Forteo的适应症和用法

绝经后骨质疏松妇女高骨折风险的治疗

Forteo适用于治疗高骨折风险的绝经后妇女骨质疏松症，定义为骨质疏松性骨折的病史，多种骨折危险因素，或对其他可用的骨质疏松症治疗无效或不耐受的患者。在绝经后患有骨质疏松症的妇女中，Forteo降低了椎骨和非椎骨骨折的风险[见临床研究（ 14.1 ）]。

高发骨折风险的原发性或性腺减退性骨质疏松症患者的骨量增加

Forteo被表明会增加患有高骨折风险的原发性或性腺减退性骨质疏松症男性的骨量，定义为骨质疏松性骨折的病史，多种骨折危险因素或对其他可用的骨质疏松症治疗无效或不耐受的患者[请参见临床研究（ 14.2 ）]。

糖皮质激素诱发骨质疏松症高危骨折的男性和女性的治疗

Forteo适用于患有骨折的高风险，定义为骨质疏松性骨折病史，多种骨折危险因素，持续性全身性糖皮质激素治疗（每日剂量相当于泼尼松5 mg或更高）相关的骨质疏松症的男性和女性的治疗。或对其他可用的骨质疏松症治疗无效或不耐受的患者[参见临床研究（ 14.3 ）]。

Forteo剂量和管理

绝经后骨质疏松妇女高骨折风险的治疗

推荐剂量是每天皮下注射20 mcg。

高发骨折风险的原发性或性腺减退性骨质疏松症患者的骨量增加

推荐剂量是每天皮下注射20 mcg。

糖皮质激素诱发骨质疏松症高危骨折的男性和女性的治疗

推荐剂量是每天皮下注射20 mcg。

行政

• Forteo应作为皮下注射剂注射入大腿或腹壁。尚无有关Forteo静脉或肌肉注射的安全性或有效性的数据。
• 如果出现体位性低血压症状，则应在患者可以坐下或躺下的情况下最初使用Forteo [请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]。
• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 Forteo是一种澄清无色的液体。如果出现固体颗粒或溶液混浊或着色，请勿使用。
• 管理Forteo的患者和护理人员应从合格的卫生专业人员那里接受有关适当使用Forteo输送装置的适当培训和指导[请参阅患者咨询信息（ 17.5 ）] 。

治疗时间

经过2年的治疗，尚未评估Forteo的安全性和有效性。因此，不建议在患者一生中使用该药物2年以上。

剂型和优势

用于皮下注射的多剂量预填充输送装置（pen），每天28剂，剂量为20 mcg。

禁忌症

对于以下情况，请勿使用Forteo：

• 对特立帕肽或其任何赋形剂过敏。反应包括血管性水肿和过敏反应[见不良反应（ 6.2 ）] 。

警告和注意事项

骨肉瘤

在雄性和雌性大鼠中，特立帕肽导致骨肉瘤（恶性骨肿瘤）的发生率增加，这取决于剂量和治疗持续时间[见盒装警告和非临床毒理学（ 13.1 ）] 。对于骨肉瘤基线风险增加的患者，不应该开处方Forteo。

这些包括：

• 佩吉特氏骨病。无法解释的碱性磷酸酶升高可能表明骨骼的Paget病。
• 小儿和成年成人患有开放性骨epi。
• 先前涉及骨骼的外部束或植入物放射疗法。

治疗时间

经过2年的治疗，尚未评估Forteo的安全性和有效性。因此，不建议在患者一生中使用该药物2年以上。

骨转移和骨骼恶性肿瘤

患有骨转移或骨骼恶性肿瘤病史的患者不应接受Forteo治疗。

代谢性骨病

患有骨质疏松症以外的其他代谢性骨疾病的患者不应接受Forteo治疗。

高钙血症和高钙血症

尚未对患有高钙血症的患者进行Forteo研究。这些患者不应使用Forteo进行治疗，因为可能加剧高钙血症。已知患有潜在的高钙血症疾病（例如原发性甲状旁腺功能亢进）的患者不应接受Forteo治疗。

尿石症或已有的高钙尿症

在临床试验中，接受Forteo和安慰剂治疗的患者尿路结石的发生频率相似。但是，尚未对活动性尿石症患者进行Forteo研究。如果怀疑有活动性尿路结石或先前存在高钙尿症，应考虑测量尿钙排泄量。对于有活动性或近期尿路结石病的患者，应谨慎使用Forteo，因为它有可能加重这种情况。

体位性低血压

如果出现体位性低血压症状，Forteo最初应在患者可以坐下或躺下的情况下使用。在使用特立帕肽的短期临床药理研究中，有5％的患者观察到症状性体位性低血压的短暂发作。通常，事件在给药后4小时内开始，并在几分钟到几小时内自发解决。当发生短暂性体位性低血压时，它会在前几剂内发生，通过将患者置于斜躺位置可以缓解，并且不排除继续治疗的危险。

药物相互作用

高钙血症可能使患者容易出现洋地黄毒性。因为Forteo会暂时增加血清钙，所以接受地高辛的患者应谨慎使用Forteo [请参阅药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

男性和绝经后女性骨质疏松症的治疗

在两项针对28岁至86岁（平均67岁）的1382名患者（男性21％，女性79％）的安慰剂对照试验中，评估了Forteo在男性和绝经后女性中治疗骨质疏松的安全性。 。该试验的中位时间为男性11个月，女性19个月，其中691例患者接受了Forteo治疗，而691例患者接受了安慰剂治疗。所有患者每天接受1000 mg钙加至少400 IU维生素D补充。

Forteo组所有原因死亡的发生率分别为1％和安慰剂组1％。严重不良事件的发生率在Forteo患者中为16％，在安慰剂患者中为19％。由于不良事件而导致的早期停药发生在7％的Forteo患者和6％的安慰剂患者中。

表1列出了男性和绝经后两个主要骨质疏松试验的不良事件，这些事件发生在接受Forteo治疗的患者中≥2％，且发生率高于安慰剂治疗的患者。

免疫原性—在临床试验中，接受Forteo的3％的女性（15/541）中检测到了与特立帕肽交叉反应的抗体。通常，在治疗12个月后首先检测到抗体，并在停止治疗后减弱。这些患者中没有超敏反应或过敏反应的证据。抗体的形成似乎对血清钙或骨矿物质密度（BMD）反应没有影响。

实验室发现

血清钙-Forteo会暂时增加血清钙，在给药后约4至6小时观察到最大的作用。给药后至少16小时测得的血清钙与治疗前水平无差异。在临床试验中，Forteo给药后4到6个小时内至少有1次短暂性高钙血症发作的频率从2％的女性（无安慰剂治疗的男性）增加到11％的女性和6％的接受安慰剂治疗的男性Forteo。经过连续测量证实为短暂高钙血症的Forteo治疗患者为3％的女性和1％的男性。

尿钙— Forteo增加了尿钙排泄，但是在临床试验中，Forteo和安慰剂治疗的患者高钙尿症的发生频率相似[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

血清尿酸-Forteo增加了血清尿酸浓度。在临床试验中，3％的Forteo患者血清尿酸浓度高于正常上限，而安慰剂患者为1％。但是，高尿酸血症并未导致痛风，关节痛或尿石症的增加。

肾功能-在临床研究中未观察到临床上重要的肾脏不良反应。评估包括肌酐清除率；测量血清中的尿素氮（BUN），肌酐和电解质；尿比重和pH；和检查尿沉渣。

糖皮质激素诱导的骨质疏松症的男性和女性研究

在一项针对22位至89岁年龄段的428例患者（男性19％，女性81％）的一项随机，双盲，主动对照试验中评估了Forteo在治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症的男性和女性中的安全性（平均57岁）年（每天）≥5mg泼尼松或同等剂量治疗至少3个月。该试验的持续时间为18个月，其中214例患者接受了Forteo的治疗，214例患者接受了口服双膦酸盐的每日治疗（积极控制）。所有患者每天接受1000 mg钙加800 IU维生素D补充。

Forteo组的所有原因死亡的发生率分别为4％和活动对照组的6％。严重不良事件的发生率在Forteo患者中为21％，在积极对照组中为18％，其中包括肺炎（3％Forteo，积极对照组为1％）。 15％的Forteo患者和12％的活动对照组患者因不良事件而提前停药，包括头晕（2％的Forteo，0％的活动对照组）。

据报道，Forteo组的不良事件发生率更高，并且与接受积极治疗的患者相比，Forteo治疗的患者至少发生2％的差异：恶心（14％，7％），胃炎（7％，3％） ，肺炎（6％，3％），呼吸困难（6％，3％），失眠（5％，1％），焦虑症（4％，1％）和带状疱疹（3％，1％）。

上市后经验

在批准使用Forteo的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 骨肉瘤：在上市后很少报道骨肿瘤和骨肉瘤的病例。对于Forteo使用的因果关系尚不清楚。长期的骨肉瘤监视研究正在进行中[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 高钙血症：使用Forteo报道高钙血症大于13.0 mg / dL。

自上市以来，与Forteo治疗相关的不良事件在时间上（但不一定是因果关系）包括：

• 过敏反应：过敏反应，药物超敏反应，血管性水肿，荨麻疹
• 检查：高尿酸血症
• 呼吸系统：急性呼吸困难，胸痛
• 肌肉骨骼：腿或背部的肌肉痉挛
• 其他：注射部位反应，包括注射部位疼痛，肿胀和淤青；口腔面部水肿

药物相互作用

地高辛

单次Forteo剂量不会改变地高辛对收缩期间隔的影响（从心电图Q波发作到主动脉瓣关闭，这是一种测量地高辛钙介导的心脏作用的方法）。但是，由于Forteo可能会暂时增加血清钙，因此在服用地高辛的患者中应谨慎使用Forteo [请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪25 mg与teriparatide并用不会影响血清对40 mcg teriparatide的钙反应。尚未研究大剂量氢氯噻嗪和特立帕肽共同给药对血清钙水平的影响[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

速尿

在健康人和轻度，中度或重度肾功能不全（CrCl 13至72 mL / min）患者中，静脉使用速尿（20至100 mg）与特立帕肽40 mcg并用，血清钙（2％）和对teriparatide的24小时尿钙（37％）反应似乎在临床上似乎并不重要[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Forteo的数据，以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。考虑到怀孕后，考虑停药Forteo。

在动物生殖研究中，teriparatide在皮下剂量相当于建议的每日20 mcg人日剂量（基于体表面积mcg / m 2 ）的60倍以上时，会增加小鼠后代的骨骼偏差和变异，并产生轻度的生长迟缓并降低皮下剂量相当于人类剂量的120倍以上时，大鼠后代的运动活动。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险为临床公认的妊娠的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

动物资料

在动物生殖研究中，怀孕的小鼠在器官发生过程中接受的特立帕肽的皮下剂量相当于人体剂量的8至267倍（基于体表面积mcg / m 2 ）。皮下注射剂量是人体剂量的60倍以上时，胎儿骨骼变化或变异（肋骨中断，椎骨或肋骨间断）的发生率增加。当怀孕的大鼠在器官发生过程中接受皮下注射剂量为人剂量的16至540倍时，胎儿未见异常发现。

在对怀孕大鼠的围产期/产后研究中，通过泌乳从器官发生到皮下注射，在雌性后代中观察到轻度的发育迟缓，剂量是人类剂量的120倍以上。在母亲剂量为人类剂量的540倍时，观察到雄性后代的轻度发育迟缓和雄性和雌性后代的运动能力降低。分别以人剂量的8倍或16倍的剂量在小鼠或大鼠中没有发育或生殖作用。

哺乳期

风险摘要

尚不知道teriparatide是否从人乳中排泄，影响人乳产量或对母乳喂养婴儿有影响。

由于在动物研究中显示出特立帕肽显示出骨肉瘤的可能性，因此建议患者在使用Forteo治疗期间不建议母乳喂养[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

儿科用

尚未在任何儿科人群中确定Forteo的安全性和有效性。对于骨肉瘤的基线风险增加的患者，包括小儿和年轻成人，患有开放性骨patients的患者，不应开具Forteo处方。因此，Forteo不适用于患有开放性骨phy的小儿或成年患者[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

老人用

在1637名绝经后妇女的骨质疏松试验中接受Forteo的患者中，有65％的年龄在65岁以上，而23％的年龄在75岁以上。在437名男性的骨质疏松症试验中接受Forteo的患者中，39％年龄在65岁及以上，13％年龄在75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

尚无肝功能不全患者的研究。 [参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

在5例严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min）的患者中，特立帕肽的AUC和T 1/2分别升高了73％和77％。特立帕肽的最大血清浓度没有增加[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

尚未在临床试验中报告人服用过量的事件。特立帕肽已以最高100 mcg的单剂量和最高60 mcg /天的重复剂量给药，持续6周。可能发生的服药过量影响包括延迟的高钙血症作用和体位性低血压的风险。恶心，呕吐，头晕和头痛也可能发生。

在上市后的自发报告中，出现了一些用药错误的情况，其中Forteo输送装置（笔）的全部内容物（最高800 mcg）已作为单剂给药。报告的短暂事件包括恶心，虚弱/嗜睡和低血压。在某些情况下，没有因过量而发生不良事件。没有过量用药导致死亡的报道。

药物过量管理-没有特立帕肽的特效解毒剂。疑似过量的治疗应包括终止Forteo，监测血清钙和磷，以及采取适当的支持措施，例如水合作用。

Forteo说明

Forteo（特立帕肽注射液）是重组人甲状旁腺激素类似物（PTH 1-34）。它具有与84个氨基酸的人甲状旁腺激素的34个N端氨基酸（生物活性区域）相同的序列。

特立帕肽的分子量为4117.8道尔顿，其氨基酸序列如下所示：

特立帕肽是使用通过重组DNA技术修饰的大肠杆菌菌株制造的。 Forteo以无菌，无色，透明的等渗溶液的形式提供在玻璃药筒中，该药筒已预先组装到用于皮下注射的一次性输送装置（pen）中。每个预填充的输送设备中均装有2.7 mL溶液，以输送2.4 mL。每毫升包含250 mcg特立帕肽（校正乙酸盐，氯化物和水含量），0.41毫克冰醋酸，0.1毫克乙酸钠（无水），45.4毫克甘露醇，3毫克间甲酚和注射用水。另外，可能已经添加了10％的盐酸溶液和/或10％的氢氧化钠溶液以将产品的pH调整为4。

每个预先装在输送装置中的药筒，每天每剂可输送20 mcg特立帕肽，最多28天。

Forteo-临床药理学

作用机理

内源性84个氨基酸的甲状旁腺激素（PTH）是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节剂。 PTH的生理作用包括调节骨代谢，肾小管对钙和磷酸盐的重吸收以及肠道钙的吸收。 PTH和特立帕肽的生物学作用是通过与特定的高亲和力细胞表面受体结合而介导的。特立帕肽和PTH的34个N末端氨基酸以相同的亲和力与这些受体结合，并对骨骼和肾脏具有相同的生理作用。预计teriparatide不会在骨骼或其他组织中积聚。

特立帕肽的骨架作用取决于全身暴露的模式。每天一次给予特立帕肽可通过优先刺激成骨细胞活性而不是破骨细胞活性来刺激小梁和皮质（骨膜和/或骨内膜）骨表面上的新骨形成。在猴子研究中，特立帕肽通过刺激松质骨和皮质骨中的新骨形成，改善了小梁微结构并增加了骨质量和强度。在人类中，特立帕肽的合成代谢作用表现为骨骼质量增加，骨骼形成和吸收标志物增加以及骨骼强度增加。相比之下，甲状旁腺功能亢进中发生的内源性PTH持续过量可能对骨骼有害，因为骨骼吸收可能比骨骼形成受到更多刺激。

药效学

男性和绝经后女性骨质疏松症的药效学

对矿物质代谢的影响-特立帕肽以与内源性PTH已知作用一致的方式影响钙和磷的代谢（例如，增加血清钙和减少血清磷）。

血清钙浓度-每天一次服用20 mcg特立帕肽时，血清钙浓度会瞬时增加，从给药后约2小时开始，并在4至6小时之间达到最大浓度（中位数增加0.4 mg / dL）。血清钙浓度在给药后约6小时开始下降，并在每次给药后16至24小时恢复到基线。

在绝经后骨质疏松妇女的一项临床研究中，在12个月时使用Forteo（特立帕肽20 mcg）给药后4至6小时测得的血清钙中值峰值为2.42 mmol / L（9.68 mg / dL）。每次访视时，> 99％的女性的血清血钙峰值仍低于2.76 mmol / L（11.0 mg / dL）。没有观察到持续的高钙血症。

在这项研究中，接受Forteo治疗的女性中有11.1％的血清钙值至少高于正常上限[2.64 mmol / L（10.6 mg / dL）]，而接受安慰剂的女性为1.5％。在接受连续4到6小时的剂量测量后，接受Forteo治疗且血清钙含量高于正常上限的女性比例为3.0％，而接受安慰剂治疗的女性比例为0.2％。这些女性的钙补充剂和/或Forteo剂量减少。这些剂量减少的时机由研究者决定。在首次观察到血清钙增加（中位数为21周）后，以不同的间隔调整Forteo剂量。在这些时间间隔内，没有证据表明血清钙逐渐增加。

在一项针对患有原发性或性腺功能低下的骨质疏松症的男性的临床研究中，对血清钙的影响与绝经后女性所观察到的相似。用Forteo给药后4到6小时测得的血清钙峰值峰值在12个月时为2.35 mmol / L（9.44 mg / dL）。每次访视时，98％的男性血清钙峰值仍低于2.76 mmol / L（11.0 mg / dL）。没有观察到持续的高钙血症。

在这项研究中，每天用Forteo治疗的男性中有6.0％的血清钙值至少比正常上限[2.64 mmol / L（10.6 mg / dL）]高出1个，而没有一个安慰剂治疗的男性。在连续测量中，接受Forteo治疗且血清钙含量高于正常上限的男性比例为1.3％（2名男性），与之相比，无安慰剂治疗的男性比例为1.3％。尽管可以减少这些男人的钙补充剂和/或Forteo剂量，但仅减少了钙的补充[见警告和注意事项（ 5.5 ）和不良反应（ 6.1 ）] 。

在先前接受雷洛昔芬（n = 26）或阿仑膦酸盐（n = 33）治疗18至39个月的女性的临床研究中，Forteo注射后> 12小时的平均血清钙增加了0.09至0.14 mmol / L（0.36至0.56） mg / dL），Forteo治疗后1到6个月与基线相比。在接受雷洛昔芬预处理的女性中，有3名（11.5％）的血清钙> 2.76 mmol / L（11.0 mg / dL），在接受了阿仑膦酸盐预处理的女性中，有3名（9.1％）的血清钙> 2.76 mmol / L（ 11.0 mg / dL）。报告的最高血清钙为3.12 mmol / L（12.5 mg / dL）。没有妇女有高钙血症症状。在这项研究中没有安慰剂对照。

在对糖皮质激素引起的骨质疏松症患者的研究中，Forteo对血清钙的影响与绝经后骨质疏松症妇女不服用糖皮质激素的情况相似。

尿钙排泄—在接受1000 mg补充钙和至少400 IU维生素D的绝经后骨质疏松妇女的临床研究中，每天Forteo会增加尿钙排泄。 6个月时尿钙的中位数排泄为4.8 mmol /天（190 mg /天），而12个月时为4.2 mmol /天（170 mg /天）。这些水平分别比接受安慰剂治疗的女性高0.76 mmol /天（30 mg /天）和0.3 mmol /天（12 mg /天）。用Forteo或安慰剂治疗的妇女高钙尿症的发生率（> 7.5 mmol Ca /天或300 mg /天）相似。

在一项针对患有原发性或性腺功能低下的骨质疏松症的男性的临床研究中，他们接受了1000 mg补充钙和至少400 IU维生素D的摄入，每天Forteo对尿钙排泄的影响不一致。钙的中位数尿排泄在1个月时为5.6 mmol /天（220 mg /天），在6个月时为5.3 mmol /天（210 mg /天）。与使用安慰剂治疗的男性相比，这些水平分别高出0.5 mmol /天（20 mg /天）和0.2 mmol /天（8.0 mg /天）。用Forteo或安慰剂治疗的男性高钙尿症的发生率（> 7.5 mmol Ca /天或300 mg /天）相似。

磷和维生素D —在单剂量研究中，特立帕肽产生短暂的血尿，并轻微降低血清中磷的浓度。但是，在Forteo的临床试验中未观察到低磷血症（<0.74 mmol / L或2.4 mg / dL）。

在每日Forteo的临床试验中，与基线相比，在12个月时，女性的1,25-二羟基维生素D的中值血清浓度增加了19％，女性为14％。在安慰剂组中，该浓度在女性中降低了2％，在男性中升高了5％。与基线相比，女性在12个月时的血清25-羟基维生素D浓度中值降低了19％，男性降低了10％。在安慰剂组中，女性的这一浓度没有变化，而男性则增加了1％。

在对糖皮质激素引起的骨质疏松症患者的研究中，Forteo对血清磷的作用与绝经后骨质疏松症妇女不服用糖皮质激素的情况相似。

对骨转换标志物的影响-临床研究中，每天向患有骨质疏松症的男性和绝经后妇女服用Forteo刺激了骨形成，如形成标记物血清骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）和胶原蛋白I羧基末端前肽的增加所表明的（ PICP）。在治疗的前12个月可获得有关骨转换的生化标志物的数据。治疗1个月时PICP的峰值浓度比基线高约41％，随后12个月降至接近基线值。 BSAP浓度在治疗1个月后增加，并且从6到12个月持续缓慢增加。女性的BSAP最高增加量比基线高45％，男性为2​​3％。停止治疗后，BSAP浓度恢复至基线。形成标志物的增加伴随着骨吸收标志物的继发性增加：尿N-端肽（NTX）和尿脱氧吡啶并啉（DPD），与骨骼重构中骨形成和吸收的生理耦合相一致。男性中BSAP，NTX和DPD的变化低于女性，这可能是由于男性对特立帕肽的全身暴露较低。

在对糖皮质激素引起的骨质疏松症患者的研究中，Forteo对骨转换的血清标志物的作用与绝经后骨质疏松症妇女不服用糖皮质激素的情况相似。

药代动力学

吸收-特立帕肽在皮下注射后被吸收；根据20、40和80 mcg剂量的汇总数据，绝对生物利用度约为95％。吸收和消除的速度很快。皮下注射20 mcg剂量约30分钟后，该肽达到峰值血清浓度，并在3小时内降至不可量化的浓度。

分布-特立帕肽的全身清除率（女性约为62 L / hr，男性约为94 L / hr）超过了正常肝血浆流量，与肝脏和肝外清除率一致。静脉内注射后，分配量约为0.12 L / kg。受试者间系统清除率和分布量的变异性为25％至50％。静脉注射时特立帕肽在血清中的半衰期为5分钟，皮下注射时为约1小时。皮下给药后较长的半衰期反映了从注射部位吸收所需的时间。

代谢和排泄—尚未有人对teriparatide进行代谢或排泄研究。但是，在已发表的文献中已广泛描述了PTH（1-34）和完整PTH的代谢和消除机制。据信PTH的周围代谢是通过肝脏中的非特异性酶促机制，然后通过肾脏排泄而发生的。

儿科患者-无法获得儿科患者的药代动力学数据[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

老年患者-未发现特立帕肽药代动力学的年龄相关差异（范围为31至85岁）。

性别—尽管男性比女性全身性暴露于特立帕肽的剂量约低20％至30％，但两种性别的推荐剂量均为20 mcg /天。

种族—药代动力学分析中所包括的人群是98.5％的白种人。种族的影响尚未确定。

肾功能不全—在11例轻度或中度肾功能不全[肌酐清除率（CrCl）30至72 mL / min]的患者中，单次服用特立帕肽的药代动力学差异没有发现。在5名严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min）的患者中，特立帕肽的AUC和T 1/2分别升高了73％和77％。特立帕肽的最大血清浓度没有增加。对于接受透析治疗的慢性肾功能衰竭的患者，尚未进行任何研究[参见在特定人群中使用（ 8.7 ）] 。

肝功能不全—尚无肝功能不全患者的研究。肝脏中的非特异性蛋白水解酶（可能是库普弗细胞）将PTH（1-34）和PTH（1-84）裂解成主要由肾脏从循环系统清除的片段[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

药物相互作用

地高辛-一项针对15名健康人的研究，该人每天服用地高辛至稳态，一次Forteo剂量并未改变地高辛对收缩期的影响（从心电图Q波发作到主动脉瓣关闭，这是一种测定地高辛钙离子的方法）。介导的心脏效应）。但是，零星的病例报告表明，高钙血症可能使患者容易出现洋地黄毒性。因为Forteo可能会暂时增加血清钙，所以在服用地高辛的患者中应谨慎使用Forteo [请参阅药物相互作用（ 7.1 ）] 。

Hydrochlorothiazide — In a study of 20 healthy people, the coadministration of hydrochlorothiazide 25 mg with teriparatide did not affect the serum calcium response to teriparatide 40 mcg. The 24-hour urine excretion of calcium was reduced by a clinically unimportant amount (15%). The effect of coadministration of a higher dose of hydrochlorothiazide with teriparatide on serum calcium levels has not been studied [see Drug Interactions ( 7.2 )] .

Furosemide — In a study of 9 healthy people and 17 patients with mild, moderate, or severe renal impairment (CrCl 13 to 72 mL/min), coadministration of intravenous furosemide (20 to 100 mg) with teriparatide 40 mcg resulted in small increases in the serum calcium (2%) and 24-hour urine calcium (37%) responses to teriparatide that did not appear to be clinically important [see Drug Interactions ( 7.3 )] .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis — Two carcinogenicity bioassays were conducted in Fischer 344 rats. In the first study, male and female rats were given daily subcutaneous teriparatide injections of 5, 30, or 75 mcg/kg/day for 24 months from 2 months of age. These doses resulted in systemic exposures that were, respectively, 3, 20, and 60 times higher than the systemic exposure observed in humans following a subcutaneous dose of 20 mcg (based on AUC comparison). Teriparatide treatment resulted in a marked dose-related increase in the incidence of osteosarcoma, a rare malignant bone tumor, in both male and female rats. Osteosarcomas were observed at all doses and the incidence reached 40% to 50% in the high-dose groups. Teriparatide also caused a dose-related increase in osteoblastoma and osteoma in both sexes. No osteosarcomas, osteoblastomas or osteomas were observed in untreated control rats. The bone tumors in rats occurred in association with a large increase in bone mass and focal osteoblast hyperplasia.

The second 2-year study was carried out in order to determine the effect of treatment duration and animal age on the development of bone tumors. Female rats were treated for different periods between 2 and 26 months of age with subcutaneous doses of 5 and 30 mcg/kg (equivalent to 3 and 20 times the human exposure at the 20-mcg dose, based on AUC comparison). The study showed that the occurrence of osteosarcoma, osteoblastoma and osteoma was dependent upon dose and duration of exposure. Bone tumors were observed when immature 2-month old rats were treated with 30 mcg/kg/day for 24 months or with 5 or 30 mcg/kg/day for 6 months. Bone tumors were also observed when mature 6-month old rats were treated with 30 mcg/kg/day for 6 or 20 months. Tumors were not detected when mature 6-month old rats were treated with 5 mcg/kg/day for 6 or 20 months. The results did not demonstrate a difference in susceptibility to bone tumor formation, associated with teriparatide treatment, between mature and immature rats.

The relevance of these animal findings to humans is uncertain.

Mutagenesis — Teriparatide was not genotoxic in any of the following test systems: the Ames test for bacterial mutagenesis; the mouse lymphoma assay for mammalian cell mutation; the chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells, with and without metabolic activation; and the in vivo micronucleus test in mice.

Impairment of Fertility — No effects on fertility were observed in male and female rats given subcutaneous teriparatide doses of 30, 100, or 300 mcg/kg/day prior to mating and in females continuing through gestation Day 6 (16 to 160 times the human dose of 20 mcg based on surface area, mcg/m 2 ).

Animal Toxicology

In single-dose rodent studies using subcutaneous injection of teriparatide, no mortality was seen in rats given doses of 1000 mcg/kg (540 times the human dose based on surface area, mcg/m 2 ) or in mice given 10,000 mcg/kg (2700 times the human dose based on surface area, mcg/m 2 ).

In a long-term study, skeletally mature ovariectomized female monkeys (N=30 per treatment group) were given either daily subcutaneous teriparatide injections of 5 mcg/kg or vehicle. Following the 18-month treatment period, the monkeys were removed from teriparatide treatment and were observed for an additional 3 years. The 5 mcg/kg dose resulted in systemic exposures that were approximately 6 times higher than the systemic exposure observed in humans following a subcutaneous dose of 20 mcg (based on AUC comparison). Bone tumors were not detected by radiographic or histologic evaluation in any monkey in the study.

临床研究

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

The safety and efficacy of once-daily Forteo, median exposure of 19 months, were examined in a double-blind, multicenter, placebo-controlled clinical study of 1637 postmenopausal women with osteoporosis (Forteo 20 mcg, n=541).

All women received 1000 mg of calcium and at least 400 IU of vitamin D per day. Baseline and endpoint spinal radiographs were evaluated using the semiquantitative scoring. Ninety percent of the women in the study had 1 or more radiographically diagnosed vertebral fractures at baseline. The primary efficacy endpoint was the occurrence of new radiographically diagnosed vertebral fractures defined as changes in the height of previously undeformed vertebrae. Such fractures are not necessarily symptomatic.

Effect on Fracture Incidence

New Vertebral Fractures — Forteo, when taken with calcium and vitamin D and compared with calcium and vitamin D alone, reduced the risk of 1 or more new vertebral fractures from 14.3% of women in the placebo group to 5.0% in the Forteo group. This difference was statistically significant (p<0.001); the absolute reduction in risk was 9.3% and the relative reduction was 65%. Forteo was effective in reducing the risk for vertebral fractures regardless of age, baseline rate of bone turnover, or baseline BMD ( see Table 2 ).

New Nonvertebral Osteoporotic Fractures — Forteo significantly reduced the risk of any nonvertebral fracture from 5.5% in the placebo group to 2.6% in the Forteo group (p<0.05). The absolute reduction in risk was 2.9% and the relative reduction was 53%. The incidence of new nonvertebral fractures in the Forteo group compared with the placebo group was ankle/foot (0.2%, 0.7%), hip (0.2%, 0.7%), humerus (0.4%, 0.4%), pelvis (0%, 0.6%), ribs (0.6%, 0.9%), wrist (0.4%, 1.3%), and other sites (1.1%, 1.5%), respectively.

The cumulative percentage of postmenopausal women with osteoporosis who sustained new nonvertebral fractures was lower in women treated with Forteo than in women treated with placebo ( see Figure 1 ).

Figure 1. Cumulative Percentage of Postmenopausal Women with Osteoporosis Sustaining New Nonvertebral Osteoporotic Fractures

对骨矿物质密度（BMD）的影响

Forteo increased lumbar spine BMD in postmenopausal women with osteoporosis. Statistically significant increases were seen at 3 months and continued throughout the treatment period. Postmenopausal women with osteoporosis who were treated with Forteo had statistically significant increases in BMD from baseline to endpoint at the lumbar spine, femoral neck, total hip, and total body ( see Table 3 ).