Fosamax Plus D

Fosamax Plus D的适应症和用法

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

FOSAMAX®PLUS d表示绝经后妇女的骨质疏松症。在绝经后妇女中，Fosamax Plus D可增加骨量并减少骨折的发生率，包括髋部和脊柱的骨折（椎骨压缩性骨折）。 [请参阅临床研究（14.1） 。]

骨质疏松症男性增加骨量的治疗

Fosamax Plus D适用于增加患有骨质疏松症的男性的骨量[见临床研究（14.2） ]。

重要使用限制

单独使用Fosamax Plus D不应用于治疗维生素D缺乏症。

最佳使用期限尚未确定。 Fosamax Plus D治疗骨质疏松症的安全性和有效性基于四年的临床数据。所有接受双膦酸盐治疗的患者均应定期评估是否需要继续治疗。低骨折风险的患者在使用3至5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。

Fosamax Plus D剂量和用法

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

推荐剂量是每周一次一次，一次70毫克阿仑膦酸钠/ 2800国际单位维生素D 3或一次，一次70毫克阿仑膦酸盐/ 5600国际单位维生素D 3片剂。对于大多数骨质疏松症妇女，合适的剂量是每周一次Fosamax Plus D（70 mg阿仑膦酸盐/ 5600国际单位维生素D 3 ）。

骨质疏松症男性增加骨量的治疗

推荐剂量是每周一次一次，一次70毫克阿仑膦酸钠/ 2800国际单位维生素D 3或一次，一次70毫克阿仑膦酸盐/ 5600国际单位维生素D 3片剂。对于大多数骨质疏松症男性，每周一次的合适剂量是Fosamax Plus D（70 mg阿仑膦酸盐/ 5600国际单位维生素D 3 ）。

重要管理说明

指导患者执行以下操作：

• 仅在每天用白开水吃第一顿食物，饮料或药物之前至少半小时服用Fosamax Plus D [请参阅患者咨询信息（17.2） ] 。其他饮料（包括矿泉水），食物和某些药物可能会降低阿仑膦酸盐的吸收[见药物相互作用（7.1） ] 。等待不到30分钟，或将Fosamax Plus D与食物，饮料（非纯水）或其他药物合用，会降低阿仑膦酸盐对人体的吸收，从而减轻其作用。
• 当天服用Fosamax PlusD。为了促进向胃的输送，从而减少食道刺激的可能性，应将Fosamax Plus D片剂与一整杯水（6-8盎司）一起吞咽。患者不应躺下至少30分钟，直到一天中的第一顿饭之后。 Fosamax Plus D不应在就寝时间或当天出现之前服用。不遵循这些说明可能会增加食道不良经历的风险[请参阅警告和注意事项（5.1）和患者咨询信息（17.2） ] 。

补充钙和维生素D的建议

如果饮食摄入不足，请指导患者补充钙[见警告和注意事项（5.2） ] 。维生素D功能不足风险增加的患者（例如，超过70岁，受疗养院约束或患有慢性病的患者）可能需要补充维生素D。胃肠道吸收不良综合征患者可能需要更高剂量的维生素D补充，应考虑测量25-羟基维生素D。

维生素D的建议摄入量为每天400-800国际单位。 Fosamax Plus D 70毫克/ 2800国际单位和70毫克/ 5600国际单位旨在分别以每周一次的单次剂量提供7天的每日400和800国际单位的维生素D。

遗失剂量的管理说明

如果错过了每周一次的Fosamax Plus D，请让患者在记住后的早晨服用一粒药片。他们不应该在同一天服用2片药片，而应按照原定在所选日期返回的每周一次服用一片药片。

剂型和优势

• 70 mg / 2800国际单位的片剂为白色至灰白色，改良的胶囊状片剂，一侧为代码710，另一侧为骨骼图像轮廓。
• 70 mg / 5600国际单位的药片是白色到灰白色的经过修改的矩形药片，一侧为270码，另一侧为骨骼图像轮廓。

禁忌症

Fosamax Plus D禁用于以下情况的患者：

• 食道异常会延迟食道排空，例如狭窄或门失弛[见警告和注意事项（5.1） ]
• 无法直立或站立至少30分钟[请参阅剂量和用法（2.3） ，警告和注意事项（5.1） ]
• 低钙血症[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 对本产品的任何成分过敏。已经报道了包括荨麻疹和血管性水肿在内的超敏反应[见不良反应（6.2） ]。

警告和注意事项

上消化道不良反应

Fosamax Plus D像口服其他双膦酸盐一样，可能引起上消化道粘膜的局部刺激。由于这些可能的刺激作用以及潜在的潜在疾病恶化的危险，当Fosamax Plus D用于有活跃上消化道问题的患者（例如已知的Barrett食道，吞咽困难，其他食道疾病，胃炎，十二指肠炎，或溃疡）。

据报道，接受口服双膦酸盐类药物（包括Fosamax Plus D）治疗的患者有食管不良反应，例如食管炎，食道溃疡和食管糜烂，偶有出血，很少继发食管狭窄或穿孔。在某些情况下，这些症状很严重且需要住院。因此，内科医师应警惕任何可能引起食管反应的体征或症状，如果患者出现吞咽困难，吞咽困难，胸骨后疼痛或新发或恶化的胃灼热，应指导患者停用Fosamax Plus D并寻求医疗护理。

在服用口服双膦酸盐（包括Fosamax Plus D）后躺下和/或未能用推荐的全杯水（6-8盎司）吞咽口服双膦酸盐（包括Fosamax Plus D）的患者，发生严重食道不良反应的风险似乎更大和/或在出现暗示食管刺激的症状后继续服用口服双膦酸盐类药物（包括Fosamax Plus D）。因此，将完整的剂量说明提供给患者并由患者理解是非常重要的[见剂量和给药方法（2.3） ] 。对于因精神残疾而无法遵守用药说明的患者，应在适当的指导下使用Fosamax Plus D治疗。

尽管在对照临床试验中未观察到增加的风险，但口服二膦酸盐类药物治疗胃和十二指肠溃疡有一些上市后的报道，尽管未观察到增加的风险[见不良反应（6.2） ] 。

矿物质代谢

阿仑膦酸钠

在开始使用Fosamax Plus D进行治疗之前，必须纠正低钙血症[见禁忌症（4） ] 。其他影响矿物质代谢的疾病（例如维生素D缺乏症）也应得到有效治疗。在患有这些疾病的患者中，使用Fosamax Plus D治疗期间应监测血清钙和低钙血症的症状。

据推测，由于阿仑膦酸盐对增加骨矿物质的影响，血清钙和磷酸盐可能会出现无症状的小幅下降。

胆钙化醇

不应单独使用Fosamax Plus D来治疗维生素D缺乏症（通常定义为低于9 ng / mL的25-羟基维生素D水平）。维生素D功能不足风险增加的患者可能需要更高剂量的维生素D补充[见剂量和给药方法（2.4） ] 。胃肠道吸收不良综合征患者可能需要更高剂量的维生素D补充，应考虑测量25-羟基维生素D。

当向患有与1,25二羟基维生素D失控过量生产相关的疾病（例如，白血病，淋巴瘤，结节病）的患者服用维生素D 3时，可能会使高钙血症和/或高钙尿症恶化。这些患者应监测尿液和血清钙。

肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验中，据报道，服用双膦酸盐类药物的患者经批准可用于骨质疏松症的预防和治疗，其骨，关节和/或肌肉疼痛严重且偶发性失能[见不良反应（6.2） ] 。这类药物包括阿仑膦酸钠。大多数患者是绝经后妇女。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。如果出现严重症状，请停止使用。多数患者停药后症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，有一部分症状复发。

在FOSAMAX的安慰剂对照临床研究中，FOSAMAX和安慰剂组中出现这些症状的患者百分比相似。

颚骨坏死

下颌骨坏死（ONJ）可以自发发生，通常与拔牙和/或局部感染有关，且愈合延迟，据报道，服用双膦酸盐类药物的患者包括Fosamax PlusD。下颌骨坏死的已知危险因素包括侵入性牙科手术（例如拔牙，种植牙，骨外科手术），癌症诊断，伴随疗法（例如化学疗法，皮质类固醇，血管生成抑制剂），口腔卫生差和合并症（例如牙周病和/或其他先前存在的牙齿疾病，贫血，凝血病，感染，假牙不合适）。 ONJ的风险可能会随着双膦酸盐暴露时间的延长而增加。

对于需要侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低ONJ的风险。主治医生和/或口腔外科医生的临床判断应根据个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划。

在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨坏死的患者应接受口腔外科医师的护理。在这些患者中，进行ONJ的广泛牙科手术可能会加重病情。应根据个人获益/风险评估考虑停用双膦酸盐治疗。

股骨粗隆下和干Dia端股骨骨折

在双膦酸盐治疗的患者中，已报告股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折。这些骨折可能发生在股骨干中的任何位置，从小转子下方到to上张开上方，并且在没有粉碎迹象的情况下横向或短斜。由于这些骨折也发生在未经双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中，因此尚无因果关系。

非典型股骨骨折最常见，对患处的损伤很小或没有损伤。他们可能是双侧的，许多患者在受累区域报告前驱性疼痛，通常在完全骨折发生前几周到几个月表现为钝痛，大腿疼痛。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素（如泼尼松）的治疗。

任何有双膦酸盐暴露史且出现大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑为非典型骨折，应进行评估以排除股骨不完全骨折。存在非典型骨折的患者也应评估对侧肢体的骨折症状和体征。在风险/获益评估之前，应单独考虑中断双膦酸盐治疗。

肾功能不全

不推荐将Fosamax Plus D用于肌酐清除率低于35 mL / min的患者。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

福萨麦克斯

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

FOSAMAX日报

FOSAMAX治疗绝经后骨质疏松症的安全性在四项临床试验中进行了评估，该试验纳入了7453名年龄在44-84岁之间的女性。研究1和研究2设计相同，为期三年，由安慰剂对照，双盲，多中心研究（美国和跨国公司； n = 994）；研究3是骨折干预试验[FIT]的三年椎骨骨折队列（n = 2027）。研究4是FIT的四年临床骨折队列（n = 4432）。总体而言，有3620例患者接受了安慰剂治疗，有3432例患者接受了FOSAMAX治疗。这些临床试验中包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体类抗炎药的患者。在研究1和研究2中，所有妇女均接受了500毫克元素碳酸钙。在研究3和研究4中，所有饮食中钙摄入量每天少于1000毫克的妇女每天接受500毫克钙和250国际单位维生素D。

在研究1和研究2中使用阿仑膦酸盐10 mg或安慰剂治疗的患者以及研究3和研究4中的所有患者中，安慰剂组的全因死亡率发生率为1.8％，FOSAMAX组为1.8％。安慰剂组严重不良事件的发生率为30.7％，FOSAMAX组为30.9％。安慰剂组因任何临床不良事件而中止研究的患者比例为9.5％，FOSAMAX组为8.9％。表1列出了研究者认为这些研究的不良反应，可能大于或等于1％接受FOSAMAX或安慰剂治疗的患者与药物有关。

皮疹和红斑已发生。

胃肠道不良反应：一位接受FOSAMAX（10毫克/天）治疗的患者，曾有消化性溃疡疾病和胃切除术史，并同时服用阿司匹林，发展为具有轻度出血的吻合溃疡，这被认为与药物有关。停用阿司匹林和FOSAMAX，患者康复。在研究1和研究2的人群中，有49-54％的人在基线时有胃肠道疾病史，而54-89％的人在研究期间的某些时间使用了非甾体类抗炎药或阿司匹林。 [请参阅警告和注意事项（5.1） 。]

实验室测试的结果：在双盲，多中心，对照研究中，FOSAMAX的患者中分别约有18％和10％的患者出现血清钙和磷酸盐的无症状，轻度和短暂性降低，而FOSAMAX的患者分别为约12％和3％服用安慰剂的人。但是，在两个治疗组中，血清钙降低至小于8.0 mg / dL（2.0 mM）和血清磷酸盐至小于或等于2.0 mg / dL（0.65 mM）的发生率相似。

FOSAMAX每周一次

在一项为期一年的双盲，多中心研究中，评估了每周一次一次的FOSAMAX 70 mg对绝经后骨质疏松症的安全性，该研究比较了每周一次的FOSAMAX 70 mg和每天的FOSAMAX 10 mg。每周一次FOSAMAX 70 mg和每天一次FOSAMAX 10 mg的总体安全性和耐受性特征相似。表2列出了研究者认为任一治疗组中大于或等于1％的患者可能，可能或肯定与药物有关的不良反应。

与雌激素/激素替代疗法同时使用

在两项绝经后骨质疏松妇女的研究中（历时一年和两年）（总计：n = 853），每天一次FOSAMAX 10 mg和雌激素±孕激素（n = 354）联合治疗的安全性和耐受性与个别治疗的那些。

男性骨质疏松

在两项针对男性的安慰剂对照，双盲，多中心研究中（一项为期10天/日的FOSAMAX的两年期研究，以及一项为期一周一次的FOSAMAX 70毫克/年的一年期研究），由于任何临床不良反应而终止治疗的比例FOSAMAX 10 mg /天的事件为2.7％，而安慰剂为10.5％，每周一次FOSAMAX 70 mg的事件为6.4％，而安慰剂为8.6％。表3列出了研究者认为，用FOSAMAX或安慰剂治疗的患者中大于或等于2％的可能，可能或肯定与药物有关的不良反应。

Fosamax Plus D

在一项针对女性绝经后骨质疏松症（n = 682）和男性（n = 35）的为期15周的双盲，跨国研究中，Fosamax Plus D（70 mg / 2800国际单位）的安全性与一次FOSAMAX相似。每周70毫克。在针对女性（n = 619）和男性（n = 33）的24周双盲扩展研究中，Fosamax Plus D（70 mg / 2800国际单位）与另外2800国际单位维生素D 3的安全性相关联与Fosamax Plus D（70 mg / 2800国际单位）相似。

上市后经验

在批准使用FOSAMAX和Fosamax Plus D的过程中，已确认存在以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自不确定大小的人群，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体：过敏反应包括荨麻疹和血管性水肿。阿仑膦酸盐的短暂症状有肌痛，不适，乏力和乏力，很少有发烧的报道，通常与开始治疗有关。有症状的低钙血症已经发生，通常与易感性疾病有关。周围水肿。

胃肠道：食道炎，食道糜烂，食道溃疡，食道狭窄或穿孔以及口咽溃疡。也已报告了一些严重的胃或十二指肠溃疡并伴有并发症[见剂量和用法（2.3）和警告和注意事项（5.1） ] 。

据报道，下颌骨局部坏死通常与拔牙和/或局部感染有关，愈合迟缓[见警告和注意事项（5.4） ] 。

肌肉骨骼：骨，关节和/或肌肉疼痛，偶有严重疼痛且无能力[参考警告和注意事项（5.3） ] ；关节肿胀低能量股骨干和转子下骨折[见警告和注意事项（5.5） ] 。

神经系统：头晕眼花。

肺：急性哮喘加重。

皮肤：皮疹（偶有光敏性），瘙痒，脱发，严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死。

特殊感觉：葡萄膜炎，巩膜炎或巩膜炎。外耳道胆脂瘤（局灶性骨坏死）。

药物相互作用

钙补充剂/抗酸剂

Fosamax Plus D和钙，抗酸剂或含有多价阳离子的口服药物的共同给药会干扰阿仑膦酸盐的吸收。因此，指示患者在服用Fosamax Plus D后至少等待半小时再服用其他口服药物。

阿司匹林

在临床研究中，同时接受每日剂量大于10 mg FOSAMAX和含阿司匹林产品的治疗的患者，上消化道不良事件的发生率增加。

非甾体类抗炎药

Fosamax Plus D可用于服用非甾体抗炎药（NSAID）的患者。在一项为期3年的对照临床研究中（n = 2027），在此期间大多数患者同时接受NSAIDs治疗，与服用安慰剂的患者相比，服用FOSAMAX 5或10 mg /天的患者的上消化道不良事件的发生率相似。但是，由于使用NSAID会引起胃肠道刺激，因此在与Fosamax Plus D并用时应格外小心。

可能会降低胆固醇的吸收的药物

Olestra，矿物油，奥利司他和胆汁酸螯合剂（例如，胆甾胺，colestipol）可能会损害维生素D的吸收。应考虑补充维生素D [请参见临床药理学（12.3） ] 。

可能增加胆固醇钙分解代谢的药物

抗惊厥药，西咪替丁和噻嗪类药物可能会增加维生素D的分解代谢。应考虑补充维生素D [请参见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用FOSAMAX加上维生素D的现有数据不足以告知与药物相关的不良母体或胎儿结局风险。确认怀孕后，停用Fosamax PlusD。

阿仑膦酸钠

在动物生殖研究中，从交配前到妊娠或哺乳期结束前每天对大鼠口服阿仑膦酸钠显示，植入后存活率降低，幼犬体重增加降低，起始剂量等于最高每日推荐剂量40 mg的一半以下（基于体表面积，mg / m 2 ）。在器官发生过程中对大鼠口服阿仑膦酸盐导致胎儿骨化减少，起始剂量为40毫克临床日剂量的3倍。在器官形成过程中口服剂量相当于每日40 mg临床剂量约10倍的怀孕兔子，未观察到类似的胎儿效应。

在大鼠中，口服剂量低至每日40 mg临床剂量的十分之一，导致延迟或失败的后代分娩，长时间分娩以及妊娠后期由于母体低血钙导致的母婴死亡（见数据）。

将双膦酸盐掺入骨基质中，并在几年内逐渐从中释放出来。掺入成人骨骼中且可释放到体循环中的双膦酸盐的量与双膦酸盐的使用剂量和持续时间直接相关。因此，根据双膦酸盐的作用机理，如果妇女在完成双膦酸盐治疗疗程后怀孕，则有潜在的胎儿伤害风险，主要是骨骼伤害。尚未研究变量的影响，例如停止双膦酸盐治疗至受孕之间的时间，所使用的特定双膦酸盐以及给药途径（静脉给药还是口服给药）对风险的影响。

胆钙化醇

没有有关动物中胆钙化固醇（维生素D 3 ）的数据。但是，给怀孕的兔子服用大剂量的维生素D 2会导致流产，并增加胎儿主动脉瓣狭窄的发生率。给怀孕的大鼠服用大剂量的维生素D 2会导致新生儿死亡，胎儿体重减少和产后长骨成骨受损。

（请参阅数据。）

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

阿仑膦酸钠

从交配前到妊娠或哺乳结束前口服给药的大鼠生殖研究显示，从2 mg / kg /天开始，植入后存活率降低，从1 mg / kg /天开始，体重增加降低，剂量小于40 mg / kg的一半。 mg基于身体表面积的临床日剂量，mg / m 2 。在器官发生过程中，口服剂量从10 mg / kg /天开始的大鼠，椎骨，颅骨和胸骨中胎儿骨化不完全的发生率增加（约为临床每日剂量40 mg的3倍）。在器官发生期间口服剂量高达35 mg / kg /天（约等于40 mg临床日剂量的约10倍）的怀孕兔子中未观察到类似的胎儿效应。

口服口服阿仑膦酸钠15 mg / kg /天的孕妇的总钙和离子钙均下降（约为临床日剂量40 mg的4倍），导致分娩延迟和失败。从交配前到妊娠开始以0.5 mg / kg /天（约40 mg临床日剂量的十分之一）对大鼠进行治疗，观察到由于母体血钙过低导致的长期分娩。在口服不同剂量的妊娠期口服15 mg / kg /天（约40 mg临床日剂量的4倍）的雌性大鼠中也发生过物质毒性（妊娠晚期死亡）。这些孕产妇死亡减少了，但没有因停止治疗而消除。口服或口服阿仑膦酸盐15 mg / kg /天的大鼠补充饮用水中的钙或通过皮下微型泵补充钙不能改善低钙血症或预防难产相关的母婴死亡。但是，静脉补钙可以预防孕产妇死亡，但不能预防新生儿死亡。

对怀孕的兔子大剂量（怀孕期间每隔一天大于或等于10,000国际单位/每隔一天）麦角钙化固醇（维生素D 2 ）会导致流产，并增加胎儿主动脉瓣狭窄的发生率。从妊娠的第10天到第21天（器官发生），给怀孕的老鼠服用维生素D 2 （40,000国际单位/天）会导致新生儿死亡，胎儿体重减少和产后长骨成骨受损。

哺乳期

风险摘要

胆钙化固醇及其一些活性代谢产物进入母乳。尚不知道阿仑膦酸盐是否存在于人母乳中，影响人乳产生或对母乳喂养婴儿有影响。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Fosamax Plus D的临床需求以及Fosamax Plus D或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

Fosamax Plus D不适用于儿科患者。

在一项随机，双盲，安慰剂对照的为期2年的研究中，对139名年龄在4-18岁，患有严重成骨不全症（OI）的儿童进行了检查。 109例患者被随机分配为每天5 mg阿仑膦酸盐（体重小于40公斤）或10 mg阿仑膦酸盐每天（体重大于或等于40公斤）和30例安慰剂患者。患者的平均基线腰椎BMD Z值为-4.5。从基线到第24个月，腰椎BMD Z评分的平均变化在阿仑膦酸盐治疗的患者中为1.3，而在安慰剂治疗的患者中为0.1。阿仑膦酸盐治疗不能降低骨折的风险。在研究的第12个月之前接受放射学证实的骨折的阿仑膦酸盐患者中，有16％在第24个月的影像学检查中延迟了骨折愈合（愈伤组织重塑）或骨折不愈合，而安慰剂治疗的患者为9％。在阿仑膦酸盐治疗的患者中，在第24个月获得的骨组织形态计量学数据表明骨转换率降低和矿化时间延迟。但是，没有矿化缺陷。阿仑膦酸盐组和安慰剂组在减轻骨痛方面没有统计学上的显着差异。儿童阿仑膦酸盐的口服生物利用度与成人观察到的相似。

老人用

在骨折干预试验（FIT）中接受FOSAMAX的患者中，有71％（n = 2302）大于或等于65岁，有17％（n = 550）大于或等于75岁。接收FOSAMAX在美国，女性骨质疏松症的跨国公司治疗研究和骨质疏松症的研究在男性患者中[见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ），45％和54％，分别为65岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到疗效或安全性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。老年人的维生素D 3的饮食需求增加。

肾功能不全

肌酐清除率低于35 mL / min的患者不建议使用Fosamax PlusD 。肌酐清除率值在35-60 mL / min之间的患者无需调整剂量[参见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

阿仑膦酸钠

由于有证据表明阿仑膦酸盐不会在胆汁中代谢或排泄，因此未对肝功能不全患者进行任何研究。无需调整剂量[请参见临床药理学（12.3） ] 。

胆钙化醇

由于胆汁产生不足而吸收不良的患者可能无法充分吸收维生素D 3 。

过量

阿仑膦酸钠

在雌性大鼠和小鼠中，单次口服阿仑膦酸盐后的致死率分别为552 mg / kg（3256 mg / m 2 ）和966 mg / kg（2898 mg / m 2 ）。在男性中，这些值分别略高一些，分别为626和1280 mg / kg。口服剂量高达200 mg / kg（4000 mg / m 2 ）的狗没有致死性。

没有关于阿仑膦酸钠治疗过量的具体信息。口服过量可能导致低血钙，低磷血症和上消化道不良事件，例如胃部不适，胃灼热，食道炎，胃炎或溃疡。应该给予牛奶或抗酸剂来结合阿仑膦酸盐。由于存在食道刺激的危险，因此不应引起呕吐，患者应保持完全直立。

透析将无益。

胆钙化醇

用单次高口服剂量骨化三醇（4 mg / kg）（胆钙化醇的激素代谢物）治疗的小鼠发生了重大的致死性。

关于胆钙化固醇的剂量与急性毒性相关的信息有限，尽管已经断断续续（每年或每年两次）单次剂量的麦角钙化固醇（维生素D 2 ）高达600,000国际单位，但没有毒性报告。维生素D毒性的体征和症状包括高钙血症，高钙尿症，厌食，恶心，呕吐，多尿，多尿，虚弱和嗜睡。怀疑有维生素D毒性的患者应监测血清和尿钙水平。对于严重的高钙血症患者，标准疗法包括限制饮食中的钙，水合作用和全身糖皮质激素。

透析去除维生素D将无益。

Fosamax Plus D说明

Fosamax Plus D包含阿仑膦酸钠，双膦酸盐和胆钙化固醇（维生素D 3 ）。

阿仑膦酸钠是一种双膦酸盐，可作为破骨细胞介导的骨吸收的特异性抑制剂。双膦酸盐是焦磷酸盐的合成类似物，与骨骼中的羟基磷灰石结合。

阿仑膦酸钠在化学上被描述为（4-氨基-1-羟基丁烯）双膦酸一钠盐三水合物。

阿仑膦酸钠的经验公式为C 4 H 12 NNaO 7 P 2 •3H 2 O，其公式重量为325.12。结构式为：

阿仑膦酸钠为白色结晶性非吸湿性粉末。它溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿。

胆钙化固醇（维生素D 3 ）是一种secosterol，是钙调节激素钙三醇（1,25 dihydroxyvitamin D 3 ）的天然前体。

胆钙化固醇的化学名称为（3β，5 Z ，7 E ）-9,10-secocholesta-5,7,10（19）-trien-3-ol。胆钙化固醇的经验公式为C 27 H 44 O，其分子量为384.6。结构式为：

胆钙化固醇是白色结晶无味的粉末。胆钙化固醇几乎不溶于水，可自由溶于常见的有机溶剂，并微溶于植物油。

Fosamax Plus D for oral administration contains 91.37 mg of alendronate monosodium salt trihydrate, the molar equivalent of 70 mg of free acid, and 70 or 140 mcg of cholecalciferol, equivalent to 2800 or 5600 international units vitamin D, respectively. Each tablet contains the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose, lactose anhydrous, medium chain triglycerides, gelatin, croscarmellose sodium, sucrose, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, butylated hydroxytoluene, modified food starch, and sodium aluminum silicate.

Fosamax Plus D - Clinical Pharmacology

作用机理

Alendronate Sodium

Animal studies have indicated the following mode of action. At the cellular level, alendronate shows preferential localization to sites of bone resorption, specifically under osteoclasts. The osteoclasts adhere normally to the bone surface but lack the ruffled border that is indicative of active resorption. Alendronate does not interfere with osteoclast recruitment or attachment, but it does inhibit osteoclast activity. Studies in mice on the localization of radioactive [ 3 H]alendronate in bone showed about 10-fold higher uptake on osteoclast surfaces than on osteoblast surfaces. Bones examined 6 and 49 days after [ 3 H]alendronate administration in rats and mice, respectively, showed that normal bone was formed on top of the alendronate, which was incorporated inside the matrix. While incorporated in bone matrix, alendronate is not pharmacologically active. Thus, alendronate must be continuously administered to suppress osteoclasts on newly formed resorption surfaces. Histomorphometry in baboons and rats showed that alendronate treatment reduces bone turnover (ie, the number of sites at which bone is remodeled). In addition, bone formation exceeds bone resorption at these remodeling sites, leading to progressive gains in bone mass.

Cholecalciferol

Vitamin D 3 is produced in the skin by photochemical conversion of 7-dehydrocholesterol to previtamin D 3 by ultraviolet light. This is followed by non-enzymatic isomerization to vitamin D 3 . In the absence of adequate sunlight exposure, vitamin D 3 is an essential dietary nutrient. Vitamin D 3 in skin and dietary vitamin D 3 (absorbed into chylomicrons) is converted to 25-hydroxyvitamin D 3 in the liver. Conversion to the active calcium-mobilizing hormone 1,25-dihydroxyvitamin D 3 (calcitriol) in the kidney is stimulated by both parathyroid hormone and hypophosphatemia. The principal action of 1,25-dihydroxyvitamin D 3 is to increase intestinal absorption of both calcium and phosphate as well as regulate serum calcium, renal calcium and phosphate excretion, bone formation and bone resorption.

Vitamin D is required for normal bone formation. Vitamin D insufficiency develops when both sunlight exposure and dietary intake are inadequate. Insufficiency is associated with negative calcium balance, increased parathyroid hormone levels, bone loss, and increased risk of skeletal fracture. In severe cases, deficiency results in more severe hyperparathyroidism, hypophosphatemia, proximal muscle weakness, bone pain and osteomalacia.

药效学

Alendronate Sodium

Alendronate is a bisphosphonate that binds to bone hydroxyapatite and specifically inhibits the activity of osteoclasts, the bone-resorbing cells. Alendronate reduces bone resorption with no direct effect on bone formation, although the latter process is ultimately reduced because bone resorption and formation are coupled during bone turnover.

Daily oral doses of alendronate (5, 20, and 40 mg for six weeks) in postmenopausal women produced biochemical changes indicative of dose-dependent inhibition of bone resorption, including decreases in urinary calcium and urinary markers of bone collagen degradation (such as deoxypyridinoline and cross-linked N-telopeptides of type I collagen). These biochemical changes tended to return toward baseline values as early as 3 weeks following the discontinuation of therapy with alendronate and did not differ from placebo after 7 months.

Long-term treatment of osteoporosis with FOSAMAX 10 mg/day (for up to five years) reduced urinary excretion of markers of bone resorption, deoxypyridinoline and cross-linked N-telopeptides of type l collagen, by approximately 50% and 70%, respectively, to reach levels similar to those seen in healthy premenopausal women. The decrease in the rate of bone resorption indicated by these markers was evident as early as one month and at three to six months reached a plateau that was maintained for the entire duration of treatment with FOSAMAX. In osteoporosis treatment studies FOSAMAX 10 mg/day decreased the markers of bone formation, osteocalcin and bone specific alkaline phosphatase by approximately 50%, and total serum alkaline phosphatase by approximately 25 to 30% to reach a plateau after 6 to 12 months. Similar reductions in the rate of bone turnover were observed in postmenopausal women during one-year studies with once weekly FOSAMAX 70 mg for the treatment of osteoporosis. These data indicate that the rate of bone turnover reached a new steady-state, despite the progressive increase in the total amount of alendronate deposited within bone.

As a result of inhibition of bone resorption, asymptomatic reductions in serum calcium and phosphate concentrations were also observed following treatment with FOSAMAX. In the long-term studies, reductions from baseline in serum calcium (approximately 2%) and phosphate (approximately 4 to 6%) were evident the first month after the initiation of FOSAMAX 10 mg. No further decreases in serum calcium were observed for the five-year duration of treatment; however, serum phosphate returned toward prestudy levels during years three through five. In one-year studies with once weekly FOSAMAX 70 mg, similar reductions were observed at 6 and 12 months. The reduction in serum phosphate may reflect not only the positive bone mineral balance due to FOSAMAX but also a decrease in renal phosphate reabsorption.

Osteoporosis in Men

Treatment of men with osteoporosis with FOSAMAX 10 mg/day for two years reduced urinary excretion of cross-linked N-telopeptides of type I collagen by approximately 60% and bone-specific alkaline phosphatase by approximately 40%. Similar reductions were observed in a one-year study in men with osteoporosis receiving once weekly FOSAMAX 70 mg.

Cholecalciferol

Vitamin D is required for normal bone formation. Vitamin D insufficiency is associated with negative calcium balance, leading to increased parathyroid hormone levels and worsening of bone loss associated with osteoporosis. When taken without vitamin D, alendronate is also associated with a reduction in serum calcium concentrations and increased parathyroid hormone levels. In a 15-week trial, 717 postmenopausal women and men, mean age 67 years, with osteoporosis (lumbar spine bone mineral density [BMD] of at least 2.5 standard deviations below the premenopausal mean) were randomized to receive either weekly Fosamax Plus D 70 mg/2800 international units vitamin D or weekly FOSAMAX 70 mg alone with no vitamin D supplementation. Patients who were vitamin D deficient (25-hydroxyvitamin D less than 9 ng/mL) at baseline were excluded. Treatment with FOSAMAX PLUS D 70 mg/2800 international units resulted in a smaller reduction in serum calcium levels (-0.9%) when compared to FOSAMAX 70 mg alone (-1.4%). As well, treatment with Fosamax Plus D 70 mg/2800 international units resulted in a significantly smaller increase in parathyroid hormone levels when compared to FOSAMAX 70 mg alone (14% and 24%, respectively).

The sufficiency of patients' vitamin D status is best assessed by measuring 25-hydroxyvitamin D levels. In the 15-week trial mentioned above, baseline 25-hydroxyvitamin D levels were 22.2 ng/mL in the Fosamax Plus D group and 22.1 ng/mL in the FOSAMAX only group. After 15 weeks of treatment, the mean levels were 23.1 ng/mL and 18.4 ng/mL in the Fosamax Plus D and FOSAMAX only groups, respectively. The final levels of 25-hydroxyvitamin D at Week 15 are summarized in Table 4.

Patients (n=652) who completed the above 15-week trial continued in a 24-week extension in which all received Fosamax Plus D (70 mg/2800 international units) and were randomly assigned to receive either additional once weekly vitamin D 3 2800 international units (Vitamin D 3 5600 international units group) or matching placebo (Vitamin D 3 2800 international units group). After 24 weeks of extended treatment (Week 39 from original baseline), the mean levels of 25-hydroxyvitamin D were 27.9 ng/mL and 25.6 ng/mL in the vitamin D 3 5600 international units group and vitamin D 3 2800 international units group, respectively. The percentage of patients with hypercalciuria at Week 39 was not statistically different between treatment groups.

The distribution of the final levels of 25-hydroxyvitamin D at Week 39 is summarized in Table 5.