盐酸芬戈莫德

介绍

一磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，在多发性硬化症中具有免疫调节和疾病调节活性。 ^{1 3 4 10 31}

盐酸芬戈莫德的用途

多发性硬化症（MS）

复发型MS的治疗（例如复发型MS [RRMS]）。 ^{1 2 3 4 10}

芬戈莫德是用于治疗RRMS的几种疾病缓解疗法之一。 ^{30 31 33 38 76 77}尽管不能治愈，但已证明所有这些疗法均可以改变疾病活动的几种测量指标，包括复发率，新的或增强的磁共振成像（MRI）病变以及残疾进展。 ^{76 78}

美国神经病学会（AAN）建议为最近复发和/或MRI活动的RRMS患者提供疾病缓解疗法。 ⁷⁶临床医生在选择合适的治疗方法时，除了患者的喜好外，还应考虑不良反应，耐受性，给药方法，安全性，疗效和药物成本。 ^{76 77}

需要进行其他研究以确定芬戈莫德的最佳作用和安全性，尤其是在长期使用期间以及与其他改善疾病的疗法（例如醋酸格拉替雷，干扰素β，那他珠单抗）比较时。 ^{3 33 34 38}

对于喜欢避免肠胃外给药和/或对其他疾病缓解疗法（例如，富马酸二甲酯，醋酸格拉替雷，干扰素β，特立氟胺）反应不足的患者可能有用。 ^{31 33}

已经过评估，但目前尚未通过FDA标记用于治疗原发性MS†。 ^{1 40}

自身免疫性神经病

被FDA指定为用于治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的孤儿药物†。 ³²

盐酸芬戈莫德剂量和给药

一般

首次剂量监测

• 芬戈莫德治疗的开始会降低心率，并可能导致短暂的AV传导延迟。 ^{1 3 4 46 47} （请参见“心律失常和房室传导阻滞”）。建议在开始或重新开始治疗（停药14天以上）或增加剂量（儿科患者）时进行首剂量监测。 ^1个

• 在有可用资源的情况下管理第一剂药物，以适当管理症状性心动过缓。 ^1个

• 首次给药后至少6小时观察所有患者的心动过缓症状和体征，每小时测量一次脉搏和BP。 ^{1 41}在给药前和观察期结束时获取心电图。 ^{1 41}

• 进行其他观察，直到在以下情况下解决发现为止：服药后6小时的心率是<45 bpm（对于成年人），<55 bpm（对于≥12岁的儿科患者）或<60 bpm（在儿科） 10-11岁的患者）；服药后6小时的心率处于最低值，表明可能尚未发生对心脏的最大药效作用；或给药后6小时的心电图显示新发的二级或更高级别的房室传导阻滞。 ^{1 41}在观察期结束时监测剂量后心率处于最低状态的患者，直到心率增加。 ^1个

• 如果出现给药后症状性心动过缓，请开始适当的处理，开始连续的ECG监测，并继续观察直至症状消失。 ¹如果需要药物干预来治疗心动过缓，请继续在医疗机构进行连续心电图监测，以监测过夜。重复第二剂量的第一剂量监测程序。 ^1个

高危患者的首次剂量监测

• 由于先前存在的疾病（例如，缺血性心脏病，MI，CHF史，心脏骤停史，脑血管疾病，高血压不受控制，症状性心动过缓史，复发性晕厥史，严重史）而出现症状性心动过缓或心脏病的风险较高的患者未经治疗的睡眠呼吸暂停，AV或SA阻滞）：在开始使用芬戈莫德之前，请经过适当培训的临床医生进行心脏评估。 ¹如果决定开始治疗，请在医疗机构中连续进行心电图监测过夜。 ¹ （请参见禁忌症，并请注意“心律失常和房室传导阻滞”。）

• 服药前或在6小时观察期内校正QT（QT _c ）间隔延长的患者（成年男性和儿科男性> 450毫秒；成年女性> 470毫秒；或小儿女性> 460毫秒）：整夜监测在医疗机构中连续进行心电图检查。 ^1个

• 存在QT间隔延长风险的患者（例如，患有低血钾，低镁血症或先天性长QT综合征的患者）：在医疗机构中进行连续心电图监测过夜。 ^1个

• 接受使用已知QT危险的QT延长药物的同时治疗的患者指出：在医疗机构中进行连续心电图监测过夜。 ^{1 46} （请参阅延长QT间隔的药物和特定药物以及相互作用下的实验室测试。）

• 接受同时减慢心率或AV传导的药物治疗的患者：首次服用芬戈莫德后，应通过连续的ECG监测观察患者过夜。 ¹ （请参阅心律减慢或AV传导减慢的药物和相互作用下的特定药物和实验室测试。）

停药后重新开始治疗

• 如果在治疗的第一个月后停用芬戈莫德超过14天，则重新引入药物后可能会再次影响心律和AV传导；采取与初始剂量相同的预防措施（即首剂量监测）。 ^1个

• 在治疗的前两周内，建议中断治疗≥1天后进行第一剂量监测程序。 ¹在治疗的第3周和第4周，建议中断治疗> 7天后进行首次剂量监测程序。 ¹ （请参阅“剂量和给药方式”下的首次剂量监测。）

终止其他MS治疗后的清除期

• 从干扰素β或醋酸格拉替雷转用其他MS治疗方法（包括芬戈莫德）时，似乎不需要洗净期。 ³⁸从具有长期免疫作用的药物（例如那他珠单抗，米托蒽醌，特立氟胺）转用芬戈莫德时要谨慎。 ^{1 38}

• 一些临床医生建议停用那他珠单抗和芬戈莫德后约6个月。 ³⁸

• 一些临床医生建议在停用芬戈莫德后再开始MS治疗前要过2个月，尽管如果改用无免疫抑制剂的药物，则较短的洗脱期可能就足够了。 ³⁸ （请参见因谨慎而停产后的感染性并发症和免疫抑制。）

行政

口头管理

每天口服一次，不考虑食物。 ^{1 2 11}

剂量

可用盐酸芬戈莫德制成；用芬戈莫德表示的剂量。 ^1个

小儿患者

多发性硬化症

口服

≥10岁的儿童体重> 40公斤：每天0.5毫克。 ^1个

≥10岁的儿童体重≤40千克：每天0.25毫克。 ^1个

每日剂量超过0.5 mg会增加不良反应的发生率，而无额外好处。 ^1个

大人

多发性硬化症

口服

每天一次0.5 mg。 ¹每日剂量高于0.5 mg，伴随不良反应发生率更高，且无额外益处。 ^{1 3 4}

特殊人群

肝功能不全

严重肝功能损害：密切监测。 ¹似乎不需要常规剂量调整。 ^1个

轻度或中度肝功能损害：无需常规剂量调整。 ¹ （请参阅“小心肝功能障碍”。）

肾功能不全

似乎不需要常规剂量调整。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

无需调整剂量。 ^{1 13} （请参阅“谨慎使用老年病”。）

盐酸芬戈莫德的注意事项

禁忌症

• 最近（过去6个月）MI，不稳定型心绞痛，中风，TIA，需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或III或IV级心力衰竭。 ^1个

• 除非患者具有起搏器功能，否则莫比兹II型二级或三级房室传导阻滞或病态窦房结综合征的病史或存在。 ^1个

• 基线QT _c间隔≥500毫秒。 ^1个

• 并用Ia类或III类抗心律不齐药物。 ¹ （请参阅“相互作用下的特定药物和实验室测试”。）

• 对芬戈莫德或制剂中任何成分的超敏反应史。 ^1个

警告/注意事项

心律失常和房室传导阻滞

芬戈莫德相关性心律失常和房室传导阻滞的风险； ^{1 3 4 46 47}在治疗开始期间监视患者。 ¹ （请参阅“剂量和给药方式”下的首次剂量监测。）

第一次给药后，心率下降会在一小时内开始。第一天的最大下降通常发生在6小时之内，而恢复（尽管未达到基线水平）则在给药后8-10小时出现。 ^{1 4 20}第二个心率下降期发生在第一次给药后的24小时内，在某些患者中可能更为明显。 ¹很少观察到成人的心率<40 bpm和小儿患者的<50 bpm。 ^{1 46 47}

心动过缓的患者通常无症状。但是，有些患者会出现低血压，头晕，疲劳，心和胸痛，这些症状通常在治疗后的24小时内会消失。 ^{1 45 47}

在第二剂之后，心率可能会进一步下降，但幅度要比在第一剂后观察到的小。 ¹持续给药后，心率在一个月内恢复到基线。 ^{1 20}在此期间继续警惕患者关于心脏症状的报告。 ^1个

开始治疗时可能会发生暂时性AV传导延迟（例如，一级或二级AV阻滞）。 ^{1 4 20}传导异常通常是短暂的，无症状的，在治疗的最初24小时内会消失，但偶尔需要使用阿托品或异丙肾上腺素治疗。 ¹ （请参阅“相互作用下的特定药物和实验室测试”。）

在上市后监视期间，在第一剂量的6小时观察期内观察到了三度房室传导阻滞和具有交界处逸出的房室传导阻滞。 ¹孤立的延迟发作事件，包括短暂的心搏停止和无法解释的死亡，发生在首次给药后的24小时内。 ^{1 45 46}这些事件被药物和/或既往疾病混为一谈；与芬戈莫德的因果关系尚不确定。 ^{1 45 46} Syncope也报告了首剂后。 ^1个

传染性并发​​症

芬戈莫德可导致外周淋巴细胞计数呈剂量依赖性降低至基线值的20％至30％（请参阅“操作”）。 5月¹日会增加感染的风险；有些可能是严重的，危及生命的或致命的。 ¹ （请参见“小心”下的进行性多灶性白质脑病[PML]。）

据报道有严重的，有时是致命的疱疹感染（包括弥散性原发性带状疱疹，单纯性疱疹性脑炎和水痘带状疱疹），有时伴有多器官衰竭。 ^{1 4}一些患者接受的芬戈莫德剂量高于推荐的MS治疗剂量，并因怀疑MS复发而接受了大剂量皮质类固醇治疗。 ^{1 4}在接受芬戈莫德治疗的非典型MS复发或多器官功能衰竭患者的鉴别诊断中应包括弥散性疱疹感染。 ^1个

在上市后的经验中报告了卡波济肉瘤（一种与人类疱疹病毒特定株有关的疾病）的病例；及时评估和管理与卡波济肉瘤相符的患者。 ^1个

据报道，隐球菌感染包括一些隐球菌性脑膜炎和散发性隐球菌感染。 ¹如果出现与隐球菌性脑膜炎一致的体征和症状，则必须及时进行诊断评估和治疗。 ^1个

在开始治疗之前，应准备最近的CBC（即在6个月内或终止先前治疗后）。 ¹请勿在患有急性或慢性感染的患者中开始治疗，直到感染解决。 ^1个

在停药期间和停药后2个月内监测患者的感染体征和症状。 ¹ （请参阅给患者的建议。）如果发生严重感染，至少应暂时考虑停药，并在重新开始治疗之前重新评估获益和风险。 ^1个

尚未与用于MS的抗肿瘤药，非皮质类固醇免疫抑制剂或免疫调节疗法同时使用。 ¹与这些疗法以及皮质类固醇疗法的同时使用有望增加免疫抑制的风险。 ¹当从免疫调节或免疫抑制疗法转向芬戈莫德时，应考虑其作用持续时间及其作用机理，以避免意外的累加免疫抑制作用。 ^1个

在开始使用芬戈莫德之前，对没有医护人员确认的水痘病史或没有完整的水痘带状疱疹疫苗（VZV）疫苗接种证明的患者进行测试。建议在开始芬戈莫德治疗之前，对抗体阴性患者进行^1次VZV疫苗接种；接种后1个月推迟芬戈莫德治疗的开始。 ^1个

进行性多灶性白质脑病（PML）

据报道，PML是由JC病毒引起的机会性脑部感染。 ^{1 53}

在提示PML的最初体征或症状时（请参阅对患者的建议），停止芬戈莫德治疗并进行适当的诊断评估。 ^{1 53}在临床表现发展之前，PML的MRI征象可能很明显。 ^{1 53}

黄斑水肿

芬戈莫德会增加黄斑水肿的风险；增加的风险似乎与剂量有关。 ¹在一项为期2年，双盲，安慰剂对照的研究中，黄斑水肿（有或无视觉症状）报告为1.5％的患者每天接受1.25 mg芬戈莫德治疗和0.5％的患者每天接受0.5 mg芬戈莫德治疗，通常在前3到4个月的治疗。 ^{1 3 4 31}可能出现或没有症状（例如，视力模糊，视敏度降低）。 ¹通常在停药后接受或不接受治疗后会改善或解决，但某些患者出现了残余视力下降。 ^{1 3 4 31}

在基线和治疗开始后3-4个月对眼底（包括黄斑）进行眼科评估。 ¹如果在治疗过程中的任何时间发生视力障碍，请进行额外的眼科评估。 ¹未评估在黄斑水肿患者中继续使用芬戈莫德治疗的情况；是否停止治疗的任何决定都应包括对单个患者的潜在收益和风险的评估。 ¹再挑战后的复发风险也未评估。 ^1个

糖尿病或葡萄膜炎患者黄斑水肿的风险增加；此类患者在治疗期间应定期进行眼科评估。 ^1个

后可逆性脑病综合征（PRES）

PRES报道很少。 ¹报告病例的症状包括突然发作的剧烈头痛，精神状态改变，视力障碍和癫痫发作。 ¹尽管症状通常是可逆的，但它们可能演变为缺血性中风或脑出血。 PRES诊断和治疗的延迟可能导致永久性神经系统后遗症。 ^1个

如果怀疑存在PRES，请停用芬戈莫德。 ^1个

呼吸作用

可能会降低肺功能检查。在FEV ₁ ¹剂量依赖性减少和扩散肺活量一氧化碳（弥散）开始治疗后观察到早1个月。 ¹停用芬戈莫德后，FEV _1的变化可逆；信息不足，无法确定停药后DLCO的可逆性降低。 ¹呼吸困难在安慰剂对照和延伸研究中报告。 ^1个

临床指示时获取肺活量测定法和DLCO（请参阅对患者的建议）。 ^1个

肝损伤

可能会增加肝酶浓度。 ^{1 4}大多数海拔发生在6–9个月内。 ¹芬戈莫德停用后约2个月内转氨酶升高恢复正常。 ^{1 3}一些患者再次挑战时转氨酶升高。 ¹先前患有肝病的患者可能会出现升高的风险。 ^1个

在开始治疗之前，应获得近期（即最近6个月内）转氨酶和胆红素的浓度。 ^1个

监测出现肝功能不全症状（例如，不明原因的恶心，呕吐，腹痛，厌食，疲劳，黄疸，尿色暗淡）的患者的肝酶。 ¹如果确认临床上重要的肝损伤，则停用芬戈莫德。 ^1个

胎儿/新生儿发病率和死亡率

动物研究表明，芬戈莫德可能引起胎儿伤害。 ¹在停药期间和停药后两个月内，对有生育能力的妇女进行有效避孕。 ¹ （请参阅“注意事项”下的“怀孕”，另请参阅“对患者的建议”。）

BP效应

可能会增加血压。 ¹在临床研究中，SBP和DBP的平均升高分别约为3和2 mm Hg。在开始治疗后约2个月首次检测到血红蛋白增加，并持续治疗。在对照试验中，有8％芬戈莫德治疗的患者报告有^1例高血压。 ^1个

在治疗期间监测血压。 ^1个

皮肤恶性肿瘤

报告了基底细胞癌，黑色素瘤和默克尔细胞癌。 ^1个

建议定期进行皮肤检查，特别是在有皮肤癌危险因素的患者中。 ^1个

监视患者是否有可疑的皮肤损伤；如果观察到，请及时评估。 ¹采取常规的皮肤癌预防措施（例如，限制暴露于阳光和紫外线下，使用防晒霜）。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

停药后的免疫抑制

芬戈莫德保留在血液中，并在最后一次给药后长达2个月具有药效学作用，包括减少淋巴细胞计数。 ¹在此期间开始使用其他药物需要同时给予相同的考虑因素（例如，增加免疫抑制作用的风险）。 ¹ （请参阅“相互作用下的特定药物和实验室测试”。）

敏感性反应

过敏症

售后经验期间出现过敏反应（如皮疹，荨麻疹，血管性水肿）。 ¹ （请参阅“注意事项下的禁忌症”。）

特定人群

怀孕

没有关于怀孕期间使用芬戈莫德相关的发育风险的足够数据；然而，在动物中显示出致畸作用和胚胎致死作用。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

有生育能力的妇女在治疗期间和治疗后的2个月内应使用有效的避孕方法。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

鼓励患者报名参加Gilenya致电877-598-7237，或通过电子邮件发送至gpr@quintiles.com或在网站[Web]上进行怀孕登记。 ^{1 2 37}

哺乳期

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ^{1 2}该药物对婴儿哺乳或产奶的影响尚不清楚。 ^1个

考虑母乳喂养的益处以及妇女对芬戈莫德的临床需求以及该药物或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。 ^1个

儿科用

<10岁的患者未确定安全性和有效性。 ^1个

在≥10岁的儿科患者中，除癫痫发作（其发生率更高）外，其不良反应通常与成人中观察到的相似。 ^1个

建议在可能的情况下，在开始芬戈莫德治疗之前，根据现行的免疫指南，儿科患者应接受所有适合年龄的疫苗接种。 ^1个

老人用

≥65岁患者的经验不足，无法确定老年患者与年轻人的反应是否不同。 ¹请谨慎使用，因为可能与年龄相关的肝和/或肾功能下降以及伴随疾病和其他药物治疗。 ^1个

肝功能不全

由于芬戈莫德的暴露量增加了一倍，不良反应的风险更大，因此应密切监视患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者。 ^{1 13 14} （请参见剂量和给药方法对肝功能的损害，另请参见“药代动力学”下的“吸收：特殊人群”。）

肾功能不全

在严重肾功能不全的患者中观察到的某些芬戈莫德代谢物的全身暴露增加（高达13倍）；这些代谢物的毒性尚未完全探讨。 ¹ （请参见剂量和给药方式下的肾功能不全，另请参见“药代动力学”下的“吸收：特殊人群”。）

常见不良反应

头痛^{，1 3 4}升高血清转氨酶浓度^{，1 3 4}腹泻^{，1个3 4}恶心^，1个咳嗽^{，1 4}流感^{，1个3 4}鼻窦炎^，1下背痛^{，1 3 4}腹痛^，1个疼痛末端。 ^1个

盐酸芬戈莫德的相互作用

主要由CYP4F2和其他可能的CYP4F同工酶代谢。 ^{1 27}肝细胞的体外研究表明，如果强效诱导CYP3A4，CYP3A4也可能有助于代谢。 ^1个

对CYP同工酶1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 / 5或4A9 / 11几乎没有抑制活性（仅芬戈莫德）。 ¹同样，芬戈莫德磷酸酯（一种活性代谢产物）对CYP同工酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4几乎没有抑制活性。 ^1个

基本上不诱导CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、3A（包括3A4）或4F2或P-糖蛋白。 ¹芬戈莫德磷酸盐不诱导CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、3A，4F2、4F3B或4F12。 ^1个

影响肝微粒体酶的药物

CYP同工酶4F2和其他可能的CYP4F同工酶的抑制剂或诱导剂：芬戈莫德和/或芬戈莫德磷酸盐的暴露可能发生改变。 ^1个

强大的CYP450酶诱导剂：可能降低芬戈莫德和/或芬戈莫德-磷酸盐的暴露。 ^1个

延长QT间隔的药物

芬戈莫德引发降低心率并可能延长QT间隔；在医疗机构中连续监测心电图，并监测过夜并发非扭转性QT延长的非抗心律失常药物的患者。 ^{1 46 48} （请参阅在剂量和给药方式下对高危患者的首次剂量监测，还请参见在相互作用下的特定药物和实验室测试。）

减慢心律或AV传导的药物

经验有限。 ¹芬戈莫德引发期间的同时使用可能与严重的心动过缓或心脏传导阻滞有关。 ^1个

在开始使用芬戈莫德之前，请咨询处方医生以决定是否可能转用不会减慢心率或AV传导的药物。 ^1个

对于不能改用另一种药物的患者，建议在首次服用芬戈莫德后继续进行连续的ECG监测，包括隔夜监测。 ¹ （请参见在剂量和给药方式下对高危患者的首次剂量监测。）

特殊药物和实验室检查

盐酸芬戈莫德药代动力学

吸收性

生物利用度

表观绝对口服生物利用度为93％。 ¹口服后约12–16小时达到峰值血药浓度。 ^{1 6 12}

餐饮

食物不会改变芬戈莫德或磷酸芬戈莫德的峰值浓度或AUC。 ^{1 11}

血浆浓度

每天口服一次后1-2个月内达到稳态浓度。 ^1个

特殊人群

严重肾功能不全：芬戈莫德的峰值血药浓度和AUC分别增加32％和43％；芬戈莫德磷酸盐的最高血药浓度和AUC分别增加了25％和14％。 ¹两种芬戈莫德代谢物（M2和M3）的全身暴露分别增加了三倍和13倍。 ^1个

轻度或中度肾功能不全：未评估药代动力学。 ^1个

轻度，中度或重度肝功能不全（Child-Pugh分别为A，B或C级）：芬戈莫德AUCs分别增加了12％，44％和103％。 ^1个

严重肝功能损害：芬戈莫德磷酸盐的峰值浓度降低了22％； AUC没有实质性改变。 ^1个

分配

程度

芬戈莫德广泛分布在人体组织中。 ^1个

芬戈莫德：在红细胞中分布较高（86％）。 ^1个

芬戈莫德磷酸盐：血细胞摄取较少（<17％）。 ^1个

分布在大鼠乳汁中；不知道是否会分布到人乳中。 ^{1 2}

血浆蛋白结合

芬戈莫德和磷酸芬戈莫德：> 99.7％。 ^1个

消除

代谢

生物转化通过3个主要途径发生：芬戈莫德磷酸酯的药理活性S-对映异构体可逆立体选择性磷酸化，主要通过CYP4F2同工酶和可能的其他CYP4F同工酶的氧化生物转化以及随后的类似脂肪酸的降解为非活性代谢物以及药理上失活的形成芬戈莫德的非极性神经酰胺类似物。 ^{1 28}

如果有效诱导CYP3A4，CYP3A4也可能有助于代谢。 ^1个

淘汰路线

约81％的剂量作为非活性代谢物缓慢排泄到尿液中。 ^{1 28}芬戈莫德和磷酸芬戈莫德不会从尿中完整排出，而是粪便中的主要成分，每种成分的含量均小于剂量的2.5％。 ^{1 28}

半衰期

芬戈莫德：6–9天；芬戈莫德磷酸盐似乎具有相似的半衰期。 ^{1 6 11 12}

特殊人群

严重肾功能不全：芬戈莫德的半衰期不变。 ^1个

轻度肝功能损害：芬戈莫德的半衰期不变。 ^1个

中度或重度肝功能不全：芬戈莫德的半衰期延长约50％。 ^1个

稳定性

存储

口服

胶囊

25°C（可能暴露于15-30°C）；防潮。 ^1个

动作

• 来源于真菌代谢产物肉豆蔻素；口服用作多发性硬化症（MS）的疾病缓解疗法。 ^{1 6 7 21 29 31}

• 鞘氨醇激酶（主要为2型）将芬戈莫德代谢为活性代谢物磷酸芬戈莫德。 ^{1 7 23 24}芬戈莫德磷酸酯是1磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，与S1P受体亚型1、3、4和5具有高亲和力^{。1 7 8}

• S1P ₁受体调节从胸腺和外周淋巴器官排出的淋巴细胞，对于淋巴细胞再循环至关重要。 ^{25 26}芬戈莫德磷酸酯与S1P _{1的结合会}阻止淋巴细胞从淋巴结流出的能力，从而减少外周血和中枢神经系统中淋巴细胞的数量。 ^{1 7 8 9 21 25 26}

• 芬戈莫德治疗MS的确切机制尚不清楚；可能涉及减少淋巴细胞向中枢神经系统的迁移。 ^{1 21 22 25 26}

• 临床前发现表明，芬戈莫德可通过调节神经细胞上表达的S1P受体直接影响神经病理过程，例如神经退行性病变，神经胶质增生和CNS内源性修复机制。 ^{3 29 30}

给病人的建议

• 在开始治疗之前和每次重新加注处方时，请务必阅读药物指南。 ^{1 2}

• 暂时降低心率的风险，尤其是在首次给药后； may recur when therapy is resumed after an interruption of >14 days. ^{1 2} Medical observation for ≥6 hours required after the first dose or after interruption for >1 day during the first 2 weeks of therapy, for >7 days during weeks 3 and 4 of therapy, or for >14 days after the first month of therapy. ^{1 2} Importance of immediately contacting clinician or seeking emergency care if dizziness, tiredness, or slow or irregular heartbeat occurs. ²

• Importance of informing patients that PML has occurred in fingolimod-treated patients. ^{1 53} Importance of informing clinician of any symptoms suggestive of PML (eg, progressive weakness on one side of the body; clumsiness of limbs; vision disturbance; changes in thinking, memory, or orientation leading to confusion and personality changes) that have progressed over days to weeks. ^{1 53} Importance of advising patients not to stop taking fingolimod without first consulting with their clinician. ^{1 53}

• Possible increased risk of infections, since fingolimod may reduce lymphocyte count. ^{1 2} Importance of immediately contacting clinician if any symptoms of infection (eg, fever, chills, tiredness, body aches, nausea, vomiting) develop during or within 2 months after fingolimod therapy. ^{1 2} Importance of informing patients that prior or concomitant use of drugs that suppress the immune system may increase risk of infection. ^1个

• Importance of informing clinicians of any vaccinations given within 1 month before starting fingolimod. ² Importance of avoiding some vaccines during treatment and for 2 months after drug discontinuance. ¹ Importance of advising patients to delay fingolimod therapy until after varicella zoster virus (VZV) vaccination if they have not had chickenpox or a previous VZV vaccination. ^{1 2}

• Risk of posterior reversible encephalopathy syndrome; importance of advising patients to immediately report any manifestations (eg, sudden onset of severe headache, altered mental status, visual disturbance, or seizure) to their clinician. ¹ Any delay in treatment could lead to permanent neurologic disability. ^1个

• Risk of macular edema, particularly in individuals who are diabetic or have had uveitis. ^{1 2} Some symptoms may resemble those of an MS attack (optic neuritis); some patients may not notice symptoms. ^{1 2} Vision testing recommended before starting fingolimod therapy, 3–4 months after treatment initiation, and any time vision changes occur. ^{1 2} Importance of immediately contacting clinician if any vision changes (eg, blurriness or shadows in the center of vision, blind spot in the center of vision, sensitivity to light, unusually colored or tinted vision) occur. ^{1 2} Inform patients that their risk of developing macular edema is higher if they have diabetes or have had uveitis. ^{1 2}

• Risk of breathing problems. ^{1 2} Importance of immediately contacting clinician if any breathing difficulties (eg, new onset or worsening of shortness of breath) occur. ^{1 2}

• Risk of increased liver enzymes. ^{1 2} Importance of contacting clinician if unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, jaundice, and/or dark urine occurs. ^{1 2}

• 有胎儿伤害的危险。 ^{1 2} Need for effective contraception in women of childbearing age during therapy and for 2 months after the last dose. ^{1 2} Importance of women immediately informing their clinician if pregnancy occurs during this time period. ^{1 2} Availability of pregnancy registry (see Pregnancy under Cautions). ²

• Risk of basal cell carcinoma and melanoma; importance of advising patients that any suspicious skin lesions should be promptly evaluated. ¹ Advise patients to limit exposure to sunlight and UV light by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor. ^1个

• Risk of hypersensitivity reactions; importance of advising patients to contact their clinician if any manifestations (eg, rash, urticaria, angioedema) occur. ^1个

• 如果妇女计划进行母乳喂养，则她们应告知临床医生。 ²

• Importance of advising patients that fingolimod remains in the blood and continues to have effects (eg, decreased lymphocyte counts) for up to 2 months after the last dose. ^1个

• Importance of patient informing clinicians of existing or contemplated concomitant therapy, including prescription and OTC drugs, vitamins, and herbal supplements, as well as any concomitant illnesses. ^{1 2}

• Importance of not discontinuing fingolimod without first talking with clinician. ^{1 2 41 42 45}

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ^{1 2} (See Cautions.)

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

芬戈莫德通常报道的副作用包括：感染，背痛，腹泻，血清丙氨酸氨基转移酶增加，血清天冬氨酸氨基转移酶增加和肝酶增加。其他副作用包括：视力模糊，心动过缓，支气管炎，γ-谷氨酰转移酶增加，淋巴细胞减少，偏头痛，头晕，呼吸困难，高血压，血清转氨酶和体癣增加。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于芬戈莫德：口服胶囊

需要立即就医的副作用

芬戈莫德及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用芬戈莫德时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 模糊的视野
• 发冷
• 咳嗽
• 咳嗽黏液
• 腹泻
• 呼吸困难或劳累
• 头晕
• 发热
• 普遍感到不适或生病
• 头痛
• 关节痛
• 食欲不振
• 肌肉酸痛
• 恶心
• 紧张
• 敲打耳朵
• 流鼻涕
• 癫痫发作
• 发抖
• 缓慢或快速的心跳
• 咽喉痛
• 出汗
• 胸闷
• 睡眠困难
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不常见

• 黑色柏油凳
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 胸痛或不适
• 头痛，剧烈和跳动
• 嘶哑
• 头晕，头晕或昏厥
• 下背部或侧面疼痛
• 排尿困难或困难
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 腺体肿胀
• 异常出血或瘀伤

发病率未知

• 搅动
• 背疼
• 现有痣的大小，形状或颜色变化
• 混乱
• 移动困难
• 说话困难
• 双重视野
• 睡意
• 癫痫发作不会停止
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 无法移动手臂，腿部或面部肌肉
• 无法说话
• 易怒
• 关节僵硬或肿胀
• 意识丧失
• 会漏液或流血的痣
• 情绪或精神变化
• 肌肉疼痛，抽筋或僵硬
• 新痣
• 皮肤发红
• 看到，听到或感觉不到的东西
• 言语缓慢
• 落枕
• 眼睑，脸，嘴唇，手或脚肿胀
• 吞咽困难
• 减肥
• 皮肤和眼睛发黄

不需要立即就医的副作用

芬戈莫德可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 鼻塞

不常见

• 减轻重量
• 萧条
• 眼痛
• 脱发或头发稀疏
• 生殖器或其他皮肤部位瘙痒
• 力量不足或丧失
• 缩放
• 肚子痛
• 皮疹，结,、鳞屑和渗出

对于医疗保健专业人员

适用于芬戈莫德：口服胶囊

一般

最常见的不良事件是头痛，流感，腹泻，背痛，肝转氨酶升高和咳嗽。 ^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压，一级房室传导阻滞，心动过缓

罕见（0.1％至1％）：有症状的心动过缓，二级房室传导阻滞

稀有（0.01％至0.1％）：周围动脉闭塞性疾病

非常罕见（少于0.01％）：吞噬细胞综合征

未报告频率：心率降低，I型Mobitz（Wenckebach），II型Mobitz

上市后报告：三度房室传导阻滞，房室连接性脱位，短暂性心搏停止，外周动脉闭塞性疾病^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：ALT / AST升高（14％）

常见（1％至10％）：肝转氨酶升高，GGT升高，肝酶升高，肝功能检查异常^[参考]

在大多数情况下，芬戈莫德停药后6到9个月内肝酶升高，并在大约2个月内恢复正常。 ^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：流感病毒感染（13％），鼻窦炎（10.9％），感染

常见（1％至10％）：疱疹病毒感染，支气管炎，肠胃炎，癣感染

罕见（0.1％至1％）：肺炎

未报告频率：致命性疱疹感染，致命性水痘带状疱疹病毒感染^[参考]

感染发生率与安慰剂相似。 ^[参考]

神经系统

后可逆性脑病综合征的症状包括严重头痛突然发作，精神状态改变，视力障碍和癫痫发作。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：头痛（25％）

常见（1％至10％）：头晕，感觉异常，偏头痛

罕见（少于0.1％）：后可逆性脑病综合征，缺血性和出血性中风

未报告频率：神经系统非典型疾病

上市后报告：Syncope ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（12％） ^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：淋巴细胞减少症，白细胞减少症

罕见（0.1％至1％）：嗜中性粒细胞减少^[参考]

眼科

有葡萄膜炎病史的患者黄斑水肿发生率显着增加。 ^[参考]

常见（1％至10％）：视力模糊，眼痛

罕见（0.1％至1％）：黄斑水肿^[Ref]

呼吸道

很常见（10％或更多）：咳嗽（10％）

常见（1％至10％）：呼吸困难，肺弥散能力降低，FEV1降低^[参考]

肌肉骨骼

很常见（10％或更多）：背痛（12％） ^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：脱发，湿疹，瘙痒^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：体重减轻，血液甘油三酯增加^[参考]

其他

常见（1％至10％）：乏力

上市后报告：死因不明^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：抑郁

罕见（0.1％至1％）：情绪低落^[参考]

肿瘤的

未报告频率：淋巴瘤^[参考]

过敏症

上市后报告：皮疹，荨麻疹，血管性水肿

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人多发性硬化症的常用剂量

每天一次口服0.5 mg

评论：
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
-有关建议的剂量前测试和监测建议，请参见剂量调整。

用途：用于复发性多发性硬化症（MS）

多发性硬化症的常用儿科剂量

10岁以上且体重40公斤以下：
每天一次口服0.25 mg

10岁以上且体重超过40公斤：
每天一次口服0.5 mg

评论：
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
-有关建议的剂量前测试和监测建议，请参见剂量调整。

用途：适用于10岁及以上患者的复发性多发性硬化症（MS）

肾脏剂量调整

不建议调整。

肝剂量调整

轻度至中度肝功能损害：不建议调整。
严重肝功能不全：密切监视患者。

剂量调整

-对患有某些特定疾病的患者进行心脏评估（例如，缺血性心脏病，心肌梗塞病史，充血性心力衰竭，心脏骤停史，脑血管疾病，高血压不受控制，症状性心动过缓史，反复发作晕厥史，严重未治疗睡眠呼吸暂停，AV阻滞，窦房性心脏阻滞）。
-在开始治疗之前，确定患者是否正在服用会减慢心率或房室传导的药物。
-如果患者正在采取抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节疗法，或者以前有使用这些药物的病史，请在开始使用该药物治疗之前考虑可能的意外的附加免疫抑制作用。
-在开始治疗之前测试患者的水痘带状疱疹病毒（VZV）抗体；建议在开始此药物之前对抗体阴性患者进行VZV疫苗接种。

前6小时监控：
在有资源的情况下管理有症状的心动过缓的首剂。首次服用心动过缓后，每小时应监测所有患者6小时，并每小时测量一次血压和血压。

6小时监控后的其他监控：
-在6小时后继续监视直到发现以下任何异常（即使没有症状）也可以消除异常：
1）成人服药后6小时的心率小于每分钟45次搏动（BPM），12岁及12岁以上的小儿患者的心率小于55 BPM，或10岁或11岁的小儿患者的心率小于60 BPM。
2）服药后6小时的心率处于服药后的最低值，表明可能没有发生对心脏的最大药效作用。
3）服药后6小时的心电图显示新的第二级发作或更高的房室（AV）阻滞。
-如果发生剂量后症状性心动过缓，请开始适当的管理，开始连续的ECG监测，如果不需要药物治疗，则继续监测直至症状缓解。如果药理学
需要治疗，继续监测过夜，并在第二剂后重复6小时监测。

隔夜监测：
应在医疗机构中对夜间心电图进行连续监测：
-对于需要症状性心动过缓的药物治疗的患者。在这些患者中，应在第二剂后重复第一剂监测策略。
-在患有某些先前存在的心脏和脑血管疾病的患者中。
-在给药前或在6个小时观察期间QTc间隔延长的患者，或QT延长的附加风险患者，或同时服用QT延长药物且已知有扭转危险的患者。
-在接受同时用减慢心率或房室传导的药物治疗的患者中。

停药后恢复治疗后的监测：
-在治疗的第一个月后，停药超过14天后重新开始使用该药物时，应进行首次剂量监测，因为对心率和AV传导的影响可能会在重新引入治疗后再次出现。适用与初始剂量相同的预防措施（首次剂量监测）。
-在治疗的前2周内，建议中断1天或更长时间后进行首次剂量治疗；在治疗中断7天以上后，建议在治疗的第3周和第4周进行首次剂量治疗。

预防措施

禁忌症：
-对活性成分或任何成分过敏
-在过去6个月中患有心肌梗死（MI），不稳定型心绞痛，中风/短暂性脑缺血发作（TIA），失代偿性心力衰竭（需要住院治疗）或纽约心脏协会（NYHA）III / IV级心力衰竭的患者
-有Mobitz II型二级或三级房室传导阻滞或病态窦房结病史或存在的患者，除非患者具有起搏器功能正常
-基线QTc间隔为500毫秒或更长的患者
-与Ia类或III类抗心律不齐药物同时治疗

未确定10岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-吃或不吃食物。
-剂量高于0.5 mg会增加不良反应的发生率，而无额外好处。

储存要求：
-在室温下保存在原始的泡罩包装中；防潮。