Evista的适应症和用法

绝经后妇女骨质疏松的治疗和预防

EVISTA用于治疗和预防绝经后妇女骨质疏松症的[见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。

绝经后骨质疏松妇女的浸润性乳腺癌风险降低

Evista可以降低患有骨质疏松症的绝经后妇女的浸润性乳腺癌风险[见临床研究（ 14.3 ）] 。

降低患有浸润性乳腺癌高风险的绝经后妇女的浸润性乳腺癌风险

Evista可以降低具有高浸润性乳腺癌风险的绝经后妇女的浸润性乳腺癌风险[见临床研究（ 14.4 ）] 。

一项对乳腺癌高发的绝经后妇女的研究显示了降低乳腺癌发病率的效果，该研究为计划的5年持续时间，中位随访时间为4.3年[见临床研究（ 14.4 ）] 。 27％的参与者接受了5年的药物治疗。长期作用和建议的治疗时间尚不清楚。

乳腺癌的高风险定义为至少有一次显示小叶原位癌（LCIS）或非典型增生的乳腺癌活检，一个或多个一级乳腺癌亲属或5年预测乳腺癌风险≥1.66％（基于修改后的Gail模型）。修改后的盖尔模型中包括的因素包括：当前年龄，患有乳腺癌的一级亲属的数量，乳房活检的数量，初潮的年龄，无产或首次活产的年龄。医疗保健专业人员可以通过拨打1-800-545-5979获得盖尔模型风险评估工具。当前，没有单一的临床发现或测试结果可以确定地量化乳腺癌的风险。

在评估罹患乳腺癌的风险之后，有关依维他汀治疗的决定应基于对益处和风险的单独评估。

Evista无法消除罹患乳腺癌的风险。在开始使用Evista之前，患者应进行乳房检查和乳房X线照片，并应在开始使用Evista治疗后继续定期进行乳房检查和乳房X线照片，以符合良好的医疗习惯。

降低乳腺癌风险的重要限制

• 没有关于Evista对具有遗传突变（BRCA1，BRCA2）的女性侵袭性乳腺癌发病率的影响的数据，无法就Evista的有效性提出具体建议。
• Evista不适用于治疗浸润性乳腺癌或降低复发风险。
• Evista不能降低非侵入性乳腺癌的风险。

Evista剂量和管理

推荐剂量

推荐剂量为每天1片60毫克Evista（盐酸雷洛昔芬片），可在一天中的任何时间服用而无需考虑进餐[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在浸润性乳腺癌治疗的持续时间的最佳是不知道的风险的指示[见临床研究（ 14.3 ， 14.4 ）。

补充钙和维生素D的建议

对于骨质疏松症的治疗或预防，如果每日摄入量不足，则应在饮食中补充钙和/或维生素D。绝经后妇女平均需要1500毫克/天的元素钙。每日总钙摄入量超过1500 mg并没有显示出额外的骨骼益处，而每天摄入2000 mg以上则与包括高钙血症和肾结石在内的不良反应风险增加相关。维生素D的建议摄入量为每天400-800 IU。维生素D功能不足风险增加的患者（例如，超过70岁，受疗养院约束或长期患病）可能需要补充维生素D补充剂。胃肠道吸收不良综合征患者可能需要更高剂量的维生素D补充，应考虑测量25-羟基维生素D。

剂型和优势

60毫克白色椭圆形薄膜衣片（未评分），在一侧用可食用蓝墨水印有4165或LILLY 4165。

禁忌症

静脉血栓栓塞

Evista是具有静脉血栓栓塞（VTE）活动史或既往史的妇女的禁忌症，包括深静脉血栓形成，肺栓塞和视网膜静脉血栓形成[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

4.2怀孕

Evista是孕妇禁忌使用的药物，因为它可能会造成胎儿伤害[请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

警告和注意事项

静脉血栓栓塞

在临床试验中，接受Evista治疗的妇女发生静脉血栓栓塞（深静脉血栓形成和肺栓塞）的风险增加。其他静脉血栓栓塞事件也可能发生。据报道，与安慰剂相比，Evista引起的不严重事件-浅表性血栓性静脉炎也更为频繁。深静脉血栓形成和肺栓塞的最大风险发生在治疗的头4个月，并且风险的程度似乎与所报道的使用激素疗法相关的风险相似。由于固定化会增加静脉血栓栓塞事件的风险，而与治疗无关，因此应在延长固定化之前和期间（例如，术后恢复，长时间卧床休息）至少72小时前停止Evista的治疗，并且只有在患者之后才应继续使用Evista治疗完全可以走动。此外，应建议服用Evista的妇女在长途旅行中定期走动。由于其他原因，例如有充血性心力衰竭，浅表性血栓性静脉炎和活动性恶性肿瘤，有血栓栓塞性疾病风险的妇女应考虑风险与收益的平衡[见禁忌症（ 4.1 ）和不良反应（ 6.1 ）] 。

中风致死

在有文献记载的冠心病或冠心病风险增加的绝经后妇女的临床试验中，观察到使用Evista治疗后中风导致死亡的风险增加。在平均5.6年的随访期内，接受Evista治疗的妇女中风死亡的人数为59（1.2％），而使用安慰剂治疗的妇女为39（0.8％）（每10,000妇女年中22人与15人；危险比1.49； 95） ％置信区间1.00-2.24； p = 0.0499）。治疗组之间的中风发生率无统计学差异（Evista为249 [4.9％]，而安慰剂为224 [4.4％]）。 Evista对全因死亡率没有明显影响。在有中风风险的女性中应考虑风险与收益的平衡，例如先前中风或短暂性脑缺血发作（TIA），心房纤颤，高血压或吸烟的女性[参见临床研究（ 14.5 ）] 。

心血管疾病

Evista不应用于心血管疾病的一级或二级预防。在已证明有冠心病或冠心病风险增加的绝经后妇女的临床试验中，雷洛昔芬治疗5年后未显示心血管获益[见临床研究（ 14.5 ）] 。

5.4绝经前使用

没有迹象表明绝经前使用Evista。 Evista在绝经前妇女中的安全性尚未确定，不建议使用。此外，由于胎儿受到伤害的风险，有怀孕潜力的有生育能力的妇女在怀孕期间无意中接触药物也令人担忧[见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

肝功能不全

肝功能不全的患者应谨慎使用Evista。肝功能不全患者尚未确定安全性和有效性[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

伴随雌激素治疗

Evista与全身性雌激素同时使用的安全性尚未确定，不建议同时使用。

雌激素治疗时高甘油三酯血症的病史

有限的临床数据表明，某些对口服雌激素或雌激素加孕激素治疗有明显高甘油三酯血症（> 5.6 mmol / L或> 500 mg / dL）病史的妇女在使用Evista治疗时，甘油三酯水平升高。有此病史的妇女在服用Evista时应监测血清甘油三酸酯。

肾功能不全

中度或重度肾功能不全的患者应谨慎使用Evista。在中度或重度肾功能不全患者中尚未确定安全性和有效性[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

乳腺癌的历史

Evista尚未在有乳腺癌史的女性中进行充分研究。

在男人中使用

没有迹象表明在男性中使用Evista。 Evista尚未在男性中进行充分研究，因此不建议使用Evista。

无法解释的子宫出血

任何无法解释的子宫出血应按照临床指示进行检查。 EVISTA治疗组和安慰剂治疗组具有子宫内膜增殖的相似的发生率[见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。

乳房异常

在Evista治疗期间发生的任何无法解释的乳房异常均应进行调查。 Evista不能消除罹患乳腺癌的风险[请参阅临床研究（ 14.4 ）] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了8429例接受安慰剂对照试验的患者对Evista的暴露情况，其中6666暴露1年，5685暴露至少3年。

骨质疏松症治疗临床试验（MORE） —大型（7705例患者）跨国安慰剂对照试验评估了雷洛昔芬治疗骨质疏松症的安全性。治疗时间为36个月，绝经后的5129名妇女暴露于盐酸雷洛昔芬（2557毫克/天，2572毫克/天）。各组的全因死亡率发生率相似：23例（0.9％）安慰剂，13例（0.5％）依维他汀治疗（盐酸雷洛昔芬60 mg）和28位（1.1％）雷洛昔芬HCl 120 mg妇女死亡。由于有10.9％的Evista治疗的女性和8.8％的安慰剂治疗的女性出现不良反应，因此停止了治疗。

静脉血栓栓塞症：与Evista相关的最严重的不良反应是VTE（深静脉血栓形成，肺栓塞和视网膜静脉血栓形成）。在平均2.6年的研究药物暴露期间，在接受Evista治疗的100名患者中，约有1名发生VTE。与11例接受安慰剂治疗的女性相比，接受Evista治疗的26例女性发生了VTE，风险比为2.4（95％置信区间为1.2、4.5），并且最高的VTE风险发生在治疗的最初几个月。

被认为与Evista治疗有关的常见不良反应为潮热和腿抽筋。 Evista上约有十分之一的患者出现潮热，最常在治疗的前6个月内报道，此后与安慰剂没有区别。 Evista上约有14名患者发生腿抽筋。

安慰剂对照的骨质疏松症预防临床试验—雷洛昔芬的安全性主要在12个2期和3期研究中与安慰剂，雌激素和雌激素-孕激素治疗对照组进行了评估。治疗时间为2到30个月不等，有2036名妇女暴露于raloxifene HCl（371例患者接受10至50毫克/天，828例患者接受60毫克/天，837​​例患者接受120至600毫克/天）。

由于581例接受Evista治疗的女性中有11.4％的患者和584例接受安慰剂治疗的女性中有12.2％的不良反应，导致治疗中断。 Evista组和安慰剂组之间因潮热引起的停药率没有显着差异（分别为1.7％和2.2％）。

被认为与药物有关的常见不良反应为潮热和腿抽筋。 Evista患者中约有四分之一的患者出现潮热，而安慰剂患者中约有六分之一的患者出现潮热。在治疗的头6个月中最常报告首次出现潮热。

表1列出了在骨质疏松症治疗或五项预防性安慰剂对照的临床试验中发生的不良反应，两组中发生率均≥2.0％，在接受Evista治疗的女性中发生的不良反应发生率高于安慰剂治疗的女性。显示的不良反应没有因果关系。研究期间发生的大多数不良反应都是轻度的，通常不需要停止治疗。

Evista和激素疗法的比较-在预防骨质疏松症的三项临床试验中，将Evista与雌激素-孕激素疗法进行了比较。表2显示了一个治疗组中不良反应的发生频率更高，任何一组中的发生率均≥2.0％。显示的不良反应没有因果关系。

乳房疼痛-在所有安慰剂对照试验中，就乳房疼痛和压痛的频率和严重程度而言，Evista与安慰剂没有区别。与接受或不添加孕激素的雌激素的女性相比，Evista的乳房疼痛和触痛更少。

妇科癌症-依维他汀治疗组和安慰剂治疗组的子宫内膜癌和卵巢癌发生率相似。

绝经后妇女发生重大冠心病风险增加的安慰剂对照试验（RUTH） —在一项安慰剂对照多国试验中，对10101例绝经后妇女（年龄范围55-92岁）进行了Evista（每天一次60毫克）的安全性评估，并记录在案冠心病（CHD）或多种CHD危险因素。两个治疗组的研究药物中位暴露时间均为5.1年[见临床研究（ 14.3 ）] 。由于5044例接受Evista治疗的妇女中有25％和5057例接受安慰剂治疗的妇女中有24％由于不良反应而停止治疗。雷洛昔芬（2.07％）和安慰剂（2.25％）组之间每年的全因死亡率发生率相似。

据报道，接受Evista治疗的女性发生的不良反应比安慰剂治疗的女性更为频繁，包括周围水肿（雷洛昔芬为14.1％比安慰剂为11.7％），肌肉痉挛/腿抽筋（雷洛昔芬为12.1％与安慰剂为8.3％），潮热（雷洛昔芬为7.8％）相对于4.7％安慰剂），静脉血栓栓塞事件（2.0％雷洛昔芬1.4％安慰剂），和胆石症（3.3％雷洛昔芬2.6％安慰剂）[见临床研究（ 14.3 ， 14.5 ）。

他莫昔芬控制的罹患浸润性乳腺癌（STAR）风险增加的绝经后妇女的临床试验—在美国，对19,747名绝经后妇女（年龄范围为35-83岁）在5年内评估了Evista 60 mg /天与他莫昔芬20 mg /天的安全性。一项随机，双盲试验。截至2005年12月31日，中位随访时间为4.3年。雷洛昔芬的安全性与安慰剂对照雷洛昔芬试验相似[见临床研究（ 14.4 ）] 。

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

自从市场引入以来，很少有不良反应报道，包括视网膜静脉阻塞，中风和与静脉血栓栓塞症（VTE）相关的死亡。

药物相互作用

胆固醇胺

不建议将胆甾胺与依维他汀同时使用。尽管没有特别研究，但是可以预期其他阴离子交换树脂将具有相似的作用。 Evista不应与其他阴离子交换树脂共同使用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

华法林

如果将Evista与华法林或其他华法林衍生物同时使用，则在开始或停止Evista治疗时应更密切地监测凝血酶原时间[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

其他高蛋白结合药物

Evista与某些其他高度结合蛋白质的药物（例如地西epa，二氮嗪和利多卡因）应谨慎使用。尽管未进行检查，但依维斯塔可能会影响其他药物的蛋白质结合。雷洛昔芬与血浆蛋白的结合率超过95％ [请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

系统性雌激素

Evista与全身性雌激素同时使用的安全性尚未确定，不建议同时使用。

其他伴随药物

Evista可以与氨苄西林，阿莫西林，抗酸剂，皮质类固醇和地高辛同时使用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

尚未研究同时使用Evista和降脂药的情况。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Evista禁止在孕妇中使用，而未指示在具有生殖潜力的女性中使用。根据作用机理，Evista可能会阻断雌激素在怀孕各个阶段的重要功能[参见临床药理学（ 12.1 ）] 。孕妇使用Evista的数据有限，不足以告知与药物有关的先天缺陷或流产风险。

在器官形成过程中或在妊娠和哺乳期给药的兔子和大鼠中，Evista会产生多种不利的生殖和发育影响，包括流产。胎儿异常小于或等于推荐的最大人体剂量（基于人体表面积比较）的剂量，导致分娩延迟或中断，导致孕产妇和新生儿死亡。

数据

动物资料

在使用Evista进行的发育和生殖毒性研究中，在多种动物物种中观察到了许多不良影响。在器官发生期间给药的兔子中，≥0.1 mg / kg的剂量（≥表面积的人剂量的mg / m 2的0.04倍）发生流产和胎儿心脏异常率低（室间隔缺损）。在器官发生期间给药的大鼠中，≥1 mg / kg的剂量会发生胎儿生长迟缓和发育异常（波浪状肋骨，肾气蚀）（以表面积计，≥0.2倍人类剂量，mg / m 2 ）。在妊娠和哺乳期以0.1至10 mg / kg的剂量对人体进行治疗（基于表面积的mg / m 2为人类剂量的0.02至1.6倍），产生的作用包括延迟和破坏分娩，降低新生儿存活率和改变身体发育，后代中按性别和年龄分类的生长减少和垂体激素含量变化，以及淋巴小隔区大小减少。在10 mg / kg时，分娩中断会导致母体和子代发病和死亡。对成年后代（4个月大）的影响包括子宫发育不全和生育力降低。但是，没有观察到卵巢或阴道病理。

哺乳期

风险摘要

Evista未指定用于具有生殖潜力的女性。没有关于人乳中雷洛昔芬的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。然而，基于作用机理，Evista可能会阻断哺乳期雌激素在乳腺组织中的重要功能[见临床药理学（ 12.1 ）] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在接受Evista安慰剂对照临床研究的患者总数中，有61％为65岁及以上，而15.5％为75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。根据临床试验，老年患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

中度或重度肾功能不全患者应谨慎使用Evista [请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

肝功能不全的患者应谨慎使用Evista [请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

在对63名绝经后妇女进行的为期8周的研究中，可以安全耐受600毫克/天的雷洛昔芬盐酸盐（HCl）剂量。在临床试验中，没有雷洛昔芬过量的报道。

在上市后的自发报道中，很少报告过雷洛昔芬过量的情况（接受治疗的10,000例患者中少于1例[<0.01％]）。最高的过量约为1.5克。没有报道与雷洛昔芬过量相关的死亡。据报道，约有一半的成年人服用≥180 mg盐酸雷洛昔芬后出现不良反应，包括腿抽筋和头晕。

两个18个月大的儿童各自摄入raloxifene HCl 180 mg。在这两个孩子中，报告的症状包括共济失调，头晕，呕吐，皮疹，腹泻，震颤和潮红，以及碱性磷酸酶升高。

没有雷洛昔芬的特定解毒剂。

在大鼠或小鼠中以5000 mg / kg的单次口服剂量（以表面积为单位的人类剂量的810倍，以表面积为mg / m 2的老鼠的人类剂量的405倍）或在猴子以1000 mg的剂量口服后，没有观察到死亡/ kg（人类AUC的80倍）。

Evista说明

Evista（雷洛昔芬盐酸盐）是一种雌激素激动剂/拮抗剂，通常称为选择性雌激素受体调节剂（SERM），属于化合物的苯并噻吩类。化学结构为：

化学名称是甲酮，[6-羟基-2-（4-羟基苯基）苯并[ b ]噻吩-3-基]-[4- [2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]-盐酸盐。盐酸雷洛昔芬的经验式为C 28 H 27 NO 4 S•HCl，其分子量为510.05。盐酸雷洛昔芬为灰白色至浅黄色固体，极微溶于水。

Evista以片剂剂型提供，用于口服。每个Evista片剂均含有60 mg雷洛昔芬HCl，摩尔当量为55.71 mg游离碱。非活性成分包括无水乳糖，巴西棕榈蜡，交聚维酮，FD＆C蓝色2号铝色淀，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，改性药物釉料，聚乙二醇，聚山梨酸酯80，聚维酮，丙二醇和二氧化钛。

Evista-临床药理学

作用机理

雷洛昔芬是雌激素激动剂/拮抗剂，通常称为选择性雌激素受体调节剂（SERM）。雷洛昔芬的生物作用主要通过与雌激素受体结合而介导。这种结合导致某些组织中雌激素途径的激活（激动作用）和其他组织中雌激素途径的阻断作用（拮抗作用）。雷洛昔芬的激动或拮抗作用取决于共激活剂和共加压剂募集到雌激素受体（ER）目标基因启动子的程度。

雷洛昔芬似乎在骨中充当雌激素激动剂。它减少了骨吸收和骨转换，增加了骨矿物质密度（BMD）并降低了骨折发生率。临床前数据表明雷洛昔芬是子宫和乳房组织中的雌激素拮抗剂。这些结果与临床试验的结果一致，这表明Evista对子宫和乳房组织缺乏类似雌激素的作用。

药效学

卵巢切除术或更年期后雌激素水平降低导致骨吸收增加并加速骨质流失。由于骨骼形成的补偿性增加不足以抵消吸收性损失，因此骨头最初会迅速丢失。除了雌激素的损失外，吸收和形成之间的这种不平衡可能是由于成骨细胞或其前体的衰老引起的。在某些女性中，这些变化最终将导致骨量减少，骨质疏松和骨折风险增加，特别是脊柱，臀部和手腕的骨折。椎骨骨折是绝经后妇女中最常见的骨质疏松性骨折。

在骨质疏松症的治疗和预防试验中，Evista治疗均能从统计学上显着抑制骨吸收和骨形成，这通过骨转换的血清和尿液标志物（例如，骨特异性碱性磷酸酶，骨钙素和胶原蛋白）的变化得以反映。故障产品）。骨转换标志物的抑制作用在3个月内就很明显，并且在整个36个月和24个月的观察期内一直持续。

在一项为期31周的开放性放射性钙动力学研究中，将33名绝经后早期妇女随机分配至每天一次的Evista 60 mg循环雌激素/孕激素治疗（前2天每天服用0.625 mg结合雌激素和5 mg醋酸甲羟孕酮）。每个月的几周[激素疗法]），或不进行任何治疗。 Evista或激素疗法的治疗与骨吸收降低和钙平衡的正变化有关（Evista和-162 mg Ca /天分别为-82 mg Ca /天和+60 mg Ca /天，+ 91 mg钙/天，分别用于激素治疗）。

血清总钙，无机磷酸盐，总蛋白和白蛋白的下降幅度很小，通常小于雌激素或激素治疗期间的下降幅度。血小板计数也略有下降，与雌激素治疗没有区别。

药代动力学

在超过3000名绝经后妇女中，采用人群方法对雷洛昔芬的骨质疏松症的治疗和预防临床试验进行了评估，评估了3000多名绝经后妇女的这种情况。常规药理研究还获得了292名绝经后妇女的药代动力学数据。雷洛昔芬在大多数药代动力学参数中表现出较高的受试者变异性（变异系数约为30％）。表3总结了雷洛昔芬的药代动力学参数。

吸收-雷洛昔芬口服后迅速吸收。大约60％的口服剂量被吸收，但全身性葡糖醛酸前体的结合广泛。雷洛昔芬的绝对生物利用度为2％。达到平均最大血浆浓度和生物利用度的时间取决于雷洛昔芬及其葡糖醛酸代谢产物的系统互变和肠肝循环。

盐酸雷洛昔芬与标准化的高脂膳食一起使用可增加雷洛昔芬的吸收（C最大28％，AUC 16％），但不会导致全身性暴露具有临床意义的变化。 Evista可以在不考虑进餐的情况下使用。

分布-口服给予30至150 mg盐酸雷洛昔芬的单剂量后，表观分布体积为2348 L / kg，与剂量无关。

雷洛昔芬和单葡糖醛酸苷结合物与血浆蛋白高度结合（95％）。雷洛昔芬既与白蛋白结合，又与α1-酸糖蛋白结合，但不与性类固醇结合球蛋白结合。

代谢-雷洛昔芬在人体内的生物转化和处置已在口服14 C标记的雷洛昔芬后确定。雷洛昔芬对葡糖醛酸结合物经历广泛的首过代谢：雷洛昔芬-4'-葡糖醛酸，雷洛昔芬-6-葡糖醛酸和雷洛昔芬-6、4'-地葡糖醛酸。未检测到其他代谢物，提供了有力的证据表明雷洛昔芬不会被细胞色素P450途径代谢。在血浆中，未结合的雷洛昔芬占总放射性标记物质的比例不到1％。雷洛昔芬和葡糖苷酸的血浆浓度曲线的末端对数线性部分通常是平行的。这与雷洛昔芬和葡糖苷酸代谢物的相互转化是一致的。

静脉给药后，雷洛昔芬

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