非布索坦片的适应症和用法

非布索坦片剂是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于患有痛风的成年患者的慢性高尿酸血症，这些患者对最大剂量的别嘌呤醇没有足够的反应，对别嘌呤醇不耐受或不建议使用别嘌呤醇治疗。

为安全有效地使用别嘌醇，请参阅别嘌醇处方信息。

使用限制：

不建议使用非布索坦片治疗无症状高尿酸血症。

非布索坦片的剂量和给药

推荐剂量

非布索坦片的建议剂量为每天40毫克或80毫克。

非布索坦片的建议起始剂量为每天40毫克。对于两周后血清尿酸（sUA）低于6 mg / dL的患者，非布索坦片的建议剂量为每天一次80 mg。

可以服用非布索坦片剂，而无需考虑食物或抗酸药的使用[参见临床药理学（12.3）]。

肾功能不全和肝功能不全患者的剂量建议

对于轻度或中度肾功能不全的患者，服用非布索坦片剂时无需调整剂量。

对于患有严重肾功能不全的患者，非布索坦片剂的建议剂量限于每天一次40 mg [请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）] 。

对于轻度至中度肝功能不全的患者，无需调整剂量[请参见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3）] 。

尿酸水平

在开始使用非布索坦片剂治疗后的两周内，可以测试目标血清尿酸水平是否低于6 mg / dL。

建议预防痛风发作

在非布索坦片启动后，由于血清尿酸水平的变化会导致组织组织中尿酸盐的动员，因此可能会发生痛风发作。在非布索坦片开始使用时，建议使用非甾体类抗炎药（NSAID）或秋水仙碱预防耀斑。预防性治疗可能有益长达六个月[见临床研究（14.1）] 。

如果在治疗过程中发生痛风发作，则无需停用非布索坦片。痛风发作应同时进行，以适合每个患者[见警告和注意事项（5.2）] 。

剂型和优势

• 40 mg片剂，浅绿色至绿色，圆形，双凸，薄膜包衣的片剂，一侧刻有“ 18”，另一侧刻有“ I”。
• 80 mg片剂，浅绿色至绿色，泪滴状，双凸，薄膜包衣的片剂，一侧凹有“ 19”，另一侧凹有“ I”。

禁忌症

接受硫唑嘌呤或巯基嘌呤治疗的患者禁忌使用非布索坦片[参见药物相互作用（7）] 。

警告和注意事项

心血管死亡

在一项心血管（CV）结果研究中（ClinicalTrials.gov标识符NCT01101035），与用别嘌呤醇治疗的痛风患者相比，用非布索坦片治疗的已确诊CV疾病的患者的CV死亡率更高。痛风患者的CV结果研究（CARES）是一项随机，双盲，别嘌呤醇控制的非劣效性研究，旨在评估接受非布索坦片治疗的痛风患者发生重大不良心血管事件（MACE）的风险。该研究招募了具有重大心血管疾病，脑血管疾病或糖尿病伴微血管和/或大血管疾病病史的患者。主要终点是首次发生MACE的时间，其定义为CV死亡，非致命性MI，非致命性中风或不稳定型心绞痛伴紧急冠状动脉血运重建。该研究旨在排除MACE危险比的预先规定的风险边际1.3。结果显示，非布索坦片在MACE的主要终点方面不逊于别嘌呤醇[危险比：1.03，95％置信区间（CI）：0.89，1.21]。但是，相比于用别嘌醇治疗的患者（100 [每100个患者-年1.1] [134] [每100个患者-年1.1]），用非布索坦片治疗的患者的心血管死亡显着增加（134 [1.5 [每100个患者-年]）。[危险比：1.34， 95％CI：1.03，1.73]。与异嘌呤醇组（3,092的56％； 1.82％）相比，非布索坦片剂组（30例中的83例； 2.7％）中，心源性猝死是判定CV死亡的最常见原因。非布索坦片在非致死性心肌梗死，非致死性中风和不稳定型心绞痛伴紧急冠状动脉血运重建方面与别嘌呤醇相似[参见临床研究（14.2）] 。

由于CV死亡的风险增加，非布索坦片剂仅应用于对最大滴定剂量的别嘌醇没有足够应答，对别嘌醇不耐受的患者，或不建议使用别嘌呤醇治疗的患者[请参阅适应症和用法] （1）] 。

在决定开处方或继续给患者服用非布索坦片时要考虑非布索坦片的风险和益处[请参阅适应症和用法（1）] 。在有CV病史的患者中考虑使用预防性小剂量阿司匹林疗法。内科医生和患者应保持警惕，注意不良心血管事件征象和症状的发展。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

痛风火炬

服用非布索坦片后，经常观察到痛风发作的增加。这种增加是由于血清尿酸水平降低，导致尿酸从组织沉积物中动员。

为防止在开始使用非布索坦片剂时痛风发作，建议同时使用NSAID或秋水仙碱进行预防性治疗[见剂量和用法（2.4）]。

肝功能

上市后有服用非布索坦片的患者发生致命和非致命性肝功能衰竭的报告，尽管该报告所含信息不足，无法确定可能的病因。在随机对照研究中，观察到转氨酶升高超过正常上限（ULN）的三倍（非布索坦片剂和别嘌呤醇治疗的患者中AST：2％，2％和ALT：3％，2％）。没有发现这些转氨酶升高的剂量效应关系[见临床药理学（12.3）] 。

在开始使用非布索坦片之前，请获取肝脏测试组（血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]，碱性磷酸酶和总胆红素）作为基线。

报告有可能表明肝损伤的症状的患者应立即进行肝检查，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿色或黄疸。在这种临床情况下，如果发现患者肝脏检查异常（ALT大于参考范围上限的三倍），则应中断非布索坦片剂的治疗，并进行调查以确定可能的原因。如果没有肝试验异常的其他解释，则不得在这些患者中重启非布索坦片。

血清ALT大于参考范围的三倍，而血清总胆红素大于参考范围的两倍，且无其他病因的患者则存在严重药物性肝损伤的危险，因此不应在非布索坦片剂上重新开始。对于血清ALT或胆红素升高较少且有其他可能原因的患者，应谨慎使用非布索坦片治疗。

严重的皮肤反应

服用非布索坦片剂的患者中有严重的皮肤和超敏反应的上市后报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合症，嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）和中毒表皮坏死（TEN）。如果怀疑出现严重的皮肤反应，请停用非布索坦片[请参阅患者咨询信息（17）]。这些患者中有许多曾报道过与别嘌呤醇相似的皮肤反应。这些患者应谨慎使用非布索坦片。

不良反应

在处方信息的其他地方描述了以下严重不良反应：

• 心血管死亡[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 肝功能[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.4）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在2期和3期临床研究中，总共2757例高尿酸血症和痛风患者每天接受非布索坦片40 mg或80 mg治疗。对于559的非布索坦片，对559例患者进行了≥6个月的治疗。对于非布索坦片80毫克，治疗1377例受试者≥6个月，治疗674例≥1年，治疗515例≥2年。在CARES研究中，共有3098例患者接受每日40 mg或80 mg非布索坦片治疗；其中，有2155例患者接受了≥1年的治疗，有1539例患者接受了≥2年的治疗[参见临床研究（14.2）] 。

最常见的不良反应

在为期6至12个月的三项随机对照临床研究（研究1、2和3）中，主治医生报告了与研究药物有关的下列不良反应。表1总结了非布索坦片治疗组中不良反应的发生率至少为1％，而安慰剂组则为至少0.5％。

导致停药的最常见不良反应是1.8％的非布索坦片40 mg，1.2％的非布索坦片80 mg和0.9％的别嘌呤醇治疗的患者肝功能异常。

除表1所示的不良反应外，非布索坦片治疗的患者中有超过1％出现头晕，尽管其发生率不高于安慰剂0.5％。

在CARES研究中，据报道，接受非布索坦片治疗的患者中有1％以上的患者出现肝功能异常和腹泻，尽管其发生率不高于别嘌呤醇0.5％以上。

较少见的不良反应

在临床研究中，以下不良反应发生在不到1％的患者中，并且在接受过非布司他片剂40 mg至240 mg剂量治疗的一位以上的受试者中。此列表还包括警告和注意事项中与器官系统相关的不良反应（不到患者的1％）。

血液和淋巴系统疾病：贫血，特发性血小板减少性紫癜，白细胞增多症/白细胞减少症，中性粒细胞减少症，全血细胞减少症，脾肿大，血小板减少症。

心脏疾病：心绞痛，心房纤颤/颤动，心脏杂音，心电图异常，心，窦性心动过缓，心动过速。

耳朵和迷宫疾病：耳聋，耳鸣，眩晕。

眼疾：视力模糊。

胃肠道疾病：腹胀，腹痛，便秘，口干，消化不良，肠胃气胀，频繁大便，胃炎，胃食管反流病，肠胃不适，牙龈疼痛，呕血，胃酸过多，血尿过多，口腔溃疡，胰腺炎，消化性溃疡。

一般疾病和给药部位的状况：乏力，胸痛/不适，水肿，疲劳，感觉异常，步态紊乱，流感样症状，肿块，疼痛，口渴。

肝胆疾病：胆石症/胆囊炎，肝脂肪变性，肝炎，肝肿大。

免疫系统疾病：超敏反应。

感染和侵染：带状疱疹。

程序并发症：挫伤。

代谢和营养失调：厌食症，食欲降低/增加，脱水，糖尿病，高胆固醇血症，高血糖，高脂血症，高甘油三酯血症，低钾血症，体重减轻/增加。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节炎，关节僵硬，关节肿胀，肌肉痉挛/抽搐/紧绷/虚弱，肌肉骨骼疼痛/僵硬，肌痛。

神经系统疾病：品味改变，平衡失调，脑血管意外，格林-巴利综合征，头痛，偏瘫，感觉不足，体力不支，腔隙性脑梗死，嗜睡，精神障碍，偏头痛，感觉异常，嗜睡，嗜睡，短暂性脑缺血发作，震颤。

精神疾病：躁动，焦虑，抑郁，失眠，易怒，性欲下降，神经质，惊恐发作，性格改变。

肾脏和泌尿系统疾病：血尿，肾结石，尿频，蛋白尿，肾功能衰竭，肾功能不全，尿急，尿失禁。

生殖系统和乳房变化：乳房疼痛，勃起功能障碍，女性乳房发育。

呼吸，胸和纵隔疾病：支气管炎，咳嗽，呼吸困难，鼻出血，鼻干燥，鼻旁窦分泌过多，咽水肿，呼吸道充血，打喷嚏，喉咙刺激，上呼吸道感染。

皮肤和皮下组织疾病：脱发，血管性水肿，皮炎，皮肤病，瘀斑，湿疹，头发变色，头发生长异常，多汗症，皮肤脱皮，瘀斑，光敏性，瘙痒，紫癜，皮肤变色/色素沉着，皮肤病变，皮肤异味异常，荨麻疹。

血管疾病：潮红，潮热，高血压，低血压。

实验室参数：活化的部分凝血活酶时间延长，肌酸增加，碳酸氢根减少，钠增加，脑电图异常，葡萄糖增加，胆固醇增加，甘油三酯增加，淀粉酶增加，钾增加，TSH增加，血小板计数减少，血细胞比容减少，血红蛋白减少，MCV增加，红细胞减少，肌酐增加，血尿素增加，BUN /肌酐比率增加，肌酸磷酸激酶（CPK）增加，碱性磷酸酶增加，LDH增加，PSA增加，尿量增加/减少，淋巴细胞计数减少，中性白细胞计数减少，WBC升高/降低，凝血试验异常，低密度脂蛋白（LDL）升高，凝血酶原时间延长，尿样，尿液白细胞和蛋白质阳性。

上市后经验

在非布索坦片的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，嗜酸性粒细胞增多症。

肝胆疾病：肝功能衰竭（某些致命），黄疸，严重肝功能检查结果异常，肝功能异常。

免疫系统疾病：过敏反应，过敏反应。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解症。

精神病：精神病行为，包括攻击性思想。

肾和泌尿系统疾病：肾小管间质性肾炎。

皮肤和皮下组织疾病：全身性皮疹，史蒂文斯-约翰逊综合症，皮肤过敏，多形红斑，嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应，中毒性表皮坏死。

药物相互作用

黄嘌呤氧化酶底物药物

非布索坦片是XO抑制剂。根据对健康患者的药物相互作用研究，非布索坦改变了人类茶碱（XO的底物）的代谢[见临床药理学（12.3）]。因此，将非布索坦片与茶碱并用时应谨慎使用。

尚未进行非布索坦片剂与其他通过XO代谢的药物（例如巯基嘌呤和硫唑嘌呤）的药物相互作用研究。非布索坦片剂对XO的抑制作用可能导致这些药物的血浆浓度升高，从而导致毒性[参见临床药理学（12.3）] 。非布索坦片剂在接受硫唑嘌呤或巯基嘌呤治疗的患者中禁忌[见禁忌症（4）]。

细胞毒性化疗药物

尚未进行非布索坦片与细胞毒性化疗的药物相互作用研究。没有关于非布索坦片在细胞毒性化学疗法期间的安全性的数据。

体内药物相互作用研究

根据对健康患者的药物相互作用研究，非布索坦片剂与秋水仙碱，萘普生，吲哚美辛，氢氯噻嗪，华法林或地昔帕明没有临床上显着的相互作用[见临床药理学（12.3）]。因此，非布索坦片可与这些药物同时使用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

非布索坦片在孕妇中的可用数据有限，不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在胚胎发生发育研究中未观察到不利的发育影响，在器官形成过程中以孕产妇和兔子口服非布索坦的剂量分别使母体暴露量达到最大推荐人类剂量（MRHD）的40倍和51倍。 。在产前和产后发育研究中未观察到不利的发育影响，在妊娠中大鼠服用MRBUX约为MRHD约11倍，从器官形成到哺乳期都给予了非布索坦治疗（见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在妊娠第7至17天的器官发生期间对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，非布司他没有致畸性，并且在暴露于MRHD约40倍（以AUC为基础时，不影响胎儿发育）或存活方面没有影响。孕妇口服剂量，最高48 mg / kg /天）。在妊娠第6至18天的器官发生期间对怀孕的兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，非布司他没有致畸性，并且在MRHD暴露量高达约51倍（基于孕妇口服AUC的情况下）时，也不影响胎儿发育最高剂量为48 mg / kg /天）。

在从妊娠第7天到哺乳期第20天口服雌性怀孕雌性大鼠的产前和产后发育研究中，非布索坦对MRHD的剂量约为MRHD的11倍（以AUC为基础，在第1天至第20天时，对后代的分娩或生长和发育没有影响）。孕妇口服剂量为12 mg / kg /天）。但是，在存在母体毒性的情况下，以MRHD约40倍的剂量（以AUC为基础，母体口服剂量为48 mg / kg /天）观察到新生儿死亡率增加和新生儿体重增加减少。

在给怀孕的大鼠口服给药后，非布索坦穿过胎盘屏障，并在胎儿组织中被检测到。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中非布索坦的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。鼠乳中存在非布索坦。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对非布索坦片的临床需求以及非布索坦片或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

在泌乳大鼠乳汁中检测到口服给药的非布索坦的浓度高达血浆浓度的约7倍。

儿科用

尚未确定非布索坦片剂在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

老年患者无需调整剂量。在研究1、2和3（非布索坦片治疗痛风的临床研究）的患者总数中[参见临床研究（14.1）] ，其中16％为65岁及以上，而4％为75岁及以上。比较不同年龄组的患者，没有观察到安全性或有效性的临床显着差异，但不能排除某些年龄较大的个体的敏感性更高。老年患者（≥65岁）多次口服非布索坦片后，非布索坦的C max和AUC 24与年轻患者（18至40岁）相似[参见临床药理学（12.3）]。

肾功能不全

轻至中度肾功能不全（Cl cr 30至89 mL / min）的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全（Cl cr 15至29 mL / min）的患者，非布索坦片的建议剂量限制为每天一次40 mg [参见剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.3）]。

肝功能不全

轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）的患者无需调整剂量。未对有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者进行研究；因此，应谨慎对待这些患者[参见临床药理学（12.3）]。

继发性高尿酸血症

继发性高尿酸血症患者（包括器官移植受者）尚未进行任何研究；不建议将非布索坦片剂用于尿酸盐形成率大大增加的患者（例如，恶性疾病及其治疗，Lesch-Nyhan综合征）。在极少数情况下，尿液中的黄嘌呤浓度可能会升高到足以沉积在尿路中的程度。

过量

在健康受试者中研究非布索坦片剂，其每日剂量最高为300 mg，持续7天，没有证据表明存在剂量限制的毒性。临床研究中未报告过过量的非布索坦片。如果用药过量，应对症和支持治疗。

非布索坦片说明

非布索坦片是黄嘌呤氧化酶抑制剂。非布索坦片剂中的活性成分是2- [3-氰基-4-（2-甲基丙氧基）苯基] -4-甲基噻唑-5-羧酸，分子量为325.38。经验式是C 16 H 16 N 2 O 3 S. 1/2 H 2ö

化学结构为：

结构体

非布索坦半水合物为非吸湿性白色至灰白色结晶粉末，可自由溶于二甲基甲酰胺。溶于四氢呋喃；微溶于丙酮和乙醇。熔化范围是203℃至208℃。

口服非布索坦片剂含有活性成分非布索坦半水合物，有两种剂量强度可供选择； 40毫克和80毫克。非活性成分包括乳糖一水合物，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。非布索坦片用绿色的欧巴代II包衣。欧巴代II的绿色成分是D＆C黄色＃10铝色淀，FD＆C蓝色＃1 /亮蓝色FCF铝色淀，FD＆C蓝色＃2 /靛蓝胭脂红AL，聚乙二醇/ PEG，水解的聚乙烯醇，滑石粉，二氧化钛。

非布索坦片-临床药理学

作用机理

黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦片剂通过降低血清尿酸达到治疗效果。非布索坦片剂预计不会以治疗浓度抑制嘌呤和嘧啶合成和代谢中涉及的其他酶。

药效学

对尿酸和黄嘌呤浓度的影响

在健康患者中，非布索坦片导致剂量依赖性的24小时平均血清尿酸浓度降低和24小时的平均血清黄嘌呤浓度升高。此外，每日总尿尿酸排泄量减少。另外，每日尿中黄嘌呤排泄总量也有所增加。在每日40 mg和80 mg的暴露水平下，24小时平均血清尿酸浓度降低的百分比在40％至55％之间。

对心脏复极的影响

通过QTc间隔评估非布索坦片对心脏复极的作用，并在正常健康患者和痛风患者中进行评估。在稳定状态下，每日最多300 mg的非布索坦片剂（为每日最大推荐剂量的3.75倍）对QTc间隔没有影响。

药代动力学

在健康患者中，单次和多次服用10毫克（最低推荐剂量的0.25倍）至120毫克（最大推荐剂量的1.5倍）后，非布司他的最大血浆浓度（C max ）和AUC呈剂量比例增加。每隔24小时施用一次治疗剂量，不会产生任何积聚。非布索坦的表观平均终末消除半衰期（t 1/2 ）约为5至8小时。通过人群药代动力学分析估计的高尿酸血症和痛风患者的非布索坦药代动力学参数与健康患者估计的相似。

吸收性

口服给药后放射性标记的非布索坦的吸收估计至少为49％（基于尿液中回收的总放射性）。非布索坦的最大血浆浓度发生在给药后1至1.5小时之间。每日一次口服40 mg和80 mg多次口服后，C max分别约为1.6±0.6 mcg / mL（N = 30）和2.6±1.7 mcg / mL（N = 227）。尚未对非布索坦片的绝对生物利用度进行研究。

每天多次服用80毫克高脂餐后，C max分别降低49％，AUC降低18％。但是，未观察到血清尿酸浓度降低百分比的临床显着变化（进食58％与空腹51％）。因此，可以服用非布索坦片剂而不考虑食物。

已显示与80 mg单剂量非布索坦片剂同时摄入含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸剂可延缓非布索坦的吸收（约一小时），并使C max降低31％，AUC降低15％ ∞ 。由于AUC而非C max与药物作用有关，因此AUC中观察到的变化不被认为具有临床意义。因此，可以服用非布索坦片而不考虑使用抗酸药。

分配

非布索坦的平均表观稳态分布体积（V ss / F）约为50 L（CV〜40％）。非布索坦的血浆蛋白结合率约为99.2％（主要与白蛋白结合），并且在40 mg和80 mg剂量达到的浓度范围内保持恒定。

代谢

非布索坦通过尿苷二磷酸葡糖醛酸糖基转移酶（UGT）酶（包括UGT1A1，UGT1A3，UGT1A9和UGT2B7）的结合以及通过细胞色素P450（CYP）酶（包括CYP1A2、2C8和2C9以及非P450酶）的氧化而广泛代谢。每种酶同工型在非布索坦代谢中的相对作用尚不清楚。异丁基侧链的氧化导致形成四种具有药理活性的羟基代谢物，它们在人血浆中的含量远低于非布索坦。

在尿液和粪便中，非布司他的酰基葡糖醛酸苷代谢产物（约占剂量的35％）和氧化代谢产物分别为67M-1（约占剂量的10％），67M-2（约占剂量的11％）和67M-如图4所示，来自67M-1的次生代谢产物（约占剂量的14％）似乎是非布索坦体内的主要代谢产物。

消除

非布索坦可通过肝和肾途径消除。 80 mg口服剂量的14 C标记的非布索坦后，大约有49％的剂量在尿中恢复为不变的非布索坦（3％），药物的酰基葡萄糖醛酸苷（30％），其已知的氧化代谢产物及其结合物（13％）和其他未知代谢物（3％）。除尿液排泄外，粪便中还回收了大约45％的剂量，如未改变的非布索坦（12％），药物的酰基葡萄糖醛酸苷（1％），其已知的氧化代谢产物及其结合物（25％），和其他未知代谢物（7％）。

非布索坦的表观平均终末消除半衰期（t 1/2 ）约为5至8小时。

特定人群

老年患者

老年患者（≥65岁）多次口服非布索坦片后，非布索坦及其代谢产物的C max和AUC与年轻患者（18至40岁）相似。此外，老年和年轻患者的血清尿酸浓度降低百分比相似。老年患者无需调整剂量[参见在特定人群中使用（8.5）]。

肾功能不全的患者

在一项专门的第一阶段药代动力学研究中，在患有轻度（Cl cr 50至80 mL / min），中度（Cl cr 30至49 mL / min）或严重肾功能不全（Cl cr相对于肾功能正常的患者（Cl cr大于80 mL / min），非布索坦的C max不变（10至29 mL / min）。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全患者的AUC和非布索坦的半衰期增加，但三个肾功能不全组的值相似。肾功能不全患者的平均非布索坦AUC值比肾功能正常的患者高1.8倍。三种活性代谢物的平均C max和AUC值分别增加了两倍和四倍。但是，肾功能不全患者的血清尿酸浓度降低百分比与肾功能正常的患者相当（正常肾功能组为58％，重度肾功能组为55％）。

根据人群药代动力学分析，在服用40毫克或80毫克非布索坦片后，痛风和轻度（n = 334），中度（n = 232）或重度患者的非布索坦平均口服清除率（CL / F）值与正常（n = 89）肾功能的患者相比（n = 34）肾功能不全分别降低了14％，34％和48％。肾功能不全患者稳态时非布索坦相应的AUC中值在40 mg剂量后分别增加18％，49％和96％，在80 mg剂量后分别增加7％，45％和98％。肾功能正常的患者。

尚未对正在接受透析的终末期肾功能不全患者进行非布索坦片剂的研究。

肝功能不全患者

在轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝损伤患者中多次服用非布索坦片80 mg后，C max和AUC 24均平均增加20％至30％（与肝功能正常的患者相比）。此外，不同肝组之间的血清尿酸浓度降低百分比相当（健康组为62％，轻度肝功能不全组为49％，中度肝功能不全组为48％）。轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。未对有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者进行研究；这些患者应格外小心[见在特定人群中使用（8.7）]。

男性和女性患者

多次口服非布索坦片后，非布索坦的C max和AUC 24在女性中分别比男性高30％和14％。但是，性别校正后的体重校正后的C max和AUC相似。此外，性别之间血清尿酸浓度降低的百分比相似。无需根据性别调整剂量。

种族团体

No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate the effects of race.

Drug Interactions Studies

Effect of Febuxostat Tablets on Other Drugs

Xanthine Oxidase Substrate Drugs-Azathioprine, Mercaptopurine, and Theophylline

Febuxostat is an XO inhibitor. A drug-drug interaction study evaluating the effect of Febuxostat Tablets upon the pharmacokinetics of theophylline (an XO substrate) in healthy patients showed that coadministration of febuxostat with theophylline resulted in an approximately 400-fold increase in the amount of 1-methylxanthine, one of the major metabolites of theophylline, excreted in the urine. Since the long-term safety of exposure to 1-methylxanthine in humans is unknown, use with caution when coadministering febuxostat with theophylline.

Drug interaction studies of Febuxostat Tablets with other drugs that are metabolized by XO (eg, mercaptopurine and azathioprine) have not been conducted. Inhibition of XO by Febuxostat Tablets may cause increased plasma concentrations of these drugs leading to toxicity. Febuxostat tablet are contraindicated in patients being treated with azathioprine or mercaptopurine [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7)].

Azathioprine and mercaptopurine undergo metabolism via three major metabolic pathways, one of which is mediated by XO. Although Febuxostat Tablets drug interaction studies with azathioprine and mercaptopurine have not been conducted, concomitant administration of allopurinol [a xanthine oxidase inhibitor] with azathioprine or mercaptopurine has been reported to substantially increase plasma concentrations of these drugs. Because Febuxostat Tablets are a xanthine oxidase inhibitor, it could inhibit the XO-mediated metabolism of azathioprine and mercaptopurine leading to increased plasma concentrations of azathioprine or mercaptopurine that could result in severe toxicity.

P450 Substrate Drugs

In vitro studies have shown that febuxostat does not inhibit P450 enzymes CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4 and it also does not induce CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, or 3A4 at clinically relevant concentrations. As such, pharmacokinetic interactions between Febuxostat Tablets and drugs metabolized by these CYP enzymes are unlikely.

Effect of Other Drugs on Febuxostat Tablets

Febuxostat is metabolized by conjugation and oxidation via multiple metabolizing enzymes. The relative contribution of each enzyme isoform is not clear. Drug interactions between Febuxostat Tablets and a drug that inhibits or induces one particular enzyme isoform is in general not expected.

In Vivo Drug Interaction Studies

茶碱

No dose adjustment is necessary for theophylline when coadministered with Febuxostat Tablets. Administration of Febuxostat Tablets (80 mg once daily) with theophylline resulted in an increase of 6% in C max and 6.5% in AUC of theophylline. These changes were not considered statistically significant. However, the study also showed an approximately 400-fold increase in the amount of 1-methylxanthine (one of the major theophylline metabolites) excreted in urine as a result of XO inhibition by Febuxostat Tablets. The safety of long-term exposure to 1-methylxanthine has not been evaluated. This should be taken into consideration when deciding to coadminister Febuxostat Tablets and theophylline.

秋水仙碱

No dose adjustment is necessary for either Febuxostat Tablets or colchicine when the two drugs are coadministered. Administration of Febuxostat Tablets (40 mg once daily) with colchicine (0.6 mg twice daily) resulted in an increase of 12% in C max and 7% in AUC 24 of febuxostat. In addition, administration of colchicine (0.6 mg twice daily) with Febuxostat Tablets (120 mg daily) resulted in a less than 11% change in C max or AUC of colchicine for both AM and PM doses. These changes were not considered clinically significant.

Naproxen

No dose adjustment is necessary for Febuxostat Tablets or naproxen when the two drugs are coadministered. Administration of Febuxostat Tablets (80 mg once daily) with naproxen (500 mg twice daily) resulted in a 28% increase in C max and a 40% increase in AUC of febuxostat. The increases were not considered clinically significant. In addition, there were no significant changes in the C max or AUC of naproxen (less than 2%).

Indomethacin

No dose adjustment is necessary for either Febuxostat Tablets or indomethacin when these two drugs are coadministered. Administration of Febuxostat Tablets (80 mg once daily) with indomethacin (50 mg twice daily) did not result in any significant changes in C max or AUC of febuxostat or indomethacin (less than 7%).

氢氯噻嗪

No dose adjustment is necessary for Febuxostat Tablets when coadministered with hydrochlorothiazide. Administration of Febuxostat Tablets (80 mg) with hydrochlorothiazide (50 mg) did not result in any clinically significant changes in C max or AUC of febuxostat (less than 4%), and serum uric acid concentrations were not substantially affected.

华法林

No dose adjustment is necessary for warfarin when coadministered with Febuxostat Tablets. Administration of Febuxostat Tablets (80 mg once daily) with warfarin had no effect on the pharmacokinetics of warfarin in healthy patients. INR and Factor VII activity were also not affected by the coadministration of Febuxostat Tablets.

Desipramine

Coadministration of drugs that are CYP2D6 substrates (such as desipramine) with Febuxostat Tablets are not expected to require dose adjustment. Febuxostat was shown to be a weak inhibitor of CYP2D6 in vitro and in vivo . Administration of Febuxostat Tablets (120 mg once daily) with desipramine (25 mg) resulted in an increase in C max (16%) and AUC (22%) of desipramine, which was associated with a 17% decrease in the 2-hydroxydesipramine to desipramine metabolic ratio (based on AUC).

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Two year carcinogenicity studies were conducted in F344 rats and B6C3F1 mice. Increased transitional cell papilloma and carcinoma of the urinary bladder was observed at 24 mg/kg (25 times the MHRD on an AUC basis and 18.75 mg/kg (12.5 times the MHRD on an AUC basis) in male rats and female mice, respectively. The urinary bladder neoplasms were secondary to calculus formation in the kidney and urinary bladder.

Febuxostat showed a positive clastogenic response in a chromosomal aberration assay in a Chinese hamster lung fibroblast cell line with and without metabolic activation in vitro . Febuxostat was negative in the following genotoxicity assays: the in vitro Ames assay, in vitro chromosomal aberration assay in human peripheral lymphocytes, the L5178Y mouse lymphoma cell line assay, the in vivo mouse micronucleus assay, and the rat unscheduled DNA synthesis assay.

Fertility and reproductive performance were unaffected in male or female rats that received febuxostat at oral doses up to 48 mg/kg/day (approximately 31 and 40 times the MRHD on an AUC basis in males and females respectively).

动物毒理学

A 12 month toxicity study in beagle dogs showed deposition of xanthine crystals and calculi in kidneys at 15 mg/kg (approximately 4 times the MRHD on an AUC basis). A similar effect of calculus formation was noted in rats in a six month study due to deposition of xanthine crystals at 48 mg/kg (approximately 31 and 40 times the MRHD on an AUC basis in males and females respectively).

临床研究

A serum uric acid level of less than 6 mg/dL is the goal of antihyperuricemic therapy and has been established as appropriate for the treatment of gout.

Management of Hyperuricemia in Gout

The efficacy of Febuxostat Tablets was demonstrated in three randomized, double-blind, controlled trials in patients with hyperuricemia and gout. Hyperuricemia was defined as a baseline serum uric acid level ≥8 mg/dL.

Study 1 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00430248) randomized patients to: Febuxostat Tablets 40 mg daily, Febuxostat Tablets 80 mg daily, or allopurinol (300 mg daily for patients with estimated creatinine clearance (Cl cr ) ≥60 mL/min or 200 mg daily for patients with estimated Cl cr ≥30 mL/min and ≤59 mL/min). The duration of Study 1 was six months.

Study 2 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00174915) randomized patients to: placebo, Febuxostat Tablets 80 mg daily, Febuxostat Tablets 120 mg daily, Febuxostat Tablets 240 mg daily or allopurinol (300 mg daily for patients with a baseline serum creatinine ≤1.5 mg/dL or 100 mg daily for patients with a baseline serum creatinine greater than 1.5 mg/dL and ≤2 mg/dL). The duration of Study 2 was six months.

Study 3 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00102440), a one year study, randomized patients to: Febuxostat Tablets 80 mg daily, Febuxostat Tablets 120 mg daily, or allopurinol 300 mg daily. Patients who completed Study 2 and Study 3 were eligible to enroll in a Phase 3 long-term extension studies in which patients received treatment with Febuxostat Tablets for over three years.

In all three studies, patients received naproxen 250 mg twice daily or colchicine 0.6 mg once or twice daily for gout flare prophylaxis. In Study 1 the duration of prophylaxis was six months; in Study 2 and Study 3 the duration of prophylaxis was eight weeks.

The efficacy of Febuxostat Tablets was also evaluated in a four week dose ranging study which randomized patients to: placebo, Febuxostat Tablets 40 mg daily, Febuxostat Tablets 80 mg daily, or Febuxostat Tablets 120 mg daily. Patients who completed this study were eligible to enroll in a long-term extension study in which patients received treatment with Febuxostat Tablets for up to five years.

Patients in these studies were representative of the patient population for which Febuxostat Tablets use is intended. Table 2 summarizes the demographics and baseline characteristics for the patients enrolled in the studies.

Serum Uric Acid Level less than 6 mg/dL at Final Visit

Febuxostat Tablets 80 mg was superior to allopurinol in lowering serum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. Febuxostat Tablets 40 mg daily, although not superior to allopurinol, was effective in lowering serum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit (Table 3) .

In 76% of Febuxostat Tablets 80 mg patients, reduction in serum uric acid levels to less than 6 mg/dL was noted by the Week 2 visit. Average serum uric acid levels were maintained at 6 mg/dL or below throughout treatment in 83% of these patients.

In all treatment groups, fewer patients with higher baseline serum urate levels (≥10 mg/dL) and/or tophi achieved the goal of lowering serum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit; however, a higher proportion achieved a serum uric acid less than 6 mg/dL with Febuxostat Tablets 80 mg than with febuxostat tablet 40 mg or allopurinol.

Study 1 evaluated efficacy in patients with mild to moderate renal impairment (ie, baseline estimated Cl cr less than 90 mL/min). The results in this subgroup of patients are shown in Table 4.

Cardiovascular Safety Study

A randomized, double-blind, allopurinol-controlled CV outcomes study (CARES) was conducted to evaluate the CV risk of Febuxostat Tablets. The study compared the risk of MACE between patients treated with Febuxostat Tablets (N=3098) and allopurinol-treated patients (N=3092). The primary endpoint was the time to first occurrence of a MACE defined as the composite of CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, or unstable angina with urgent coronary revascularization. The study was designed to exclude a prespecified risk margin of 1.3 for the hazard ratio of MACE. An independent committee conducted a blinded evaluation of serious CV adverse events according to predefined criteria (adjudication) for determination of MACE. The study was event driven and patients were followed until a sufficient number of primary outcome events accrued. The median on-study follow-up time was 2.6 years.

Patients randomized to Febuxostat Tablets initially received 40 mg once daily which was increased to 80 mg once daily, if their sUA was ≥6mg/dL at Week 2. For patients randomized to allopurinol, those who had normal renal function or mild renal impairment (estimated creatinine clearance (eCl cr ) ≥60 to ˂90 mL/minute) initially received 300 mg once daily with 100 mg/day dose increments monthly until either sUA ˂6mg/dL or an allopurinol dosage of 600 mg once daily was achieved; those who had moderate renal impairment (eCl cr ≥30 to ˂60 mL/minute) initially received 200 mg once daily with 100 mg/day dose increments monthly until either a sUA ˂6 mg/dL or an allopurinol dosage of 400 mg once daily was achieved.

The mean age of the population was 65 years (range: 44 to 93 years). Most patients were male (84%) and Caucasian (69%). Patients had a diagnosis of gout for approximately 12 years, a mean baseline sUA of 8.7 mg/dL, and 90% had experienced at least one gout flare in the past year. CV history included MI (39%), hospitalization for unstable angina (28%), cardiac revascularization (37%), and stroke (14%). The most prevalent comorbid conditions were hypertension (92%), hyperlipidemia (87%), diabetes mellitus (55%), diabetes mellitus with micro- or macrovascular disease (39%), and renal impairment [92% with an eCl cr 30 to 89 mL/minute]. The use of CV disease medication was balanced across treatment groups. Baseline CV disease medications included: ACE inhibitors or ARBs (70%), lipid modifying agents (74%), aspirin (62%), beta-blockers (59%), calcium channel blockers (26%), and nonaspirin antiplatelet medications (31%).

Table 5 shows the study results for the primary MACE composite endpoint and its individual components. For the composite primary endpoint, the Febuxostat Tablets group was non-inferior compared with the allopurinol group. The rates of nonfatal MI, stroke, and unstable angina with urgent coronary revascularization were similar. There was a higher rate of CV deaths in patients treated with Febuxostat T

综上所述

报告更多的副作用包括：肝功能异常检查。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于非布索坦：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其需要的作用外，非布索坦可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用非布司他时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

罕见

• 手臂，背部或下巴疼痛
• 黑色，柏油样凳子
• 鼻子流血
• 模糊的视野
• 胸痛或不适
• 发冷
• 尿液混浊
• 混乱
• 咳嗽
• 黑尿
• 尿频或尿量减少
• 腹泻
• 呼吸困难或劳累
• 移动困难
• 头晕
• 口干
• 晕倒
• 快速，不规则，剧烈震动或心跳或脉搏加快
• 饱腹感
• 发热
• 气腹或胃痛
• 普遍感到疲倦和虚弱
• 头痛
• 月经期较重
• 无法说话
• 心率增加
• 口渴
• 瘙痒，皮疹
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或生殖器上的大型蜂巢状肿胀
• 头昏眼花
• 食欲不振
• 失去膀胱控制
• 肌肉酸痛或抽筋
• 恶心
• 紧张
• 关节疼痛，肿胀或发红
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 敲打耳朵
• 快速呼吸
• 皮肤发红
• 右上腹或胃痛和饱胀
• 流鼻涕
• 癫痫发作
• 严重或突然的头痛
• 发抖
• 缓慢或快速的心跳
• 言语不清
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 胃饱或疼痛
• 凹陷的眼睛
• 出汗
• 肿胀
• 暂时失明
• 口渴
• 胸闷
• 睡眠困难
• 吞咽麻烦
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质
• 身体一侧手臂或腿无力，突然而严重
• 体重增加
• 皱纹的皮肤
• 眼睛和皮肤发黄

发病率未知

• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 腹泻
• 吞咽困难
• 麻疹
• 嘶哑
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉痉挛或痉挛
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 眼睛发红

不需要立即就医的副作用

非卜司他可能会产生一些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

罕见

• 焦虑
• 味道差，异常或不愉快（后味）
• 皮肤起泡，结cru，发炎，瘙痒或变红
• 身体疼痛或疼痛
• 乳房疼痛
• 瘀血
• 胸部或腹部有灼热感
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 口味改变
• 头发颜色的变化
• 便秘
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 咳嗽产生粘液
• 皮肤开裂，干燥或鳞屑
• 减少气味
• 对性交的兴趣减少
• 深呼吸或头晕
• 萧条
• 耳部充血
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 水果味的气味
• 牙龈疼痛
• 脱发或头发稀疏
• 听力损失
• 胃灼热
• 无法勃起或勃起
• 无法移动手臂和腿
• 食欲增加或减少
• 增加皮肤对阳光的敏感性
• 出汗增加
• 排尿增加
• 易怒
• 皮肤上的大块，扁平，蓝色或紫色的斑块
• 性能力，欲望，动力或表现丧失
• 意识丧失
• 失去声音
• 肌肉或骨骼疼痛或僵硬
• 肌肉痉挛，紧绷或无力
• 肌肉抽搐
• 鼻充血
• 脚，手和嘴巴的麻木
• 躯干疼痛的水泡
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 旋转感
• 严重或持续的胃痛
• 严重晒伤
• 腿，手臂，手或脚的晃动
• 皮疹，结,、鳞屑和渗出
• 嗜睡或异常嗜睡
• 皮肤上的红色或紫色小斑点
• 打喷嚏
• 胃部不适，不适或疼痛
• 手臂和腿部突然麻木和虚弱
• 出汗
• 男性和女性乳房肿胀或乳房酸痛
• 喉咙刺激
• 手或脚颤抖或颤抖
• 睡眠困难
• 无法解释的体重减轻
• 不寻常的嗜睡，迟钝或呆滞感
• 减肥

发病率未知

• 好斗的思想
• 事实无法改变的错误信念
• 看到，听到或感觉不到的东西

对于医疗保健专业人员

适用于非布索坦：口服片剂

一般

较常见的副作用包括痛风发作，肝功能异常，腹泻，恶心，皮疹，头痛和水肿。 ^[参考]

新陈代谢

通常在治疗开始后不久和头几个月观察到痛风发作。此后，痛风发作的频率以时间依赖的方式降低。 ^[参考]

很常见（10％或更多）：痛风发作（高达43.1％）

罕见（0.1％至1％）：血胆固醇升高/高胆固醇血症，血乳酸脱氢酶升高，血钾升高，血甘油三酸酯升高/高甘油三酸酯血症，食欲下降，糖尿病，高脂血症，体重增加

罕见（0.01％至0.1％）：厌食，血糖升高/高血糖，食欲增加，体重减轻

未报告频率：碳酸氢盐减少，脱水，低血钾，低密度脂蛋白（LDL）增加，钠增加^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹泻，恶心

罕见（0.1％至1％）：腹部疼痛/膨胀，血液淀粉酶增加，便秘，口干，消化不良，肠胃气胀，大便频繁，胃食管反流病，胃肠道不适，呕吐

罕见（0.01％至0.1％）：口腔溃疡，胰腺炎

未报告频率：胃炎，牙龈疼痛，呕血，胃酸过多，便血，消化性溃疡，非传染性腹泻^[参考]

肝的

常见（1％到10％）：ALT大于/等于正常上限（3 x ULN），AST 3 x ULN，肝功能异常的上限的3倍

罕见（0.1％至1％）：碱性磷酸酶大于/等于2 x ULN，胆石症，总胆红素大于/等于2 mg / dL

罕见（0.01％至0.1％）：血液碱性磷酸酶升高，肝炎，黄疸，肝损伤

上市后报告：胆囊炎，肝衰竭（某些致命），肝脂肪变性，肝肿大，肝病，严重肝功能检查异常病例^[参考]

秋水仙碱预防痛风发作时，肝功能异常的发生率更高。与80 mg和安慰剂（分别为6.4％和2.2％）相比，在40 mg剂量（8.3％）下也更加频繁地出现异常。

碱性磷酸酶水平至少为正常上限（2 x ULN）上限的2倍，最常见于80 mg。与别嘌呤醇和安慰剂相比，以任何剂量服用该药物的患者中ALT升高至少3倍于ULN最常见。 ^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛

罕见（0.1％至1％）：味觉改变，头晕，偏瘫，感觉不足，充血，感觉异常，嗜睡

未报告频率：平衡障碍，脑血管意外，脑电图异常，步态障碍，格林-巴利综合征，腔隙性脑梗死，嗜睡，精神障碍，偏头痛，短暂性脑缺血发作，震颤，眩晕^[参考]

皮肤科

据报道，在上市后期间，发生了严重的皮肤和超敏反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应。在许多情况下，以前发生过与别嘌呤醇相似的皮肤反应。

在临床试验中，亚洲患者与其他种族之间没有观察到副作用的差异。然而，有一些亚洲患者严重的皮肤/超敏反应的售后报告。 ^[参考]

普通（1％至10％）：皮疹

罕见（0.1％至1％）：皮炎，斑丘疹，瘀斑，瘙痒，黄斑疹，丘疹丘疹，皮肤变色/色素沉着，皮肤病变，荨麻疹

罕见（0.01％至0.1％）：脱发，红斑，剥脱性皮疹，多汗症，瘙痒性皮疹，

皮疹红斑，皮疹卵泡，皮疹状疹子，皮疹脓疱，囊泡疹

未报告频率：水疱，皮肤病，瘀斑，湿疹，面部水肿，全身性皮疹，头发颜色变化，头发生长异常，带状疱疹，黄斑部浸润，粘膜病变，皮肤脱皮，光敏性，进行性皮疹，严重的全身性皮疹，皮肤气味异常，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死

上市后报告：严重的皮肤和超敏反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：水肿

罕见（0.1％至1％）：房颤，胸痛/不适，心电图异常，潮红，出血，潮热，高血压，左束支传导阻滞，心pal，窦性心动过速

未报告频率：心绞痛，心房扑动，心脏杂音，挫伤，低血压，主要不良心脏事件（心血管死亡，非致命性心肌梗塞/中风），心血管死亡，窦性心动过缓，心动过速^[参考]

给予80 mg（2.7％）的患者比40 mg（1.3％）或安慰剂（0.7％）的水肿发生率更高。

在非布索坦和别嘌呤醇在痛风和心血管疾病患者的心血管安全性（CARES）试验中，患有心血管疾病（CV）的痛风患者的心血管死亡与别嘌呤醇相比显着增加（134/3098与100/3092）。心源性猝死是CV死亡的最常见原因（83比56）。对于主要终点，首次出现MACE的时间（定义为CV死亡，非致命性MI，非致命性中风或不稳定的心绞痛伴紧急冠状动脉血运重建的复合物），未发现非布索坦和别嘌呤治疗的患者有显着差异。 ^[参考]

肌肉骨骼

在上市后的报告中，接受他汀和秋水仙碱联合治疗的患者横纹肌溶解的发生率更高。一些患者曾存在肾功能不全/衰竭。 ^[参考]

常见（1％至10％）：关节痛

罕见（0.1％至1％）：关节炎，血肌酸增加，滑囊炎，肌肉痉挛，肌肉紧绷，肌肉无力，肌肉骨骼疼痛，肌痛

罕见（0.01％至0.1％）：血肌酸磷酸激酶（CPK）升高，关节僵硬，肌肉骨骼僵硬，横纹肌溶解

未报告频率：关节肿胀，肌肉抽搐，横纹肌溶解^[参考]

肾的

罕见（0.1％至1％）：血肌酐增加，血尿素增加，肾结石，肾功能衰竭/功能不全

罕见（0.01％至0.1％）：肾小管间质性肾炎

未报告频率：BUN /肌酐比例增加

上市后报告：肾小管间质性肾炎^[参考]

血液学

罕见（0.1％至1％）：血细胞比容减少，血红蛋白减少，出血，淋巴细胞计数减少，血小板计数减少，白细胞减少

罕见（0.01％至0.1％）：激活的部分凝血活酶时间延长，全血细胞减少，红细胞计数减少，血小板减少

未报告频率：贫血，凝血试验异常，嗜酸性粒细胞增多，特发性血小板减少性紫癜，白细胞增多，白细胞减少症，平均红细胞体积增加，中性粒细胞减少，中性粒细胞计数减少，凝血酶原时间延长，脾肿大，紫癜，WBC增加

上市后报告：粒细胞缺乏症，嗜酸性粒细胞增多^[参考]

泌尿生殖

罕见（0.1％至1％）：勃起功能障碍，血尿，尿频，蛋白尿

稀有（0.01％至0.1％）：排尿急/急

未报告的频率：乳房疼痛，大小便失禁，前列腺特异性抗原（PSA）增加，尿频，尿量增加/减少，尿液中WBC和蛋白质阳性^[参考]

呼吸道

罕见（0.1％至1％）：支气管炎，咳嗽，呼吸困难，上呼吸道感染

未报告频率：鼻出血，鼻干燥，鼻旁窦过度分泌，咽水肿，呼吸道充血，打喷嚏，喉咙刺激^[参考]

精神科

罕见（0.1％至1％）：失眠，性欲下降

稀有（0.01％至0.1％）：神经质

未报告频率：躁动，焦虑，抑郁，烦躁，惊恐发作，人格改变

上市后报告：混乱，精神病行为（包括攻击性想法） ^[参考]

其他

罕见（0.1％至1％）：疲劳

稀有（0.01％至0.1％）：口渴，耳鸣

未报告的频率：乏力，耳聋，感觉异常，发烧，肿块，疼痛，单个/多个器官受累^[参考]

内分泌

罕见（0.1％至1％）：血液甲状腺刺激激素（TSH）增加

未报告频率：男性乳房发育症^[参考]

眼科

稀有（0.01％至0.1％）：视力模糊

未报告频率：眼睛刺激^[参考]

过敏症

稀有（0.01％至0.1％）：过敏反应，血管性水肿，药物过敏

未报告频率：超敏反应（包括浸润性斑丘疹喷发，全身性/剥脱性皮疹，皮肤病变，面部水肿，发烧，血小板减少，嗜酸性粒细胞增多，单个/多个器官受累[例如肾小管间质性肾炎]）

上市后报告：过敏性休克，过敏反应，皮肤过敏反应^[参考]

免疫学的

罕见（0.01％至0.1％）：药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）

未报告频率：流感样症状^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

痛风的常规成人剂量

初始剂量：每天口服40 mg
-如果2周后血清尿酸水平大于6 mg / dL，则每天口服一次，剂量增加至80 mg
维持剂量：每天口服40至80毫克
最大剂量：80毫克/天

评论：
-急性痛风发作消退后应使用该药。
-痛风发作可能是由于组织沉积物中尿酸盐的动员增加，尤其是在开始时；建议使用NSAID或秋水仙碱预防痛风发作，并可能长达6个月有益。
-开始服用此药后2周，应检查尿酸水平。

用途：用于痛风患者的慢性高尿酸血症的慢性治疗，这些患者对最大剂量的别嘌呤醇经验不足，对别嘌呤醇不耐受或不建议使用别嘌呤醇治疗。

肾脏剂量调整

轻度至中度肾功能不全：不建议调整
严重肾功能不全（CrCl 15至小于30 mL / min）：最大每日剂量应限制为40 mg /天
ESRD（CrCl低于15 mL / min）：无可用数据

肝剂量调整

轻度至中度肝功能障碍（Child-Pugh A级和B级）：建议不要进行调整
严重肝功能障碍（Child-Pugh C级）：谨慎使用

-对于ALT水平高于正常上限（3 x ULN）3倍的患者：中断治疗；如果没有ALT异常的其他解释，请不要重新启动。
-对于出现ALT值大于3倍正常值上限和胆红素大于2倍正常值上限的患者：如果没有其他病因，应停止治疗，不要重新开始治疗。
-对于ALT或胆红素升高较低且有其他可能原因的患者：请谨慎使用。

剂量调整

治疗目标是降低并维持血清尿酸水平低于6 mg / dL

禁忌与巯基嘌呤/硫唑嘌呤同时使用

预防措施

警告：心血管死亡
-在CV结局研究中，与用别嘌呤醇治疗的患者相比，用这种药物治疗的患有确诊的心血管（CV）疾病的痛风患者的CV死亡率更高。
-在决定开处方或继续给患者服用这种药物时，应考虑其风险和收益；仅在对最大剂量的别嘌呤醇反应不充分，对别嘌醇不耐受的患者或不建议使用别嘌醇治疗的患者中，才应使用该疗法。

禁忌症：
-硫唑嘌呤或巯基嘌呤的同时使用

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-可以带或不带食物一起服用
-服用该药时可不考虑使用抗酸药

储存要求：
-避光

一般：
-不建议将这种药物用于尿酸盐形成率大大增加的患者（例如，恶性疾病及其治疗，Lesch-Nyhan综合征）；在极少数情况下，尿液中的黄嘌呤浓度会升高并沉积在尿路中。
-此药物不应用于治疗无症状的高尿酸血症。
-在急性痛风发作消退之前，不得开始使用该药；如果在治疗过程中发生痛风发作，应同时处理；不必停药。

监控：
-在基线及之后定期进行肝功能检查；有肝损伤体征/症状（例如，疲劳，贫血，右上腹部不适，尿黑，黄疸）的患者应进行肝测试。
-监测心肌梗塞和中风的体征和症状
-开始使用本药后2周可测量血清尿酸

患者建议：
-应指导患者阅读美国FDA批准的患者标签（用药指南）。
-应告知患者，与别嘌呤醇相比，该药物引起的心血管死亡风险更高；他们应该警惕心血管事件的体征和症状的发展，并指导他们采取措施，如果发生的话。
-患者在开始任何新药治疗之前，应与医疗保健提供者交谈，包括非处方药。
-应指导患者报告皮肤或超敏反应，包括皮疹，水疱，胸痛，呼吸急促或中风的神经系统症状。
-指导患者向医护人员报告肝损伤的体征/症状。
-告知患者可能会出现痛风发作，如果发生痛风发作，他们不应停止服用此药。
-如果患者怀孕，打算怀孕或正在母乳喂养，则应建议患者与其保健提供者交谈。