1适应症和用途

1.1绝经后骨质疏松

Actonel适用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。在绝经后妇女骨质疏松症，降低Actonel的椎体骨折的发生率和非椎骨的骨质疏松症相关的骨折的复合终点[见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。

1.2男性骨质疏松

Actonel适用于增加骨质疏松症男性的骨量的治疗。

1.3糖皮质激素诱导的骨质疏松症

Actonel适用于开始和持续进行全身性糖皮质激素治疗（每日剂量大于或等于7.5 mg泼尼松或同等剂量）的男性和女性，用于治疗和预防由糖皮质激素引起的骨质疏松症。接受糖皮质激素治疗的患者应接受足够的钙和维生素D。

1.4佩吉特氏病

Actonel适用于治疗男性和女性的佩吉特氏骨病。

1.5使用的重要限制

最佳使用期限尚未确定。 Actonel治疗骨质疏松症的安全性和有效性基于三年的临床数据。所有接受双膦酸盐治疗的患者均应定期评估是否需要继续治疗。低骨折风险的患者在使用3至5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。

2剂量和给药

2.1绝经后骨质疏松症的治疗

[见我ndications和U鼠尾草（ 1.1 ）]

推荐的方案是：

• 口服1片5毫克，每日服用

要么

• 每周一次，口服一次35毫克片剂

要么

• 口服1片75毫克，连续2天服用，每月总计2片

要么

• 口服一次，每次150毫克，每月一次

2.2预防绝经后骨质疏松

[请参阅适应症和用法（ 1.1 ）]

推荐的方案是：

• 口服1片5毫克，每日服用

要么

• 每周一次，口服一次35毫克片剂

要么

• 或者，可以考虑连续两天口服一次75毫克片剂，每月总共服用两片

要么

• 或者，可以考虑每月一次口服一次150毫克片剂

2.3增加骨质疏松症男性骨量的治疗

[请参阅适应症和用法（ 1.2 ）]

推荐的方案是：

• 每周一次，口服一次35毫克片剂

2.4糖皮质激素诱导的骨质疏松症的治疗和预防

[请参阅适应症和用法（ 1.3 ）]

推荐的方案是：

• 口服1片5毫克，每日服用

2.5佩吉特氏病的治疗

[请参阅适应症和用法（ 1.4 ）]

推荐的治疗方案是每天口服30 mg，持续2个月。如果复发或如果治疗无法使血清碱性磷酸酶正常化，则可以考虑进行再治疗（至少在治疗后2个月进行观察）。对于再治疗，治疗的剂量和持续时间与初始治疗相同。没有超过1个疗程的可用数据。

2.6重要管理说明

指导患者执行以下操作：

• 在一天中第一次进食或饮用水之前，至少30分钟服用Actonel，然后服用任何口服药物或补充剂，包括钙，抗酸剂或维生素，以最大程度地吸收和临床益处，然后服用Actonel，[请参阅药物相互作用（ 7.1 ） ] 。避免与补充剂一起使用水，包括矿泉水，因为它们可能含有较高的钙浓度。
  
• 吞咽Actonel片剂，并配以整杯白开水（6至8盎司）。避免在服药后躺下30分钟[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。不要咀嚼或吮吸药片，因为这可能会导致口咽溃疡。
  
• 服用Actonel后至少30分钟内不要吃或喝白开水以外的任何东西，也不要服用其他药物。

2.7补充钙和维生素D的建议

指导患者如果饮食摄入不足，则补充钙和维生素D；并在一天的不同时间服用钙补充剂，抗酸剂，镁基补充剂或泻药以及铁制剂，因为它们会影响肌动蛋白的吸收。

2.8遗失剂量的管理说明

指导患者有关Actonel剂量的缺失，如下所示：

• 如果错过每周一次的Actonel 35 mg剂量：
  ○记住后的早晨，请服用1片，并按原定在选定日期返回每周一次服用1片。
  ○请勿在同一天服用2片。

• 如果每月连续两天错过Actonel 75毫克的一剂或两种片剂，并且下个月的预定剂量超过7天：
  ○如果两种药片都错过了，请在纪念日后的第二天早上服用Actonel 75毫克药片，然后在第二天早晨服用另一片。
  ○如果仅遗漏一种Actonel 75毫克片剂，请在记住它的第二天早晨服用
  ○按原计划每月连续两天恢复服用他们的Actonel 75毫克。
  ○7天内不要服用超过75毫克的两片药片。

• 如果每月连续两天错过Actonel 75毫克的一剂或两片，并且下个月的预定剂量在7天内：
  ○等待下个月的预定剂量，然后按原计划每月连续两天继续服用Actonel 75 mg。

• 如果错过了每月一次的Actonel 150 mg剂量，并且距离下个月的预定剂量超过7天：
  ○记住当天的第二天早上，请服用错过的药片，然后按原计划每月一次服用Actonel 150毫克。
  ○7天内不要服用超过150毫克的药片。

• 如果错过了每月一次的Actonel 150 mg剂量，而下个月的预定剂量是在7天内：
  ○等到下个月的预定剂量，然后继续按原计划每月一次服用Actonel 150 mg。

3剂型和强度

• 5毫克薄膜包衣的椭圆形黄色药片，一面带有RSN，另一面为5毫克。
  
• 30毫克薄膜包衣的椭圆形白色药片，一面带RSN，另一面30毫克。
  
• 35毫克薄膜包衣的椭圆形橙色药片，一面带有RSN，另一面35毫克。
  
• 75毫克薄膜包衣的椭圆形粉红色片剂，一面含RSN，另一面75毫克。
  
• 150 mg薄膜包衣的椭圆形蓝色药片，一面带有RSN，另一面则具有150 mg。

4禁忌症

患有以下情况的患者禁用Actonel：

• 食道异常会延迟食道排空，例如狭窄或门失弛症[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]
  
• 无法站立或直立至少30分钟[请参阅 剂量和用法（ 2 ），警告和注意事项（ 5.1 ） ]
  
• 低钙血症[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]
  
• 已知对肌动蛋白或其任何赋形剂过敏。据报道有血管性水肿，全身性皮疹，大疱性皮肤反应，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解[见不良反应（ 6.2 ） ]

5警告和注意事项

5.1具有相同有效成分的药品

Actonel的包含Atelvia®发现相同的活性成分。用Atelvia治疗的患者不应接受Actonel。

5.2上消化道不良反应

肌动蛋白与口服的其他双膦酸酯一样，可能引起上消化道粘膜的局部刺激。由于这些可能的刺激作用以及潜在的潜在疾病恶化的危险，当Actonel用于有活跃上消化道问题（例如已知的巴雷特食管，吞咽困难，其他食道疾病，胃炎，十二指肠炎或溃疡）的患者时，应谨慎行事。 [参见禁忌症（ 4 ），不良反应（ 6.1 ） ，患者须知（17.1） ]。

据报道，接受口服双膦酸盐治疗的患者有食道不良经历，如食道炎，食道溃疡和食道糜烂，偶有出血，很少继发食道狭窄或穿孔。在某些情况下，这些病很严重，需要住院治疗。因此，内科医师应警惕任何可能引起食管反应的体征或症状，如果患者出现吞咽困难，吞咽困难，胸骨后疼痛或新发或恶化的胃灼热，应指导患者停用肌动蛋白并寻求医疗救助。

口服双膦酸盐类药物后躺下和/或未能用推荐的满杯（6至8盎司）水吞咽和/或继续口服的患者中，发生严重食管不良反应的风险似乎更大。出现症状提示食道刺激后出现双磷酸盐。因此，将完整的剂量说明提供给患者并由患者理解是非常重要的[参见剂量和用法（ 2 ） ]。对于因精神残疾而无法遵守用药说明的患者，应在适当的指导下使用Actonel进行治疗。

上市后有口服双膦酸盐治疗胃和十二指肠溃疡的报道，一些严重且有并发症，尽管在对照临床试验中未观察到增加的风险。

5.3矿物质代谢

据报道，服用Actonel的患者发生低钙血症。开始Actonel治疗之前，应治疗低钙血症和其他骨骼及矿物质代谢紊乱。如果饮食摄入不足，请指导患者补充钙和维生素D。钙和维生素D的充分摄入对所有患者都很重要，尤其是在骨代谢明显升高的Paget病患者中[见禁忌症（ 4 ） ，不良反应（ 6.1 ），患者须知（17.1） ]。

5.4下颌骨坏死

下颌骨坏死（ONJ）可自发发生，通常与拔牙和/或局部感染有关，且愈合迟缓，并且在服用双膦酸盐类药物（包括Actonel）的患者中已有报道。颌骨坏死的已知危险因素包括侵入性牙科手术（例如拔牙，种植牙，骨外科），癌症诊断，伴随疗法（例如化学疗法，皮质类固醇，血管生成抑制剂），不良口腔卫生和-病态疾病（例如，牙周病和/或其他先前存在的牙齿疾病，贫血，凝血病，感染，假牙不合适）。 ONJ的风险可能会随着双膦酸盐暴露时间的延长而增加。

对于需要侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低ONJ的风险。主治医生和/或口腔外科医生的临床判断应根据个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划。

在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨坏死的患者应接受口腔外科医师的护理。在这些患者中，进行ONJ的广泛牙科手术可能会加重病情。应根据个人获益/风险评估考虑停用双膦酸盐治疗[见不良反应（ 6.2 ）] 。

5.5肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验，已经出现了严重的偶尔致残骨，关节和/或在服用双磷酸盐类药物的患者肌肉疼痛的报告[见A dverse [R eactions（ 6.2 ）]。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。多数患者在停药后症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，有一部分症状复发。如果出现严重症状，请考虑停止使用。

5.6非典型股骨转子下和干phy端骨折

在双膦酸盐治疗的患者中，已报告股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折。这些骨折可发生在股骨干中的任何位置，从小转子下方到to上张开上方，并且横断或短斜取向，无粉碎迹象。尚未确定因果关系，因为这些骨折也发生在未经双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中。

非典型股骨骨折最常见，对患处的损伤很小或没有损伤。他们可能是双侧的，许多患者在受累区域报告前驱性疼痛，通常在完全骨折发生前几周到几个月表现为钝痛，大腿疼痛。许多报告指出，骨折时患者也接受糖皮质激素（例如泼尼松）的治疗。

任何有双膦酸盐暴露史且大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑为非典型骨折，应进行评估以排除股骨不完全骨折。存在非典型骨折的患者也应评估对侧肢体的骨折症状和体征。在风险/获益评估之前，应单独考虑中断双膦酸盐治疗。

5.7肾功能不全

不建议将Actonel用于严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者。

5.8糖皮质激素诱导的骨质疏松症

在开始用Actonel疗法治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松症之前，应先确定男女的性类固醇激素水平，并考虑适当的替代治疗。

5.9实验室测试相互作用

已知双膦酸盐会干扰骨成像剂的使用。 Actonel的具体研究尚未进行。

6不良反应

6.1临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

绝经后骨质疏松症的治疗

d aily计量

在4项随机，双盲，安慰剂对照的跨国试验中，对3232名38至85岁的绝经后骨质疏松症妇女进行了评估，评估了Actonel 5 mg每天一次在绝经后骨质疏松症中的安全性。试验持续时间长达三年，有1619例患者接受了安慰剂，1613例患者接受了5mg Actonel。这些临床试验包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂和H 2拮抗剂使用的患者。如果她们的25-羟基维生素D 3水平在基线时低于正常水平，则所有妇女每天接受1000毫克的元素钙加维生素D补充，最多至500国际单位。

安慰剂组的全因死亡率发生率为2.0％，Actonel 5 mg每日组的全因死亡率为1.7％。安慰剂组严重不良事件的发生率为24.6％，Actonel 5 mg组为27.2％。安慰剂组因不良反应而退出研究的患者百分比为15.6％，Actonel 5 mg组为14.8％。在超过10％的受试者中，最常见的不良反应为：背痛，关节痛，腹痛和消化不良。表1列出了绝经后3期骨质疏松试验的不良事件，报道有5％以上的患者。显示的不良事件没有因果关系。

胃肠道不良事件：安慰剂和Actonel 5 mg /日的不良事件发生率是：腹痛（9.9％对12.2％），腹泻（10.0％对10.8％），消化不良（10.6％对10.8％）和胃炎（2.3％和2.7％）。 Actonel每天5 mg组（0.1％至1％）很少报告十二指肠炎和舌炎。在基线时患有活动性上消化道疾病的患者中，安慰剂和Actonel 5 mg每日组之间的上消化道不良事件的发生率相似。

肌肉骨骼不良事件：安慰剂和Actonel 5 mg /日组的不良事件发生率是：背痛（26.1％对28.0％），关节痛（22.1％对23.7％），肌痛（6.2％对6.7％）和骨骼疼痛（4.8％对5.3％）。

实验室测试结果：在整个3期研究中，在6个月内观察到血清钙（低于1％）和磷酸盐（低于3％）从基线开始短暂降低，血清PTH水平（低于30％）出现补偿性增加。在骨质疏松症患者的临床试验中，每天一次用Actonel 5 mg治疗。安慰剂和Actonel 5 mg在3年每天一次之间的血清钙，磷酸盐或PTH水平无显着差异。在18例患者中观察到血清钙水平低于8 mg / dL，每个治疗组中有9例（0.5％）（安慰剂和Actonel每天5 mg）。在14例患者中观察到血清磷水平低于2 mg / dL，每天一次安慰剂治疗3例（0.2％），Actonel 5 mg治疗11例（0.6％）。罕见的肝功能检查报告（少于0.1％）。

内窥镜检查结果：在Actonel临床试验中，对任何患有中度至重度胃肠道不适的患者都鼓励进行内窥镜检查，同时保持盲目性。在安慰剂组和治疗组之间对相等数量的患者进行内镜检查[75（14.5％）安慰剂； 75（11.9％）Actonel]。各症状人群之间的临床重要发现（穿孔，溃疡或出血）在两组之间相似（51％的安慰剂； 39％的Actonel）。

一旦-α-周次给药

在一项为期1年的双盲，多中心研究中，评估了Actonel 35 mg每周一次治疗绝经后骨质疏松的安全性，该研究比较了50岁的绝经后女性每天5 mg Actonel和每周35 mg Actonel每周一次到95年该试验的持续时间为一年，每周有480名患者接受Actonel每天5 mg的暴露，而485名患者每周接受一次Actonel 35 mg的暴露。这些临床试验包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂和H 2拮抗剂使用的患者。如果她们的25-羟基维生素D 3水平低于基线水平，则所有妇女每天接受1000毫克的元素钙加维生素D补充，最多至500国际单位。

Actonel 5 mg每日组的全因死亡率发生率为0.4％，Actonel 35 mg每周一次组的全因死亡率为1.0％。每天一次肌动蛋白5 mg组的严重不良事件发生率为7.1％，每周一次肌动蛋白35 mg组为8.2％。 Actonel每天5 mg组因不良事件而退出研究的患者百分比为11.9％，Actonel每周一次35 mg组为11.5％。两种给药方案的总体安全性和耐受性相似。

胃肠道不良Ë通风口：胃肠道不良事件的发生率的Actonel的5毫克每日组和Actonel的35毫克之间相似一次的周组：消化不良（6.9％对7.6％），腹泻（6.3％对4.9％），和腹痛（分别为7.3％和7.6％）。

肌肉骨骼不良事件：每周5次Actonel 5 mg组中有11.5％的患者发生关节痛，而Actonel 35 mg每周组中有14.2％的患者发生关节痛。 Actonel每天5 mg组中有4.6％的患者发生肌痛，Actonel每周35 mg组中有6.2％的患者发生肌痛。

实验室测试发现：每天5 mg的Actonel和每周35 mg的Actonel每周一次组在12个月时相对于基线的平均变化百分比相似，血清钙（0.4％比0.7％），磷酸盐（-3.8％）对比-2.6％和PTH（6.4％对比4.2％）。

每月剂量

每月连续两天

在一项针对50至86岁绝经后妇女的双盲，多中心研究中，评估了每月两次连续两天服用Actonel 75 mg治疗绝经后骨质疏松症的安全性。试用期为两年；每天连续两天，有613名患者每天接受5毫克Actonel暴露，而616名患者每月连续2天暴露于75毫克Actonel暴露。该临床试验包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂和H 2拮抗剂使用的患者。所有妇女每天接受1000毫克的元素钙加400至800国际单位的维生素D补充。

每月连续两天的Actonel 5 mg组的全因死亡率为1.0％，Actonel 75 mg组的全因死亡率为0.5％。每月连续两天的Actonel每天5 mg组的严重不良事件发生率是10.8％，Actonel每天75 mg组是14.4％。每天两次连续服用Actonel 5 mg组因不良事件而退出治疗的患者比例为14.2％，Actonel 75 mg组为13.0％。两种给药方案的总体安全性和耐受性相似。

急性期反应：使用双膦酸盐已报道了与急性期反应一致的症状。急性期反应的总发生率是每月连续2天每天服用5毫克Actonel的患者为3.6％，每天两次连续使用Actonel 75 mg的患者为7.6％。这些发生率基于首次给药后5天内报告的33种急性期反应样症状中的任何一种。每天连续2天服用Actonel 5 mg的患者中有0.0％的患者在同一时期出现了发烧或流感样疾病，每月服用Actonel 75 mg的患者中有0.6％的患者报告了同一时期。

胃肠道不良事件：与Actonel 5 mg每日组相比，每月连续两天服用Actonel 75 mg组导致因呕吐（1.0％vs. 0.2％）和腹泻（1.0％vs 0.3％）引起的停药发生率更高。这些事件大多数在给药后几天内发生。

眼部不良事件：每月连续两天接受Actonel 75 mg治疗的患者均无眼部炎症如葡萄膜炎，巩膜炎或虹膜炎；每天用5mg肌动蛋白治疗的1名患者报告葡萄膜炎。

实验室测试结果：比较绝经后骨质疏松症妇女的Actonel每日5mg和Actonel每月75mg连续两天，比较24个月时血清钙相对于基线的平均变化百分比分别为0.2％和0.8％，-1.9％和-磷酸盐分别为1.3％，PTH分别为-10.4％和-17.2％。与每天5 mg的Actonel组相比，每月连续两天使用Actonel 75 mg，导致在治疗的第一个月末低钙血症发生率略高（4.5％对3.0％）。此后，这些方案的低钙血症发生率相似，约为2％。

ONC EA-月

在一项针对50至88岁绝经后妇女的双盲，多中心研究中，评估了每月一次服用Actonel 150 mg治疗绝经后骨质疏松症的安全性。该试验的持续时间为一年，其中642例患者每天接受5毫克Actonel暴露，而650例患者每月一次接受150毫克Actonel暴露。该临床试验包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂和H 2拮抗剂使用的患者。所有妇女每天接受1000毫克的元素钙以及多达1000国际单位的维生素D补充。

每天5 mg的Actonel组的全因死亡率为0.5％，每月一次的Actonel 150 mg组的全因死亡率为0.0％。每天服用Actonel 5 mg组的严重不良事件发生率为4.2％，每月一次Actonel 150 mg组为6.2％。 Actonel 5 mg每日组中因不良事件而退出治疗的患者百分比为9.5％，Actonel 150 mg每月一次组中为8.6％。两种给药方案的总体安全性和耐受性相似。

急性期反应：使用双膦酸盐已报道了与急性期反应一致的症状。 Actonel每天5 mg组的急性期反应总发生率为1.1％，Actonel每月一次150 mg组为5.2％。这些发生率是基于第一次给药后3天内，持续7天或更短时间内报告的33种急性期反应样症状中的任何一种。每天有0.2％的Actonel每天5 mg的患者和1.4％的Actonel 150 mg每月一次的患者报告了在同一时期发生的发烧或流感样疾病。

胃肠道不良事件：每月一次肌动蛋白150 mg腹泻的患者与每天5 mg的腹泻患者相比，每月腹泻的剂量更高（分别为8.2％和4.7％）。与每天5 mg的Actonel方案相比，每月150 mg的Actonel组每月一次因腹痛加剧（2.5％对1.4％）和腹泻（0.8％对0.0％）而导致中止的发生率更高。所有这些事件都在首次服用后的几天内发生。两组导致呕吐的呕吐发生率相同（0.3％对0.3％）。

眼部不良事件：每月一次用Actonel 150 mg治疗的患者均未报告眼部炎症，如葡萄膜炎，巩膜炎或虹膜炎；每天用5毫克Actonel治疗的2例患者出现虹膜炎。

实验室测试结果：比较绝经后骨质疏松症妇女中每天5 mg的Actonel和每月150 mg的Actonel每月一次时，血清钙与基线相比在12个月时的平均变化百分比为0.1％和0.3％，-2.3％和-磷酸盐分别为2.3％和PTH分别为8.3％和4.8％。与每天5 mg的Actonel方案相比，每月150 mg的Actonel每月一次治疗在治疗的第一个月末导致低钙血症发生率略高（0.2％对2.2％）。此后，这些方案的低钙血症发生率相似，约为2％。

预防绝经后骨质疏松

每日d osing

在两项随机，双盲，安慰剂对照试验中评估了Actonel 5 mg /日预防绝经后骨质疏松的安全性。在一项研究中，年龄在37岁至82岁之间，没有骨质疏松症的绝经后妇女中，包括在安慰剂和Actonel治疗的患者中使用雌激素替代疗法。该试验的持续时间为一年，其中259名患者接受了安慰剂，261名患者接受了5mg Actonel。第二项研究包括年龄在44至63岁之间，没有骨质疏松症的绝经后妇女。该试验的持续时间为一年，其中125例接受安慰剂，129例接受Actonel 5 mg。所有妇女每天接受1000毫克元素钙。

在使用雌激素替代疗法的试验中，安慰剂组的全因死亡率为1.5％，Actonel 5 mg组的全因死亡率为0.4％。安慰剂组严重不良事件的发生率为8.9％，Actonel 5 mg组为5.4％。安慰剂组因不良事件而退出治疗的患者百分比为18.9％，Actonel 5 mg组为10.3％。 1.9％的安慰剂组和6.5％的Actonel 5mg组报告便秘。

在第二项试验中，两组的全因死亡率均为0.0％。安慰剂组严重不良事件的发生率为17.6％，Actonel 5 mg组为9.3％。安慰剂组因不良反应而退出治疗的患者百分比为6.4％，Actonel 5 mg组为5.4％。安慰剂组有6.4％的患者报告恶心，Actonel 5 mg组有13.2％的患者报告恶心。

一旦-α-周次给药

一项为期一年，双盲，安慰剂对照的Actonel 35 mg（每周一次）预防278名无骨质疏松症的绝经后妇女的骨丢失没有死亡。与服用安慰剂的受试者相比，接受Actonel治疗的受试者有更多的关节痛（安慰剂7.8％； Actonel 13.9％），肌痛（安慰剂2.1％； Actonel 5.1％）和恶心（安慰剂4.3％； Actonel 7.3％）。

骨质疏松症男性增加骨量的治疗

在一项为期2年，双盲，多中心的研究中，对284名骨质疏松症患者进行了安慰剂治疗（N = 93）或Actonel 35 mg每周一次（N = 191）。 Actonel在患有骨质疏松症的男性中的总体安全性和耐受性特征与Actonel绝经后骨质疏松症临床试验中报告的不良事件相似，另外还包括良性前列腺增生（安慰剂3％； Actonel 35 mg 5％），肾结石病（安慰剂0 ％; Actonel 35 mg 3％）和心律不齐（安慰剂0％; Actonel 35 mg 2％）。

治疗与糖皮质激素我的预防骨质疏松症的EP3受体激动剂诱导

在两项随机，双盲，安慰剂对照的跨国试验中，对年龄在18至85岁之间的344例患者[男性（123）和女性（221））进行了两项随机，双盲，安慰剂对照的多国试验，评估了Actonel 5 mg每天在治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松中的安全性。最近开始口服糖皮质激素治疗（小于或等于3个月，预防研究）或正在进行长期口服糖皮质激素治疗（大于或等于6个月，治疗研究）的患者。试验持续了一年，每天有170名患者接受安慰剂，有174名患者接受Actonel 5 mg。一项研究中的患者每天接受1000毫克元素钙和400国际单位的维生素D补充剂；在另一项研究中，患者每天接受500 mg钙补充。

安慰剂组的全因死亡率发生率为2.9％，Actonel 5 mg每日组的全因死亡率为1.1％。安慰剂组严重不良事件的发生率为33.5％，Actonel 5 mg /日组为30.5％。由于不良事件而退出研究的患者百分比在安慰剂组中为8.8％，在Actonel 5 mg每日组中为7.5％。据报道，安慰剂组的患者有8.8％的背痛，Actonel 5 mg每日组的患者有17.8％的背痛。安慰剂组中有14.7％的患者发生关节痛，Actonel 5 mg每日组中有24.7％的患者。

佩吉特氏病的治疗

Actonel已在392名Paget骨病患者中进行了研究。就像在Actonel的其他适应症试验中一样，Paget病试验中报告的不良反应一般是轻度或中度，不需要中断治疗，并且似乎与患者的年龄，性别或种族无关。

Actonel的安全性是通过一项针对122名年龄在34至85岁之间的患者的随机，双盲，主动对照研究进行评估的。该试验的时间为540天，暴露于Actonel的61例和61例患者暴露于Didronel®。 Actonel和Didronel的不良事件特征相似：每天2个月接受Actonel 30 mg治疗的患者中有6.6％（4/61）因不良事件而中止治疗，而Didronel则为8.2％（5/61）每天400 mg，持续6个月。表2列出了在Paget氏病3期试验中，接受Actonel治疗的患者中大于或等于5％的不良事件。在至少一名患者中，显示的不良事件被认为可能与之有因果关系。

胃肠道不良事件：在研究的第一年（治疗和非治疗随访），治疗组之间报告上消化道不良事件的患者比例相似。没有患者报告严重的上消化道不良事件。 Actonel组腹泻的发生率为19.7％，Didronel组腹泻的发生率为14.8％。没有一个是严重的或导致退缩的。

Ocular Adverse Events : Three patients who received Actonel 30 mg daily experienced acute iritis in 1 supportive study. All 3 patients recovered from their events; however, in 1 of these patients, the event recurred during Actonel treatment and again during treatment with pamidronate. All patients were effectively treated with topical steroids.

6.2售后经验

Because these adverse reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Hypersensitivity Reactions

Hypersensitivity and skin reactions have been reported, including angioedema, generalized rash, bullous skin reactions, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.

Gastrointestinal Adverse Events

Events involving upper gastrointestinal irritation, such as esophagitis and esophageal or gastric ulcers, have been reported [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ].

Musculoskeletal Pain

Bone, joint, or muscle pain, described as severe or incapacitating, have been reported rarely [ see Warnings and P recautions ( 5.4 ) ].

Eye Inflammation

Reactions of eye inflammation including iritis and uveitis have been reported rarely.

Jaw Osteonecrosis

Osteonecrosis of the jaw has been reported rarely [ see Warnings and Precautions ( 5.3 ) ].

Pulmonary

Asthma exacerbations

7药物相互作用

No specific drug-drug interaction studies were performed. Risedronate is not metabolized and does not induce or inhibit hepatic microsomal drug-metabolizing enzymes (for example, Cytochrome P450).

7.1 Calcium Supplements/Antacids

Co-administration of Actonel and calcium, antacids, or oral medications containing divalent cations will interfere with the absorption of Actonel.

7.2 Hormone Replacement Therapy

One study of about 500 early postmenopausal women has been conducted to date in which treatment with Actonel 5 mg daily plus estrogen replacement therapy was compared to estrogen replacement therapy alone. Exposure to study drugs was approximately 12 to 18 months and the primary endpoint was change in BMD. If considered appropriate, Actonel may be used concomitantly with hormone replacement therapy.

7.3 Aspirin/Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs

Of over 5700 patients enrolled in the Actonel Phase 3 osteoporosis studies, aspirin use was reported by 31% of patients, 24% of whom were regular users (3 or more days per week). Forty-eight percent of patients reported NSAID use, 21% of whom were regular users. Among regular aspirin or NSAID users, the incidence of upper gastrointestinal adverse experiences in placebo-treated patients (24.8%) was similar to that in Actonel-treated patients (24.5%).

7.4 H2 Blockers and Proton Pump Inhibitors (PPIs)

Of over 5700 patients enrolled in the Actonel Phase 3 osteoporosis studies, 21% used H 2 blockers and/or PPIs. Among these patients, the incidence of upper gastrointestinal adverse experiences in the placebo-treated patients was similar to that in Actonel-treated patients.

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

Available data on the use of Actonel in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse maternal or fetal outcomes. Discontinue Actonel when pregnancy is recognized.

In animal reproduction studies, daily oral administration of risedronate to pregnant rats during organogenesis decreased neonatal survival and body weight at doses approximately 5 and 26 times, respectively, the highest recommended human daily dose of 30 mg (based on body surface area, mg/m 2 ). A low incidence of cleft palate was observed in fetuses of dams treated at doses approximately equal to the 30 mg human daily dose. Delayed skeletal ossification was observed in fetuses of dams treated at approximately 2.5 to 5 times the 30 mg human daily dose. Periparturient mortality due to maternal hypocalcemia occurred in dams and neonates upon daily oral administration of risedronate to pregnant rats during mating and/or gestation starting at doses equivalent to the 30 mg daily human dose.

Bisphosphonates are incorporated into the bone matrix, from which they are gradually released over a period of years. The amount of bisphosphonate incorporated into adult bone and available for release into the systemic circulation is directly related to the dose and duration of bisphosphonate use. Consequently, based on the mechanism of action of bisphosphonates, there is a potential risk of fetal harm, predominantly skeletal, if a woman becomes pregnant after completing a course of bisphosphonate therapy. The impact of variables such as time between cessation of bisphosphonate therapy to conception, the particular bisphosphonate used, and the route of administration (intravenous versus oral) on this risk has not been studied.

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。 All pregnancies have a background risk of birth defects, loss, or other adverse outcomes. In the US general population, the estimated background risks of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.

数据

动物资料

In animal studies, pregnant rats received risedronate sodium during organogenesis at doses equivalent to 1 to 26 times the 30 mg human daily dose (based on body surface area, mg/m 2 ). Survival of neonates was decreased in dams treated during gestation with oral doses approximately 5 times the human dose, and body weight was decreased in neonates of dams treated with approximately 26 times the human dose. A low incidence of cleft palate was observed in fetuses of dams treated with oral doses approximately equal to the human dose. The number of fetuses exhibiting incomplete ossification of sternebrae or skull of dams treated with approximately 2.5 times the human dose was significantly increased compared to controls. Both incomplete ossification and unossified sternebrae were increased in fetuses of dams treated with oral doses approximately 5 times the human dose.

No significant ossification effects were seen in fetuses of rabbits treated with oral doses approximately 7 times the human dose (the highest dose tested). However, 1 of 14 litters were aborted and 1 of 14 litters were delivered prematurely.

Periparturient mortality due to maternal hypocalcemia occurred in dams and neonates when pregnant rats were treated daily during mating and/or gestation with oral doses equivalent to the human dose or higher.

8.2哺乳

风险摘要

There are no data on the presence of risedronate in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. A small degree of lacteal transfer occurred in nursing rats. The concentration of the drug in animal milk does not necessarily predict the concentration of drug in human milk. However, when a drug is present in animal milk, it is likely that the drug will be present in human milk. The developmental and health benefits of breast-feeding should be considered along with the mother's clinical need for Actonel and any potential adverse effects on the breast-fed child from Actonel or from the underlying maternal condition.

数据

动物资料

Risedronate was detected in neonates of lactating rats given a single oral dose of risedronate at 24-hours post-dosing, indicating a small degree of lacteal transfer.

8.4小儿使用

Actonel is not indicated for use in pediatric patients.

The safety and effectiveness of risedronate was assessed in a one-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study of 143 pediatric patients (94 received risedronate) with osteogenesis imperfecta (OI). The enrolled population was predominantly patients with mild osteogenesis imperfecta (85% Type-I), aged 4 to less than 16 years, 50% male and 82% Caucasian, with a mean lumbar spine BMD Z-score of -2.08 (2.08 standard deviations below the mean for age-matched controls). Patients received either a 2.5 mg (less than or equal to 30 kg body weight) or 5 mg (greater than 30 kg body weight) daily oral dose. After one year, an increase in lumbar spine BMD in the risedronate group compared to the placebo group was observed. However, treatment with risedronate did not result in a reduction in the risk of fracture in pediatric patients with osteogenesis imperfecta. In Actonel-treated subjects, no mineralization defects were noted in paired bone biopsy specimens obtained at baseline and month 12.

The overall safety profile of risedronate in OI patients treated for up to 12 months was generally similar to that of adults with osteoporosis. However, there was an increased incidence of vomiting compared to placebo. In this study, vomiting was observed in 15% of children treated with risedronate and

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