增加尖尖扭转和/或猝死的风险。 （2）低钾血症或低镁血症； （3）同时使用其他延长QTc间隔的药物； （4）先天性QT间期延长； （5）近期急性心肌梗塞；和/或（6）未代偿的心力衰竭。

当向Fanapt开具抑制Fanapt代谢的药物[见药物相互作用（ 7.1 ）] ，以及CYP2D6活性降低的患者[见临床药理学（ 12.3 ）]时，应谨慎行事。

建议考虑接受Fanapt治疗的有严重电解质紊乱风险的患者应定期监测基线血清钾和镁的含量。低钾血症（和/或低镁血症）可能会增加QT延长和心律不齐的风险。具有重大心血管疾病病史的患者应避免使用Fanapt，例如QT延长，近期急性心肌梗死，无代偿性心力衰竭或心律失常。发现持续QTc测量值大于500毫秒的患者应停用Fanapt。

如果服用Fanapt的患者出现可能表明出现心律不齐的症状，例如头晕，心或晕厥，则处方者应开始进一步评估，包括心脏监测。

抗精神病药恶性综合症（NMS）

据报道，与包括Fanapt在内的抗精神病药物的给药有关，一种潜在的致命症状复合物有时被称为神经安定性恶性综合症（NMS）。临床表现包括高热，肌肉僵硬，精神状态改变（包括强直性体征）和自主神经不稳定的证据（脉搏或血压不规则，心动过速，发汗，心律不齐）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高，肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾衰竭。

该综合征患者的诊断评估很复杂。在做出诊断时，重要的是要确定临床表现既包括严重的医学疾病（例如，肺炎，全身感染等）又包括未经治疗或未得到充分治疗的锥体外系体征和症状（EPS）的病例。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性，中暑，药物发热和原发性中枢神经系统（CNS）病理。

该综合征的管理应包括：（1）立即停用抗精神病药和其他对并发治疗非必不可少的药物；（2）对症对症治疗和医学监测；以及（3）对任何因特定原因而引起的严重医学问题的治疗治疗是可用的。关于NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。

如果患者从NMS恢复后需要抗精神病药物治疗，则应仔细考虑可能重新引入药物治疗的情况。由于已经报告了NMS的复发，因此应仔细监测患者。

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍是由潜在的不可逆的，非自愿的，运动障碍性运动组成的综合症，在使用抗精神病药治疗的患者中可能发展。尽管该综合征的患病率似乎在老年人中尤其是老年妇女中最高，但是在抗精神病药物治疗开始时，不可能依靠患病率估计来预测哪些患者可能患上该综合征。抗精神病药产品引起迟发性运动障碍的潜力是否不同尚不清楚。

据信，随着治疗时间的延长和所施用抗精神病药的总累积剂量的增加，发生迟发性运动障碍的风险及其变得不可逆的可能性会增加。然而，该综合征可以在相对短暂的低剂量治疗期后发展，尽管不常见。

对于已知的迟发性运动障碍病例，尚无已知的治疗方法，但如果取消抗精神病药物治疗，则该综合征可部分或完全缓解。但是，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）综合征的症状和体征，从而可能掩盖潜在的过程。症状抑制对综合征的长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些考虑因素，应该以最有可能使迟发性运动障碍发生率最小化的方式开具Fanapt处方。慢性抗精神病药物治疗通常应针对患有以下疾病的患者：（1）已知对抗精神病药物有反应；以及（2）无法获得或不适合使用替代的同等有效但危害较小的药物。在确实需要长期治疗的患者中，应寻求产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。持续治疗的必要性应定期重新评估。

如果使用Fanapt的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在该综合征，一些患者仍可能需要用Fanapt治疗。

代谢变化

非典型抗精神病药已与可能会增加心血管/脑血管风险的代谢变化相关。这些代谢变化包括高血糖，血脂异常和体重增加[见患者咨询信息（ 17.3 ）] 。虽然所有非典型抗精神病药物均已显示出可产生新陈代谢的变化，但该类别中的每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病

在非典型抗精神病药物（包括Fanapt）治疗的患者中，据报道高血糖症在某些情况下是极端的，并与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡有关。非典型抗精神病药使用与葡萄糖异常之间的关系的评估由于患有精神分裂症患者的糖尿病背景风险增加以及普通人群中糖尿病发生率增加的可能性而变得复杂。考虑到这些混杂因素，尚未完全了解非典型抗精神病药的使用与高血糖相关的不良事件之间的关系。但是，流行病学研究表明，这些研究中所用的非典型抗精神病药治疗的患者出现治疗性高血糖相关不良事件的风险增加。由于进行这些研究时尚未销售Fanapt，因此尚不清楚Fanapt是否与这种增加的风险相关。

对于非典型抗精神病药已开始确诊的糖尿病患者，应定期监测其血糖控制情况是否恶化。开始使用非典型抗精神病药治疗的具有糖尿病危险因素（例如，肥胖，糖尿病家族史）的患者应在治疗开始时和治疗期间定期进行禁食血糖测试。应监测任何接受非典型抗精神病药治疗的患者的高血糖症状，包括烦躁，多尿，多食和虚弱。在非典型抗精神病药治疗期间出现高血糖症状的患者应接受空腹血糖测试。在某些情况下，停用非典型抗精神病药后，高血糖症已缓解；但是，尽管停用了可疑药物，但仍有一些患者需要继续进行抗糖尿病治疗。

表1列出了一项针对成年精神分裂症成人受试者进行的为期4周的固定剂量研究的数据，其中抽取了空腹血液样本。

表2中显示了来自临床研究（包括长期试验）的葡萄糖数据的汇总分析。

血脂异常

在非典型抗精神病药治疗的患者中观察到脂质的不良变化。

表3列出了来自患有精神分裂症的成年受试者的安慰剂对照的4周固定剂量研究的数据，该研究中抽取了空腹血样。

表4和表5列出了包括长期试验在内的临床研究中胆固醇和甘油三酸酯数据的汇总分析。

体重增加

服用非典型抗精神病药后体重增加。建议对体重进行临床监测。

在所有短期和长期研究中，终点的总体平均变化为2.1千克。

表6列出了成人受试者进行的4次安慰剂对照，4周或6周固定剂量或弹性剂量研究的体重变化（kg）和体重增加≥7％的受试者的比例。

癫痫发作

在短期安慰剂对照试验（4至6周）中，用Fanapt治疗的患者发生癫痫的比例为0.1％（1/1344），而安慰剂为0.3％（2/587）。与其他抗精神病药一样，对于有癫痫病史或可能降低癫痫发作阈值的疾病（例如阿尔茨海默氏痴呆症）的患者，应谨慎使用Fanapt。降低癫痫发作阈值的疾病可能在65岁以上的人群中更为普遍。

体位性低血压和晕厥

Fanapt可以诱发与头晕，心动过速和晕厥相关的体位性低血压。这反映了其α1-肾上腺素拮抗剂的特性。在双盲安慰剂对照的短期研究中，如上所建议，剂量缓慢增加，据报道，接受Fanapt治疗的患者中有0.4％（5/1344）发生晕厥，而接受Fantapt治疗的患者中有0.2％（1/587）安慰剂。据报道体位性低血压的患者中有5％的患者使用20-24 mg /天，3％的患者使用10-16 mg /天，1％的患者使用安慰剂。更快的滴定速度有望增加体位性低血压和晕厥的发生率。

对于已知心血管疾病（例如，心力衰竭，心肌梗塞，局部缺血或传导异常），脑血管疾病或易患低血压（脱水，血容量不足和接受降压治疗）的疾病的患者，应谨慎使用Fanapt药物）。易患低血压的患者应考虑监测直立性生命体征。

白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

在临床试验和上市后的经验中，已报道白细胞减少/中性粒细胞减少症的事件在时间上与抗精神病药有关。粒细胞缺乏症（包括致命病例）也有报道。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能危险因素包括先前存在的白细胞计数低（WBC）和药物诱导的白细胞减少/中性粒细胞减少的历史。既往存在低WBC或有药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者，应在治疗的最初几个月中对其全血细胞计数（CBC）进行定期监测，并在出现WBC下降的第一个迹象时停用Fanapt。缺少其他原因。

中性粒细胞减少症患者应仔细监测是否有发烧或其他症状或感染迹象，如果出现此类症状或迹象，应立即进行治疗。严重中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1000 / mm 3 ）的患者应停用Fanapt并随访其WBC直至恢复。

高泌乳素血症

与其他拮抗多巴胺D2受体的药物一样，Fanatp可提高催乳素水平。

高泌乳素血症可抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。反过来，这可能会通过削弱女性和男性患者的性腺甾类生成而抑制生殖功能。催乳素升高的化合物已报道溢乳，闭经，男性乳房发育不全和阳imp。与性腺功能减退相关的长期高泌乳素血症可能导致女性和男性患者的骨密度降低。

组织培养实验表明，大约有三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳激素依赖性的，如果考虑在患有先前发现的乳腺癌的患者中考虑开这些药物的处方，则这是潜在的重要因素。用Fanapt治疗的小鼠和大鼠的乳腺增殖改变和血清催乳素升高[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。迄今为止，尚未进行的临床研究或流行病学研究均未显示此类药物的长期服用与人类肿瘤发生之间存在关联。现有证据被认为过于局限，目前尚无定论。

在一项短期安慰剂对照试验（4周）中，Fantapt 24 mg /天治疗组血浆催乳素水平从基线到终点的平均变化为增加2.6 ng / mL，而下降为6.3。安慰剂组中的ng / mL。在该试验中，用Fanapt治疗的成年人中有26％的成年人血浆催乳素水平升高，而安慰剂组为12％。在短期试验中，与其他抗精神病药物观察到的催乳素升高相比，Fanaapt与催乳素升高适度相关。在包括长期试验在内的临床研究的汇总分析中，在3210例使用伊潘立酮治疗的成人中，有2名男性受试者（0.1％）报道了男性乳房发育症，而安慰剂治疗的患者则为0％，而8名女性受试者报道了溢乳（0.2％）。 ），相比之下，安慰剂治疗的3名女性受试者（0.5％）。

体温调节

身体降低核心体温的能力受到破坏的原因是抗精神病药。对于可能会导致核心体温升高的疾病的患者开具Fanapt时，建议采取适当的护理措施，例如，剧烈运动，暴露于极端高温，同时接受具有抗胆碱能活性的药物或可能会脱水。

吞咽困难

食道动力障碍和误吸与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是老年患者尤其是晚期阿尔茨海默氏痴呆患者发病和死亡的常见原因。对于有吸入性肺炎危险的患者，应谨慎使用Fanapt和其他抗精神病药[请参阅盒装警告] 。

自杀

精神疾病固有的自杀企图，对高危患者的密切监督应伴随药物治疗。 Fanapt的处方应尽量减少片剂用量，并与良好的患者管理保持一致，以减少用药过量的风险。

独裁者

上市前的Fanapt计划报告了3例私生活。据报道具有α-肾上腺素阻断作用的药物可诱发阴茎异常勃勃。 Fanapt分享此药理活性。严重的阴茎异常勃勃可能需要手术干预。

认知和运动障碍的潜力

与其他抗精神病药一样，Fanaapt可能会削弱判断力，思维能力或运动能力。在短期的安慰剂对照试验中，据报道，使用Fanapt治疗的成年患者中有11.9％（104/874）有嗜睡感（包括镇静作用） 10毫克/天或更高剂量的剂量，相对于安慰剂治疗的5.3％（31/587）。在合理确定使用Fanapt进行治疗不会对患者产生不利影响之前，应警告患者操作危险机械，包括汽车。

不良反应

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。以下信息来自Fanapt的临床试验数据库，该数据库由2070名以10 mg /天或以上的剂量暴露于Fanapt的患者组成，用于治疗精神分裂症。其中，有806位患者接受了Fanapt至少6个月的治疗，其中463位患者接受了Fanapt至少12个月的治疗。所有接受Fanapt的患者均参加了多剂量临床试验。 Fanapt的治疗条件和持续时间变化很大，包括（重叠类别），开放标签和双盲研究阶段，住院和门诊患者，固定剂量和灵活剂量研究以及短期和长期研究接触。

通过一般询问获得暴露期间的不良反应，并由临床研究人员使用他们自己的术语记录。因此，为了提供发生不良反应的个体比例的有意义的估计，使用MedDRA术语将反应归类为标准化类别。

所述不良反应的发生频率代表经历所列类型的治疗紧急不良反应的个体比例。如果首次发生反应或在基线评估后接受治疗时反应加剧，则认为该反应已出现。

这些部分提供的信息来自4项安慰剂对照，4或6周，固定或灵活剂量研究的合并数据，这些研究接受的每日剂量在10至24 mg之间的Fanapt中（n = 874）。

Fanapt治疗的患者中发生不良反应的发生率为2％或更多 比安慰剂更常见

表7列举了四项安慰剂对照，4或6周，固定剂量或灵活剂量研究中自发报告的突发性治疗不良反应的汇总发生率，列出了在2％或更多接受治疗的患者中发生的那些反应在任何剂量组中使用Fanapt进行治疗，并且在任何剂量组中用Fanapt治疗的患者的发生率均高于用安慰剂治疗的患者。

*表中包括任何Fanapt剂量组中2％或更多患者的不良反应，其发生率高于安慰剂组。数字四舍五入到最接近的整数。

临床试验中与剂量有关的不良反应

根据4项安慰剂对照，4或6周，固定剂量或灵活剂量研究的汇总数据，用Fanapt治疗的患者发生的不良反应的发生率大于2％，并且Fanapt治疗的患者 20-24 mg /天是使用Fanapt治疗的患者的两倍。10-16 mg /天是：腹部不适，头晕，低血压，骨骼肌肉僵硬，心动过速和体重增加。

临床试验中常见的和药物相关的不良反应

根据4项安慰剂对照，4或6周，固定剂量或灵活剂量研究的汇总数据，用Fanapt治疗的患者发生以下不良反应的发生率≥5％，并且至少是安慰剂发生率的两倍至少1剂：头晕，口干，疲劳，鼻塞，嗜睡，心动过速，体位性低血压和体重增加。头晕，心动过速和体重增加在20-24毫克/天时至少是10-16毫克/天时的两倍。

临床试验中的锥体外系症状（EPS）

来自4个安慰剂对照，4周或6周，固定剂量或灵活剂量研究的汇总数据提供了有关紧急治疗EPS的信息。从这些试验收集的不良事件数据显示，EPS相关不良事件的发生率如下表8所示。

与临床试验中止治疗相关的不良反应

根据4项安慰剂对照，4或6周固定剂量或弹性剂量研究的汇总数据，在接受Fanapt治疗的患者（5％）和安慰剂治疗组之间，因不良事件而导致停药的发生率没有差异。治疗（5％）的患者。导致停药的不良事件类型与接受Fanapt和安慰剂治疗的患者相似。

临床试验中不良反应的人口统计学差异

An examination of population subgroups in the 4 placebo-controlled, 4- or 6-week, fixed- or flexible-dose studies did not reveal any evidence of differences in safety on the basis of age, gender or race [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

Laboratory Test Abnormalities in Clinical Trials

There were no differences between Fanapt and placebo in the incidence of discontinuation due to changes in hematology, urinalysis, or serum chemistry.

In short-term placebo-controlled trials (4- to 6-weeks), there were 1.0% (13/1342) iloperidone-treated patients with hematocrit at least one time below the extended normal range during post-randomization treatment, compared to 0.3% (2/585) on placebo. The extended normal range for lowered hematocrit was defined in each of these trials as the value 15% below the normal range for the centralized laboratory that was used in the trial.

Other Reactions During the Pre-marketing Evaluation of Fanapt

The following is a list of MedDRA terms that reflect treatment-emergent adverse reactions in patients treated with Fanapt at multiple doses ≥ 4 mg/day during any phase of a trial with the database of 3210 Fanapt-treated patients. All reported reactions are included except those already listed in Table 7 , or other parts of the Adverse Reactions ( 6 ) section, those considered in the Warnings and Precautions ( 5 ) , those reaction terms which were so general as to be uninformative, reactions reported in fewer than 3 patients and which were neither serious nor life-threatening, reactions that are otherwise common as background reactions, and reactions considered unlikely to be drug related. It is important to emphasize that, although the reactions reported occurred during treatment with Fanapt, they were not necessarily caused by it.

Reactions are further categorized by MedDRA system organ class and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions: frequent adverse events are those occurring in at least 1/100 patients (only those not listed in Table 7 appear in this listing); infrequent adverse reactions are those occurring in 1/100 to 1/1000 patients; rare events are those occurring in fewer than 1/1000 patients.

Blood and Lymphatic Disorders: Infrequent – anemia, iron deficiency anemia; Rare – leukopenia

Cardiac Disorders: Frequent – palpitations; Rare – arrhythmia, atrioventricular block first degree, cardiac failure (including congestive and acute)

Ear and Labyrinth Disorders: Infrequent – vertigo, tinnitus

Endocrine Disorders: Infrequent – hypothyroidism

Eye Disorders: Frequent - conjunctivitis (including allergic); Infrequent – dry eye, blepharitis, eyelid edema, eye swelling, lenticular opacities, cataract, hyperemia (including conjunctival)

Gastrointestinal Disorders: Infrequent – gastritis, salivary hypersecretion, fecal incontinence, mouth ulceration; Rare - aphthous stomatitis, duodenal ulcer, hiatus hernia, hyperchlorhydria, lip ulceration, reflux esophagitis, stomatitis

General Disorders and Administrative Site Conditions: Infrequent – edema (general, pitting, due to cardiac disease), difficulty in walking, thirst; Rare - hyperthermia

Hepatobiliary Disorders: Infrequent – cholelithiasis

Investigations: Frequent: weight decreased; Infrequent – hemoglobin decreased, neutrophil count increased, hematocrit decreased

Metabolism and Nutrition Disorders: Infrequent – increased appetite, dehydration, hypokalemia, fluid retention

Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: Frequent – myalgia, muscle spasms; Rare – torticollis

Nervous System Disorders: Infrequent – paresthesia, psychomotor hyperactivity, restlessness, amnesia, nystagmus; Rare – restless legs syndrome

Psychiatric Disorders: Frequent – restlessness, aggression, delusion; Infrequent – hostility, libido decreased, paranoia, anorgasmia, confusional state, mania, catatonia, mood swings, panic attack, obsessive-compulsive disorder, bulimia nervosa, delirium, polydipsia psychogenic, impulse-control disorder, major depression

Renal and Urinary Disorders: Frequent – urinary incontinence; Infrequent – dysuria, pollakiuria, enuresis, nephrolithiasis; Rare – urinary retention, renal failure acute

Reproductive System and Breast Disorders: Frequent – erectile dysfunction; Infrequent – testicular pain, amenorrhea, breast pain; Rare – menstruation irregular, gynecomastia, menorrhagia, metrorrhagia, postmenopausal hemorrhage, prostatitis.

Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders: Infrequent – epistaxis, asthma, rhinorrhea, sinus congestion, nasal dryness; Rare – dry throat, sleep apnea syndrome, dyspnea exertional

上市后经验

The following adverse reactions have been identified during post-approval use of Fanapt: retrograde ejaculation and hypersensitivity reactions (including anaphylaxis; angioedema; throat tightness; oropharyngeal swelling; swelling of the face, lips, mouth, and tongue; urticaria; rash; and pruritus).由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物相互作用

Given the primary CNS effects of Fanapt, caution should be used when it is taken in combination with other centrally acting drugs and alcohol. Due to its - alpha1-adrenergic receptor antagonism, Fanapt has the potential to enhance the effect of certain antihypertensive agents.

Potential for Other Drugs to Affect Fanapt

Iloperidone is not a substrate for CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2E1 enzymes. This suggests that an interaction of iloperidone with inhibitors or inducers of these enzymes, or other factors, like smoking, is unlikely.

Both CYP3A4 and CYP2D6 are responsible for iloperidone metabolism. Inhibitors of CYP3A4 (eg, ketoconazole) or CYP2D6 (eg, fluoxetine, paroxetine) can inhibit iloperidone elimination and cause increased blood levels.

Ketoconazole: Co-administration of ketoconazole (200 mg twice daily for 4 days), a potent inhibitor of CYP3A4, with a 3 mg single dose of iloperidone to 19 healthy volunteers, ages 18-45 years, increased the area under the curve (AUC) of iloperidone and its metabolites P88 and P95 by 57%, 55% and 35%, respectively. Iloperidone doses should be reduced by about one-half when administered with ketoconazole or other strong inhibitors of CYP3A4 (eg, itraconazole). Weaker inhibitors (eg, erythromycin, grapefruit juice) have not been studied. When the CYP3A4 inhibitor is withdrawn from the combination therapy, the iloperidone dose should be returned to the previous level.

Fluoxetine : Coadministration of fluoxetine (20 mg twice daily for 21 days), a potent inhibitor of CYP2D6, with a single 3 mg dose of iloperidone to 23 healthy volunteers, ages 29-44 years, who were classified as CYP2D6 extensive metabolizers, increased the AUC of iloperidone and its metabolite P88, by about 2- to 3-fold, and decreased the AUC of its metabolite P95 by one-half. Iloperidone doses should be reduced by one-half when administered with fluoxetine. When fluoxetine is withdrawn from the combination therapy, the iloperidone dose should be returned to the previous level. Other strong inhibitors of CYP2D6 would be expected to have similar effects and would need appropriate dose reductions. When the CYP2D6 inhibitor is withdrawn from the combination therapy, iloperidone dose could then be increased to the previous level.

Paroxetine: Coadministration of paroxetine (20 mg/day for 5-8 days), a potent inhibitor of CYP2D6, with multiple doses of iloperidone (8 or 12 mg twice daily) to patients with schizophrenia ages 18-65 years resulted in increased mean steady-state peak concentrations of iloperidone and its metabolite P88, by about 1.6 fold, and decreased mean steady-state peak concentrations of its metabolite P95 by one-half. Iloperidone doses should be reduced by one-half when administered with paroxetine. When paroxetine is withdrawn from the combination therapy, the iloperidone dose should be returned to the previous level. Other strong inhibitors of CYP2D6 would be expected to have similar effects and would need appropriate dose reductions. When the CYP2D6 inhibitor is withdrawn from the combination therapy, iloperidone dose could then be increased to previous levels.

Paroxetine and Ketoconazole: Coadministration of paroxetine (20 mg once daily for 10 days), a CYP2D6 inhibitor, and ketoconazole (200 mg twice daily) with multiple doses of iloperidone (8 or 12 mg twice daily) to patients with schizophrenia ages 18-65 years resulted in a 1.4 fold increase in steady-state concentrations of iloperidone and its metabolite P88 and a 1.4 fold decrease in the P95 in the presence of paroxetine. So giving iloperidone with inhibitors of both of its metabolic pathways did not add to the effect of either inhibitor given alone. Iloperidone doses should therefore be reduced by about one-half if administered concomitantly with both a CYP2D6 and CYP3A4 inhibitor.

Potential for Fanapt to Affect Other Drugs

In vitro studies in human liver microsomes showed that iloperidone does not substantially inhibit the metabolism of drugs metabolized by the following cytochrome P450 isozymes: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, or CYP2E1. Furthermore, in vitro studies in human liver microsomes showed that iloperidone does not have enzyme inducing properties, specifically for the following cytochrome P450 isozymes: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 and CYP3A5.