非索罗定片

非索罗定片的适应症和用法

Fesoterodine富马酸盐缓释片是毒蕈碱拮抗剂，可用于治疗膀胱过度活动症，并伴有尿急，尿急和尿频。

非索罗定片的剂量和给药

富马酸非索罗定的推荐起始剂量为每天4 mg。根据个体反应和耐受性，剂量可以增加到每天一次8毫克。

在以下人群中，非索罗定富马酸盐缓释片的每日剂量应不超过4 mg：

• 严重肾功能不全的患者（CL CR <30 mL / min）。
• 服用强效CYP3A4抑制剂的患者，例如酮康唑，伊曲康唑和克拉霉素。

不推荐用于患者有严重肝损伤（Child-Pugh分级C）非索罗定富马酸盐缓释片剂[见警告和注意事项（5.6，5.8，5.9）;在特定人群中的使用（ 8.6、8.7）；和药物相互作用（7.2） ]。

富马酸非索特罗定缓释片应与液体一起服用，并完全吞咽。富马酸非索罗定缓释片可以与食物一起服用或不与食物一起服用，并且不应咀嚼，分开或压碎。

剂型和优势

• 富马酸非索特罗定缓释片4毫克，呈浅黄色，斜边，椭圆形，薄膜衣片，一侧凹陷有“ 479”，另一侧则是无色的。
• 富马酸非索特罗定缓释片8毫克，呈白色至灰白色，斜边，椭圆形，薄膜包衣片，一侧凹陷有“ 480”，而另一侧则是普通的。

禁忌症

富马酸非索特罗定缓释片禁止用于尿retention留，胃retention留或不受控制的窄角型青光眼患者。已知对药物或其成分或对酒石酸托特罗定片或酒石酸托特罗定缓释剂过敏的患者也禁用富马酸非索罗定缓释片[见临床药理学（12.1） ]。

警告和注意事项

血管性水肿

非索罗定已报道了面部，嘴唇，舌头和/或喉头的血管性水肿。在某些情况下，首次给药后发生血管性水肿。与上呼吸道肿胀相关的血管性水肿可能危及生命。如果发生舌，下咽或喉部受累，则应立即停用非索罗定，并应采取适当的治疗措施和/或措施以确保迅速通畅。

膀胱出口梗阻

由于尿retention留的风险，临床上有明显膀胱出口梗阻的患者应谨慎服用富马酸非索罗定[见禁忌症（4） ]。

胃肠动力降低

像其他抗毒蕈碱药物一样，富马酸非索特罗定在胃肠动力降低的患者（如严重便秘患者）中应谨慎使用。

控制性窄角青光眼

在治疗窄角型青光眼的患者中，应谨慎使用富马酸非索罗定，并且仅在潜在益处大于风险的情况下使用[参见禁忌症（4） ]。

中枢神经系统的影响

富马酸非索特罗定与抗胆碱能中枢神经系统（CNS）的作用有关[见不良反应（6.2）]。已经报道了多种中枢神经系统抗胆碱能作用，包括头痛，头晕和嗜睡。应该监测患者的抗胆碱能中枢神经系统作用的迹象，尤其是在开始治疗或增加剂量后。劝告患者不要驾驶或操作重型机械，直到他们知道非索罗定富马酸酯如何影响他们。如果患者出现抗胆碱能的中枢神经系统作用，应考虑减少剂量或停药。

肝功能不全

非索罗定富马酸尚未在患者有严重肝损伤进行研究，因此不建议在这类患者使用[见特殊人群中使用（8.7）和剂量和给药方法（2）]。

肾功能不全

重症患者肾功能损害，不推荐的非索罗定富马酸大于4毫克的剂量[见特殊人群中使用（8.6）和剂量和给药方法（2）]。

与CYP3A4抑制剂同时给药

服用强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素）的患者不建议使用大于4mg的富马酸非索罗定剂量。

在中度CYP3A4抑制剂（例如红霉素，氟康唑，地尔硫卓，维拉帕米和葡萄柚汁）存在的情况下，不建议调整剂量。

而不是由临床研究审查弱CYP3A4抑制剂（例如，西米替丁）的效果，一些药代动力学相互作用预计的，尽管少于与中度CYP3A4抑制剂所观察[见药物相互作用（7.2）和剂量和给药方法（2）]。

重症肌无力

重症肌无力患者应谨慎使用富马酸非索罗定，这种疾病的特征是神经肌肉接头处的胆碱能活性降低。

不良反应

临床试验经验：

在总共2859例膀胱过度活动症患者中进行了2期和3期对照试验，评估了富马酸非索罗定的安全性，其中2288例接受了非索罗定的治疗。在第2或3期研究中，有782名患者接受了4 mg /天的富马酸非索特罗定治疗，而785名患者接受了8或12周治疗的2期或3期富马酸非索特罗定治疗。在这些试验中，这些患者中约80％的患者接受富马酸非索罗定的暴露时间> 10周。

总共1964位患者参加了两个为期12周的3期疗效和安全性研究以及随后的开放标签扩展研究。在这两项研究的总和中，有554例患者接受了4 mg /天的非索罗定富马酸盐和566例患者接受了8 mg /天的非索罗定

在2期和3期安慰剂对照试验的合并使用中，接受安慰剂，富马酸非索罗定碱4 mg和富马酸非索罗定碱患者8mg的严重不良事件发生率分别为1.9％，3.5％和2.9％。研究人员认为，所有严重不良事件均与研究药物无关或不太可能与研究药物无关，但四名接受富马酸非索罗定治疗的患者各自报告了一项严重不良事件：心绞痛，胸痛，胃肠炎和心电图QT延长。

用富马酸非索罗定治疗的患者中最常见的不良反应是口干。与安慰剂（7％）相比，每天服用8 mg（35％）和每天服用4 mg（19％）的人的口干发生率更高。分别使用安慰剂，富马酸非索罗定和4 mg富马酸非索罗定的患者分别有0.4％，0.4％和0.8％的患者出现口干。对于那些报告口干的患者，大多数患者是在治疗的第一个月内首次发生该事件。

第二个最常报告的不良事件是便秘。服用安慰剂者的便秘发生率为2％，服用4 mg /天的患者为4％，服用8 mg /天的患者为6％。

表1列出了联合3期，随机，安慰剂对照试验中报告的不良事件（无论是否因果关系），其发生率高于安慰剂，并且接受1％或更多的接受非索罗定富马酸盐4或8 mg每天1次治疗的患者长达12周。

在一项2期和2期3期对照试验的开放标签扩展期，患者还接受了长达3年的富马酸非索罗定治疗。在所有开放标签试验中，分别有857、701、529和105位患者接受了富马酸非索罗定治疗至少6个月，1年，2年和3年。在长期的，开放标签研究中观察到的不良事件与在12周的安慰剂对照研究中观察到的不良事件相似，包括口干，便秘，眼睛干燥，消化不良和腹痛。与对照研究相似，口干和便秘的大多数不良事件的强度为轻度至中度。严重不良事件（由研究者判定至少可能与研究药物有关，并且在长达3年的开放标签治疗期内报告了多次），包括尿retention留（3例），憩室炎（3例），便秘2例，肠易激综合征2例，心电图QT校正间隔延长2例。

上市后经验

据报道，在全球上市后经验中，与非索罗定的使用相关的以下事件：

眼部疾病

模糊的视野;

心脏疾病

心pit

一般性疾病和行政场所状况

超敏反应，包括伴有气道阻塞的血管性水肿，面部浮肿；

中枢神经系统疾病

头晕，头痛，嗜睡；

皮肤和皮下组织病症

荨麻疹，瘙痒

由于这些自发报告的事件来自全球上市后的经验，因此无法可靠地确定事件的频率以及非索罗定在因果关系中的作用。

药物相互作用

抗毒蕈碱药物

非索罗定富马酸酯与产生口干，便秘，尿retention留和其他抗胆碱能药理作用的其他抗毒蕈碱剂共同给药可能会增加此类作用的频率和/或严重性。由于对胃肠道蠕动的抗胆碱能作用，抗胆碱能药可能会改变某些同时给药的药物的吸收。

CYP3A4抑制剂

服用强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑和克拉霉素）的患者不建议使用大于4 mg的富马酸非索罗定剂量。强效CYP3A4抑制剂酮康唑与非索罗定的共同给药会导致最大浓度（C max ）和5-羟甲基托特罗定（5-HMT）（非斯罗定的活性代谢物）的浓度-时间曲线下面积（AUC）大约增加一倍。与CYP2D6强代谢不5- HMT在受试者谁是CYP2D6不良代谢服用酮康唑观察服用酮康唑，进一步增加在曝光相比[见临床药理学（12.3），警告和注意事项（5.8），和剂量和给药方法（2 ） ]。

中度CYP3A4抑制剂对非索罗定的药代动力学没有临床相关影响。每天两次并用中度CYP3A4抑制剂氟康唑200 mg连续2天阻断CYP3A4后，非索罗定活性代谢产物的C max和AUC平均增加（90％置信区间）约为19％（11％至28） ％）和27％（18％至36％）。在中度CYP3A4抑制剂（例如红霉素，氟康唑，地尔硫卓，维拉帕米和葡萄柚汁）存在的情况下，不建议调整剂量。

未检查弱CYP3A4抑制剂（如西咪替丁）的作用;它不预期在过量的中等抑制剂的作用[见临床药理学（12.3），警告和注意事项（5.8），和剂量和给药方法（2）]。

CYP3A4诱导剂

在存在CYP3A4诱导剂（如利福平和卡马西平）的情况下，不建议调整剂量。每天一次共同使用利福平600 mg诱导CYP3A4诱导后，口服8 mg富马酸替非他定的活性代谢产物非索罗定的C max和AUC分别降低约70％和75％。活性代谢产物的终末半衰期未改变。

CYP2D6抑制剂

与CYP2D6抑制剂的相互作用未经临床测试。在CYP2D6的弱代谢者中，代表最大的CYP2D6抑制作用，活性代谢物的C max和AUC分别增加1.7倍和2倍。

CYP2D6抑制剂存在时不建议调整剂量。

细胞色素P450同工酶代谢的药物

体外数据表明，在治疗浓度，非索罗定的活性代谢物不具有潜在的抑制或诱导细胞色素P450酶系统[见临床药理学（12.3）]。

口服避孕药

在存在非索罗定的情况下，含乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的联合口服避孕药的血浆浓度在临床上无显着变化[见临床药理学（12.3） ]。

华法林

临床研究表明，非索罗定8 mg每天一次，对华法林25 mg的药代动力学或抗凝活性（PT / INR）无明显影响。应继续对华法林进行标准治疗监测[参见临床药理学（12.3） ]。

药物实验室测试的相互作用

富马酸非索特罗定与实验室测试之间的相互作用尚未研究。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无有关孕妇使用非索罗定富马酸酯来告知与药物相关的先天缺陷或流产风险的数据。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕小鼠和兔子口服非斯非他定导致母体暴露时的胎儿毒性分别是基于AUC的最大推荐人剂量（MRHD）8毫克/天的6倍和3倍（参见数据） ） 。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在小鼠和兔子的生殖研究中未观察到剂量相关的致畸性。在基于AUC（75 mg / kg /天，口服）的最大推荐人剂量（MRHD）为8 mg的预期暴露量的6至27倍的小鼠中，观察到吸收增加和活体胎儿减少。在每种剂量（15、45和75 mg / kg /天）下观察到一名with裂胎儿，其发病率在背景历史范围内。在以MRHD（27 mg / kg /天，口服）的3-11倍治疗的兔子中，观察到胎儿的胸骨不完全骨化（发育迟缓）和存活期缩短。在MRHD（4.5 mg / kg /天，皮下）的9至11倍的兔子中，观察到胎儿的母体毒性和不完全骨化的胸骨（发生率在背景历史范围内）。在三倍于MRHD（1.5 mg / kg /天，皮下）的兔子中，观察到母体食物消耗减少而没有任何胎儿影响。在出生前和出生后的研究中，对小鼠口服30 mg / kg / day的非索罗定（fesoterodine）会导致母鼠体重下降和幼犬的耳朵张开延迟。没有观察到对F1大坝的交配和繁殖或对F2后代的影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中非斯罗定的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对富马酸非索罗定的临床需求以及富马酸非索罗定或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不良影响。

儿科用

非索罗定的药代动力学尚未在儿科患者中进行评估。尚未确定富马酸非索罗定在小儿患者中的安全性和有效性。

老人用

建议老年人不要调整剂量。非索罗定的药代动力学不受年龄的影响。

在安慰剂对照的疗效和安全性研究中，接受安慰剂对照，有效性和安全性研究的1567例患者在2和3期接受了富马酸非索特罗定4 mg /天或8 mg /天的治疗，其中515（33％）岁或65岁以上，140（9％ ）年龄在75岁以上。在这些研究中，未观察到65岁以下的患者与65岁以上的患者在安全性或有效性方面的总体差异；然而，年龄在75岁及以上的患者中，抗毒蕈碱类不良事件的发生率比年轻患者高，包括口干，便秘，消化不良，残留尿量增加，头晕（仅8 mg）和尿路感染[[参见临床研究（14）和不良反应（6） ]。

肾功能不全

在严重肾功能不全的患者（CL CR <30 mL / min）中，C max和AUC分别增加2.0倍和2.3倍。严重肾功能不全的患者不建议使用富马酸非索罗定剂量大于4 mg。与健康受试者相比，在轻度或中度肾功能不全（CL CR在30至80 mL / min范围内）的患者中，活性代谢产物的C max和AUC分别升高至1.5倍和1.8倍。没有调整剂量的患者轻度或中度肾损伤建议[见警告和注意事项（5.7）和剂量和给药方法（2）]。

肝功能不全

尚未对患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者进行研究；因此，不建议将富马酸非索罗定用于这些患者。与健康受试者相比，患有中度肝功能不全（Child-Pugh B）的患者，活性代谢产物的C max和AUC分别升高1.4倍和2.1倍。没有调整剂量的患者有轻度或中度肝损伤建议[见警告和注意事项（5.6）和剂量和给药方法（2）]。

性别

建议不要根据性别调整剂量。非索罗定的药代动力学不受性别影响显着。

种族

现有数据表明，在服用富马酸非索罗定后，白种人与黑人健康受试者之间的非索非定的药代动力学没有差异。

过量

富马酸非索特罗定用药过量可导致严重的抗胆碱能作用。治疗应对症和支持。如果发生过量，建议监测心电图。

非索罗定片说明

非索非定富马酸酯缓释片含有非索非定富马酸酯。 Fesoterodine迅速去酯化为其活性代谢产物（R）-2-（3-二异丙基氨基-1-苯基丙基）-4-羟甲基苯酚或5-羟甲基托特罗定，后者是毒蕈碱受体拮抗剂。

在化学上，将富马酸非索特罗定称为富马酸异丁酸2-（（R）-3-二异丙基铵-1-苯丙基）-4-（羟甲基）苯基酯。分子式为C 30 H 41 NO 7 ，分子量为527.66。结构式为：

星号（*）表示手性碳。

富马酸非索特罗定为白色至类白色粉末，易溶于水和甲醇。

每片富马酸非索罗定缓释片均含有4 mg或8 mg富马酸非索罗定和以下非活性成分：玉米淀粉，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，卵磷脂，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙烯醇，聚维酮，滑石粉，二氧化钛和黄原胶胶。此外，每4毫克片剂含氧化铁黄。

非索罗定片-临床药理学

作用机理

非索罗定是一种竞争性毒蕈碱受体拮抗剂。口服后，非索罗定被非特异性酯酶迅速，广泛地水解成其活性代谢物5-羟甲基托特罗定，该物质负责非索罗定的抗毒蕈碱活性，并且也是酒石酸托特罗定片和酒石酸托特罗定缓释剂的活性部分之一。胶囊。

毒蕈碱受体在膀胱平滑肌的收缩和唾液分泌的刺激中起作用。推测这些受体在膀胱中的抑制作用是非索罗定产生作用的机制。

药效学

在一项涉及非自愿性逼尿肌收缩患者的尿流动力学研究中，评估了非索罗定给药后对首次逼尿肌收缩的体积和膀胱容量的影响。非索罗定的给药以剂量依赖性方式增加了第一次逼尿肌收缩时的体积和膀胱容量。这些发现与对膀胱的抗毒蕈碱作用一致。

心脏电生理学

在双盲，随机，安慰剂对照和阳性对照（莫西沙星每天400 mg，每天一次）平行试验中，每天3天，对4 mg和28 mg非索罗定对QT间隔的影响进行评估。在261位年龄在44至65岁之间的男性和女性受试者中。在服药前，第一次给药后和第三次给药研究药物后的24小时内测量心电图参数。选择Fesoterodine 28 mg是因为当将此剂量给予CYP2D6广泛代谢者时，会导致活性代谢产物的暴露，与接受非索特罗定8 mg和CYP3A4阻断的CYP2D6弱代谢者的暴露相似。使用Fridericia校正和线性个体校正方法计算校正后的QT间隔（QTc）。对24小时平均QTc，时间匹配的基线校正QTc和时间匹配的安慰剂减去QTc间隔进行的分析表明，非索罗定的剂量为4和28 mg / day不会延长QT间隔。莫西沙星的QTc阳性延长证实了这项研究的敏感性。

富马酸非索特罗定与心率增加有关，后者与剂量增加有关。在上述研究中，与安慰剂相比，与非索特罗定4 mg /天和28 mg /天的剂量相关的平均心率增加分别为3次/分钟和11次/分钟。

在两项膀胱过度活动症患者的3期安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，在4 mg /天的组中，平均心率增加约3至4次/分钟，在4 mg /天组中为3至5次/分钟。 8 mg /天组。

药代动力学

吸收性

口服后，非索罗定吸收良好。由于非特异性酯酶快速且广泛地水解为其活性代谢物5-羟甲基托特罗定，因此在血浆中无法检测到非索罗定。活性代谢物的生物利用度为52％。非索罗定单次或多次剂量口服给药后，剂量为4 mg至28 mg，活性代谢物的血浆浓度与剂量成正比。约5小时后达到最大血浆水平。多剂量给药后没有积累。

表2总结了在CYP2D6的广泛和弱代谢者中单剂富马酸非索特罗定4 mg和8 mg单次给药后活性代谢物的药代动力学参数。

作用的食物

食物对非索罗定的药代动力学没有临床相关影响。在食物对非索罗定的在16名健康男性志愿者的药物动力学的影响的研究中，伴随食物摄入由约19％增加的非索罗定AUC的活性代谢物和Cmax 18％[见剂量和给药方法（2）]。

分配

活性代谢物的血浆蛋白结合率低（约50％），主要结合白蛋白和α-1酸糖蛋白。静脉内注入活性代谢产物后的平均稳态分布体积为169L。

代谢

口服后，非索罗定迅速，广泛地水解成其活性代谢产物。活性代谢物在肝脏中通过两个主要的CYP2D6和CYP3A4途径进一步代谢为羧基，羧基-N-去异丙基和N-去异丙基代谢物。这些代谢产物均无明显作用于非索罗定的抗毒蕈碱活性。

变异CYP2D6代谢

CYP2D6的弱代谢者为一小部分个体（约7％的白种人，约2％的非洲裔美国人）。与广泛代谢者相比，CYP2D6弱代谢者中活性代谢物的C max和AUC分别增加1.7倍和2倍。

排泄

肝代谢和肾脏排泄对消除活性代谢物有重要作用。口服非索罗定后，尿中约有70％的活性代谢物（16％），羧基代谢物（34％），羧基-N-去异丙基代谢物（18％）或N-去异丙基代谢物（ 1％），粪便中回收的量较小（7％）。

静脉内给药后，活性代谢产物的终末半衰期约为4小时。口服后的表观终末半衰期约为7小时。

特殊人群药代动力学

老年患者

口服非索罗定单剂8 mg后，在12名老年男性（平均年龄67岁）中，活性代谢物5-羟甲基tolterodine的平均（±SD）AUC和C max分别为51.8±26.1 h * ng / mL和3.8±分别为1.7 ng / mL。在同一研究中，12名年轻男性（平均年龄30岁）的平均AUC和C max分别为52±31.5 h * ng / mL和4.1±2.1 ng / mL。非索罗定的药代动力学不受年龄的影响[见在特殊人群中使用（8.5） ]。

小儿患者

非索罗定药代动力学在儿童患者尚未评估[见特殊人群中使用（8.4）]。

性别

口服非索罗定单剂8 mg后，在12名老年男性（平均年龄67岁）中，活性代谢物5-羟甲基tolterodine的平均（±SD）AUC和C max分别为51.8±26.1 h * ng / mL和3.8±分别为1.7 ng / mL。在同一研究中，12名老年妇女（平均年龄68岁）的平均（±SD）AUC和C max分别为56.0±28.8 h * ng / mL和4.6±2.3 ng / mL。非索罗定的药代动力学没有显著性别的影响[见特殊人群中使用（8.8）]。

种族

在一项针对12名高加索人和12名黑人非洲年轻男性志愿者的研究中，检查了高加索人或黑人种族对非索罗定的药代动力学的影响。每个受试者接受单次口服剂量的8 mg非索特罗定。白人男性中活性代谢物5-羟甲基托特罗定的平均（±SD）AUC和C max分别为73.0±27.8 h * ng / mL和6.1±2.7 ng / mL。黑人男性的平均（±SD）AUC和C max分别为65.8±23.2 h * ng / mL和5.5±1.9 ng / mL 。非索罗定的药代动力学不受种族的影响[见在特殊人群中使用（8.9） ]。

肾功能不全

与健康受试者相比，在轻度或中度肾功能不全（CL CR在30至80 mL / min范围内）的患者中，活性代谢产物的C max和AUC分别升高至1.5倍和1.8倍。患有严重肾功能不全（CL CR <30 mL / min）的患者，C max和AUC分别升高2倍和2.3倍。 [见特殊人群中使用（8.6），警告和注意事项（5.7），和剂量和给药方法（2）]。

肝功能不全

与健康受试者相比，患有中度肝功能不全（Child-Pugh B）的患者，活性代谢产物的C max和AUC分别升高1.4倍和2.1倍。

有严重肝损伤（Child-Pugh分级C）的受试者尚未研究[见特殊人群中使用（8.7），警告和注意事项（5.6），和剂量和给药方法（2）]。

药物相互作用

细胞色素P450代谢的药物

在治疗浓度，非索罗定的活性代谢物不抑制CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，或3A4，或诱导CYP1A2，2B6，2C9，2C19，或3A4体外[见药物相互作用（7.5） ]。

CYP3A4抑制剂

每天两次强效联合CYP3A4抑制剂酮康唑200 mg连续5天来阻断CYP3A4的作用后，口服非索罗定富马酸8 mg的非索罗定的活性代谢产物的C max和AUC分别增加2倍和2.3倍。 CYP2D6广泛代谢者。在CYP2D6弱代谢者中，非甾酮罗非他定活性代谢物的C max和AUC在每天两次并用酮康唑200 mg连续5天期间分别增加2.1倍和2.5倍。 CYP2D6弱代谢者和服用酮康唑的受试者的C max和AUC分别比CYP2D6弱代谢者和未服用酮康唑的受试者的Cmax和AUC分别高4.5倍和5.7倍。在一项独立的研究中，非索罗定与酮康唑200 mg每天一次共给药5天，在CYP2D6广泛代谢者中，非索罗定的活性代谢产物的C max和AUC值分别增加2.2倍和CYP2D6的1.5和1.9倍代谢不良。 CYP2D6弱代谢者和服用酮康唑的受试者的C max和AUC分别比CYP2D6弱代谢者和不服用酮康唑的受试者的Cmax和AUC分别高3.4倍和4.2倍。

中度CYP3A4抑制剂对非索罗定的药代动力学没有临床相关影响。在一项药物-药物相互作用研究中，对200毫克的中度CYP3A4抑制剂氟康唑的共同给药进行了连续2天的试验，共2天，在研究的第1天首次给予氟康唑后1小时，给予了单剂8 mg的非索罗定。非索罗定活性代谢物C max和AUC的平均增加值（90％置信区间）分别约为19％（11％至28％）和27％（18％至36％）。

未检查弱CYP3A4抑制剂（如西咪替丁）的作用;它不预期在过量的中等抑制剂的作用[见药物相互作用（7.2）]，警告和注意事项（5.8），和剂量和给药方法（2）]。

CYP3A4诱导剂

每天一次共同使用利福平600 mg诱导CYP3A4诱导后，口服8 mg富马特罗定的非索罗定活性代谢产物的C max和AUC分别降低约70％和75％。活性代谢产物的终末半衰期未改变。

CYP3A4的诱导可能导致血浆水平降低。 CYP3A4诱导剂存在时不建议调整剂量[见药物相互作用（7.3） ]。

CYP2D6抑制剂

没有研究与CYP2D6抑制剂的相互作用。 In poor metabolizers for CYP2D6, representing a maximum CYP2D6 inhibition, C max and AUC of the active metabolite are increased 1.7- and 2-fold, respectively. [ see Drug Interactions (7.4) ].

Oral Contraceptives

Thirty healthy female subjects taking an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel were evaluated in a 2-period crossover study. Each subject was randomized to receive concomitant administration of either placebo or fesoterodine 8 mg once daily on days 1 to 14 of hormone cycle for 2 consecutive cycles. Pharmacokinetics of ethinyl estradiol and levonorgestrel were assessed on day 13 of each cycle. Fesoterodine increased the AUC and C max of ethinyl estradiol by 1 to 3% and decreased the AUC and C max of levonorgestrel by 11 to 13% [ see Drug Interactions (7.6) ].

华法林

In a cross-over study in 14 healthy male volunteers (18 to 55 years), a single oral dose of warfarin 25 mg was given either alone or on day 3 of once daily dosing for 9 days with fesoterodine 8 mg. Compared to warfarin alone dosing, the C max and AUC of S-warfarin were lower by ~ 4 %, while the C max and AUC of R-warfarin were lower by approximately 8 % and 6% for the coadministration, suggesting absence of a significant pharmacokinetic interaction.

There were no statistically significant changes in the measured pharmacodynamic parameters for anti-coagulant activity of warfarin (INR max , AUC INR ), with only a small decrease noted in INR max of ~ 3 % with the coadministration relative to warfarin alone. INR versus time profiles across individual subjects in the study suggested some differences following coadministration with fesoterodine, although there was no definite trend with regard to the changes noted [ see Drug Interactions (7.7) ].

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

No evidence of drug-related carcinogenicity was found in 24 month studies with oral administration to mice and rats. The highest tolerated doses in mice (females 45 to 60 mg/kg/day, males 30 to 45 mg/kg/day) correspond to 11 to 19 times (females) and 4 to 9 times (males) the estimated human AUC values reached with fesoterodine 8 mg, which is the Maximum Recommended Human Dose (MRHD). In rats, the highest tolerated dose (45 to 60 mg/kg/day) corresponds to 3 to 8 times (females) and 3 to 14 times (males) the estimated human AUC at the MRHD.

Fesoterodine was not mutagenic or genotoxic in vitro (Ames tests, chromosome aberration tests) or in vivo (mouse micronucleus test).

Fesoterodine had no effect on male reproductive function or fertility at doses up to 45 mg/kg/day in mice. At 45 mg/kg/day, a lower number of corpora lutea, implantation sites and viable fetuses was observed in female mice administered fesoterodine for 2 weeks prior to mating and continuing through day 7 of gestation. The maternal No-Observed-Effect Level (NOEL) and the NOEL for effects on reproduction and early embryonic development were both 15 mg/kg/day. At the NOEL, , the systemic exposure, based on AUC, was 0.6 to 1.5 times higher in mice than in humans at the MRHD, whereas based on peak plasma concentrations, the exposure in mice was 5 to 9 times higher.

临床研究

Fesoterodine fumarate extended-release tablets were evaluated in two, Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, 12 week studies for the treatment of overactive bladder with symptoms of urge urinary incontinence, urgency, and urinary frequency. Entry criteria required that patients have symptoms of overactive bladder for ≥ 6 months duration, at least 8 micturitions per day, and at least 6 urinary urgency episodes or 3 urge incontinence episodes per 3 day diary period. Patients were randomized to a fixed dose of fesoterodine fumarate 4 or 8 mg/day or placebo. In one of these studies, 290 patients were randomized to an active control arm (an oral antimuscarinic agent). For the combined studies, a total of 554 patients received placebo, 554 patients received fesoterodine fumarate 4 mg/day, and 566 patients received fesoterodine fumarate 8 mg/day. The majority of patients were Caucasian (91%) and female (79%) with a mean age of 58 years (range 19 to 91 years).

The primary efficacy endpoints were the mean change in the number of urge urinary incontinence episodes per 24 hours and the mean change in the number of micturitions (frequency) per 24 hours. An important secondary endpoint was the mean change in the voided volume per micturition.

Results for the primary endpoints and for mean change in voided volume per micturition from the two 12 week clinical studies of fesoterodine fumarate are reported in Table 3.

Table3 MeanbaselineandchangefrombaselinetoWeek12forurgeurinaryincontinenceepisodes , numberofmicturitions , andvolumevoidedpermicturition

vs. = versus
a Only those patients who were urge incontinent at baseline were included for the analysis of number of urge incontinence episodes per 24 hours: In Study 1, the number of these patients was 211, 199, and 223 in the placebo, fesoterodine fumarate 4 mg/day and fesoterodine fumarate 8 mg/day groups, respectively. In Study 2, the number of these patients was 205, 228, and 218, respectively.
	Study 1				研究2
Parameter	Placebo N=279	Fesoterodine fumarate 4 mg/day N=265		Fesoterodine fumarate 8 mg/day N=276	Placebo N=266	Fesoterodine fumarate 4 mg/day N=267	Fesoterodine fumarate 8 mg/day N=267
Number of urge incontinence episodes per 24 hours a
基准线	3.7	3.8		3.7	3.7	3.9	3.9
Change from baseline	-1.20	-2.06		-2.27	-1	-1.77	-2.42
p-value vs. placebo	-	0.001		<0.001	-	< 0.003	<0.001
Number of micturitions per 24 hours
基准线	12	11.6		11.9	12.2	12.9	12
Change from baseline	-1.02	-1.74		-1.94	-1.02	-1.86	-1.94
p-value vs. placebo	-	<0.001		<0.001	综上所述 非索罗定的常见不良反应包括：口干症。其他副作用包括：便秘。有关不良影响的完整列表，请参见下文。 对于消费者 适用于非索罗定：口服片剂延长释放 需要立即就医的副作用 非索罗定及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。 服用非索罗定的同时立即出现下列副作用，请立即咨询医生： 比较普遍;普遍上 排便困难 口干 不常见 膀胱疼痛 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀 血尿或浑浊 身体疼痛或疼痛 小便时有烧灼感 发冷 咳嗽 排尿次数减少 尿量减少 排尿困难或痛苦 呼吸困难 排尿困难（运球） 眼睛干涩 耳部充血 发热 尿频 头痛 失去声音 下背部或侧面疼痛 鼻充血 体重快速增加 流鼻涕 打喷嚏 咽喉痛 手或脚刺痛 异常疲倦或虚弱 体重异常增加或减少 发病率未知 模糊的视野 快速，不规则，剧烈震动或心跳或脉搏加快 不需要立即就医的副作用 非索罗定的某些副作用通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。 请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问： 不常见 背疼 ching 干喉 胃灼热 消化不良 恶心 皮疹 胃部不适，不适或疼痛 睡眠困难 上腹痛 发病率未知 头晕 皮肤瘙痒 对于医疗保健专业人员 适用于非索罗定：口服片剂延长释放 胃肠道 很常见（10％或更多）：口干 常见（1％至10％）：腹痛，腹泻，消化不良，便秘，恶心，上腹痛 罕见（0.1％至1％）：腹部不适，肠胃气胀，胃食管反流[Ref] 免疫学的 常见（1％至10％）：感染[参考] 眼科 常见（1％至10％）：干眼症 罕见（0.1％至1％）：视物模糊[参考] 泌尿生殖 常见（1％至10％）：排尿困难 罕见（0.1％至1％）：尿路感染，尿retention留（例如，有残留尿感，排尿障碍），尿路犹豫[Ref] 呼吸道 普通（1％至10％）：干喉 罕见（0.1％至1％）：咽喉痛，咳嗽，鼻干[参考] 肌肉骨骼 常见（1％至10％）：背痛[Ref] 神经系统 常见（1％至10％）：头晕，头痛 罕见（0.1％至1％）：味觉障碍，嗜睡[参考] 肝的 罕见（0.1％至1％）：丙氨酸氨基转移酶（ALT）增加，γ-谷氨酰转移酶（GGT）增加[参考] 皮肤科 罕见（0.1％至1％）：皮疹，皮肤干燥，瘙痒 稀有（小于0.1％）：血管性水肿，荨麻疹[参考] 心血管的 罕见（0.1％至1％）：心动过速，心 上市后报告：心Pal [参考] 过敏症 上市后报告：过敏反应（例如，伴有气道阻塞的血管性水肿，面部水肿） [参考] 精神科 常见（1％至10％）：失眠 罕见（0.1％至1％）：周围水肿[Ref] 其他 罕见（0.1％至1％）：眩晕，疲劳[Ref] 参考文献 1. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00 2.“产品信息。Toviaz（非索罗定）。”辉瑞美国制药集团，纽约，纽约。 某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。 成年人尿失禁的常用剂量 每天口服4 mg；根据个体反应和耐受性，每天口服剂量可增加至8 mg 评论： -该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。 -此药应与液体一起服用，并整个吞下（不要咀嚼，分开或压碎）。 -通常在2至8周内观察到完全效果；因此，建议在治疗8周后重新评估疗效。 用途：用于膀胱过度活动症（OAB），具有尿急，尿急和尿频的症状 成年人尿频的常用剂量 每天口服4 mg；根据个体反应和耐受性，每天口服剂量可增加至8 mg 评论： -该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。 -此药应与液体一起服用，并整个吞下（不要咀嚼，分开或压碎）。 -通常在2至8周内观察到完全效果；因此，建议在治疗8周后重新评估疗效。 用途：用于膀胱过度活动症（OAB），具有尿急，尿急和尿频的症状 肾脏剂量调整 -轻度至中度肾功能不全：不建议调整。 -严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）：每天不超过4 mg。 肝剂量调整 -轻度至中度肝功能不全（儿童Pugh A或B）：不建议调整。 -严重肝功能不全（儿童Pugh C）：不推荐。 剂量调整 服用强效CYP450 3A4抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素）的患者每日剂量不应超过4 mg。 预防措施 未确定18岁以下患者的安全性和疗效。 有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。 透析 数据不可用 其他的建议 行政建议： -可以不考虑进餐而服用该药。 -该药物应完全与液体一起吞服，不得咀嚼，压碎或分开。 药物相互作用（265） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（6） 已知共有265种药物与非索罗定相互作用。 23种主要药物相互作用 240种中等程度的药物相互作用 2次轻微的药物相互作用 在数据库中显示所有可能与非索罗定相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查与非索罗定的相互作用。 最常检查的互动 查看非索罗定与下列药物的相互作用报告。 安培拉（dalfampridine） 钙600 D（钙/维生素D） 底特罗（托特罗定） Ditropan（奥昔布宁） Klor-Con（氯化钾） 艾力达（vardenafil） Lotemax（左旋心得安眼药） 抒情诗（普瑞巴林） 美托洛尔琥珀酸酯ER（美托洛尔） 酒石酸美托洛尔（美托洛尔） Mirapex（普拉克索） Mucinex（愈创甘油醚） Myoflex Cream（外用水杨酸三醇胺） 硝化（硝酸甘油） Norco（对乙酰氨基酚/氢可酮） 苯妥英 普罗维尼（莫达非尼） 索非那新 坦洛新 托特罗定 维生素B1（硫胺素） 维生素C（抗坏血酸） 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） 非索罗定酒精/食物的相互作用 非索罗定与酒精/食物有1种相互作用 非索罗定疾病相互作用 与非索罗定有6种疾病相互作用，包括： 胃肠道保留 窄角型青光眼 尿retention留 肝功能障碍 重症肌无力 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 奥昔布宁 托维亚兹 Myrbetriq Ditropan XL 托特罗定 VESIcare 索非那新 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 MEK抑制剂和局部晚期和/或转移性软组织肉瘤（Cotesarc）的PDL1抑制剂患者 测试免疫疗法药物Pembrolizumab的添加到通常的辐射治疗中，用于新诊断的早期阶段高中间风险子宫内膜癌 右美托咪定和手术后ICU的老年人的结果 接受C5抑制疗法治疗的全身性肌无力的参与者注册表 骨盆重建手术后，地西pam栓剂放置对早期术后疼痛的影响 老年UTI的固定剂量amikacin 昼夜节律系统对老年患者围手术期认知功能的影响 脑出血后恢复（接触） 比较研究，用于评估吉普替霉素对硝基呋喃毒素的疗效和安全性，以治疗简单的尿路感染（UTI） 评估Botulax®与Botox®在过度活跃的患者中的安全性和功效