Fuzeon

Fuzeon的适应症和用法

FUZEON®与其他抗逆转录病毒药物组合显示在治疗经验的患者与HIV-1复制的证据治疗HIV-1感染尽管目前抗逆转录病毒治疗。

Fuzeon剂量和用法

一般剂量信息

Fuzeon有单剂量冻干粉针剂，每瓶含108 mg恩夫韦酯。

在将含有108 mg恩夫韦肽的冻干粉与1 mL无菌注射用水混合后，将Fuzeon皮下注射至上臂，大腿前部或腹部[见剂量和用法（2.5） ] 。如果对Fuzeon的管理有任何疑问，患者应拨打免费电话1-877-4-Fuzeon（1-877-438-9366）或访问Fuzeon网站www.Fuzeon.com，与医疗保健提供者联系。

成人推荐剂量

Fuzeon的推荐剂量为90 mg（1 mL），每天两次，皮下注射到上臂，大腿前部或腹部[请参阅剂量和用法（2.5和2.6） ] 。

儿科患者推荐剂量

Fuzeon在体重至少11公斤的小儿患者中的推荐剂量为每天两次，每公斤2毫克，最大剂量为每天两次，两次皮下注射至上臂，前大腿或腹部[最高剂量为90毫克] （请参阅剂量和用法（2.5和2.6） ）和在特定人群中的使用（8.4） ] 。表1包含了基于体重的Fuzeon剂量建议。应当定期监测体重，并相应地调整Fuzeon剂量。

制备

经医疗专业人员使用无菌技术培训后，患者可注射Fuzeon。在自我管理过程中，请患者参考Fuzeon注射说明以获取逐步说明。

小瓶仅适用于单剂量；未使用的部分必须丢弃。

给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。如果将Fuzeon与无菌水混合，如下所述，如果有颗粒物质的迹象，患者应将产品送回药房。

• 从单剂量无菌注射用水和Fuzeon小瓶上取下掀盖。
• 用新的无菌酒精棉签擦拭每个小瓶，并让其顶部风干。
• 使用3毫升（大）注射器，将柱塞拉回到1毫升标记，将空气缓慢注入无菌水瓶中。
• 通过塞子的中心将无菌注射器针头插入小瓶中。
• 将小瓶倒过来，将1 mL无菌水吸入注射器，然后从小瓶中取出针头和注射器。
• 用无菌水将注射器以一定角度插入Fuzeon小瓶中。
• 缓慢注入无菌水，使其沿小瓶的侧面滴入Fuzeon粉末中。
• 切勿摇动小瓶，但用指尖轻拍Fuzeon小瓶10秒钟，以开始溶解粉末。
• 然后在双手之间轻轻滚动Fuzeon小瓶以减少混合时间，确保Fuzeon不会粘在小瓶壁上。
• 一旦粉末开始溶解，只需将其放在一边即可完全溶解。粉末完全溶解并变成溶液最多需要45分钟。
• 完全混合后，Fuzeon溶液应为澄清，无色，无气泡或颗粒物。如果Fuzeon呈泡沫状或果冻状，请留出更多时间使其溶解。

Fuzeon不包含任何防腐剂。复溶后，Fuzeon应立即注射或在原始小瓶中冷藏直至使用。重新配制的Fuzeon必须在24小时内使用。注射前应将冷藏的复原溶液恢复至室温，并再次目视检查小瓶，以确保内容物完全溶解在溶液中，并且溶液澄清，无色，无气泡或颗粒状物质。

随后的Fuzeon剂量可以预先配制，但必须保存在冰箱中的原始小瓶中，并在24小时内使用。

管理前评估

每次注射应在与先前注射部位不同的部位进行，并且仅在没有较早剂量引起当前注射部位反应的部位进行。

不要注入Fuzeon：

• 在大神经靠近皮肤的解剖区域附近，例如肘部，膝盖，腹股沟或臀部的下或中部附近。
• 直接在皮肤异常之上或附近，例如痣，疤痕组织，瘀伤，手术疤痕，纹身或烧伤部位。
• 直接在血管上。
• 靠近海军。

行政

• 用新的无菌酒精垫清洁注射部位。
• 使用新的无菌酒精垫再次清洁Fuzeon小瓶顶部。
• 使用将柱塞拉回1 mL的1 mL（小型）注射器，将带有针头的注射器插入样品瓶Fuzeon溶液中。
• 在颠倒样品瓶之前，将空气缓慢注入Fuzeon。
• 轻轻地将小瓶倒过来，慢慢拉动柱塞以得到1 mL Fuzeon溶液，然后从小瓶中取出针头和注射器。
• 捏住并在注射部位周围折叠皮肤，然后刺穿皮肤。应该将针头插入大部分位置。将柱塞缓慢地完全推入以注入Fuzeon。
• 从注射部位取下针头。
• 指导患者如何安全丢弃注射器和针头。
• 如果需要，用小绷带覆盖注射部位。

剂型和优势

注射用冻干粉：每个单剂量小瓶108毫克恩夫韦肽

禁忌症

Fuzeon对已知对Fuzeon或其任何成分过敏的患者禁用[见警告和注意事项（5.4） ] 。

警告和注意事项

局部注射部位反应（ISR）

在随机，对照，开放标签，多中心临床试验中接受Fuzeon治疗的大多数受试者（98％）至少有一个局部注射部位反应。 ISRs在整个Fuzeon治疗过程中均发生。表现可能包括疼痛和不适，硬结，红斑，结节和囊肿，瘙痒和瘀斑[见不良反应（6） ] 。反应通常出现在一个以上的注射部位。患者必须熟悉Fuzeon注射说明，才能知道如何适当注射Fuzeon以及如何仔细监测蜂窝织炎或局部感染的体征或症状。

用Biojector®2000给药

使用Biojector 2000无针装置进行Fuzeon给药时，在解剖部位发生的神经疼痛（神经痛和/或感觉异常）持续长达6个月，而在解剖部位发生大的神经靠近皮肤，出现淤青和血肿。

注射后出血

接受抗凝剂的患者或血友病或其他凝血障碍的患者，注射后出血的风险可能更高。

过敏反应

系统性超敏反应已与Fuzeon治疗相关联，并且可能在再次挑战时复发。超过1％的受试者发生超敏反应，包括皮疹，发烧，恶心和呕吐，发冷，严峻，低血压和/或血清肝转氨酶升高。在接受Fuzeon治疗的受试者中可能发生的其他不良事件可能是免疫介导的，包括原发性免疫复合物反应，呼吸窘迫，肾小球肾炎和格林巴利综合征。出现迹象和症状提示全身性超敏反应的患者应停用Fuzeon，并应立即寻求医学评估。在出现与超敏反应一致的全身症状和体征后，不得重新开始使用Fuzeon治疗。尚未确定可能预测对Fuzeon过敏的发生或严重程度的危险因素。

肺炎

在3期临床试验中，与对照组相比，在Fuzeon治疗的受试者中观察到细菌性肺炎的发生率增加。在接受Fuzeon +背景方案治疗的受试者中，肺炎的发生率为2.7％或3.2事件/ 100患者-年。在分析T20-301和T20-302中所有的肺炎诊断（肺炎，细菌性肺炎，支气管肺炎和相关术语）后，与对照组相比，接受Fuzeon治疗的受试者中细菌性肺炎的发生率有所上升（6.9％，每100个病人年6.7个肺炎事件，而每100个病人年0.6个肺炎事件。约有一半的肺炎研究对象需要住院治疗。 Fuzeon组有3名受试者死于肺炎。这三个人均患有严重的艾滋病相关疾病，导致他们死亡。肺炎的危险因素包括初始CD4淋巴细胞计数低，初始病毒载量高，静脉内吸毒，吸烟和先前有肺部疾病史。

由于目前尚不清楚肺炎的高发率是否与Fuzeon的使用有关，因此对1850例HIV感染患者（740例Fuzeon治疗的患者和1110例非Fuzeon治疗的患者）进行了一项观察性研究，以评估所治疗患者的肺炎风险与Fuzeon。在这项研究中，共有123名患者确诊或可能患有肺炎事件（在Fuzeon治疗组中有62例患者-1962年患者的观察结果，在非Fuzeon治疗组中61例中有3378患者-年患者的观察结果）。在Fuzeon治疗组中，肺炎的发生率为3.2事件/ 100患者-年，在非Fuzeon治疗组中为1.8事件/ 100患者-年。调整其他基准风险因素后，危险比为1.34（95％CI = 0.90 – 2.00）。根据这项观察性研究，与非氟佐酮治疗的患者相比，不能排除用氟酮治疗的患者增加的肺炎风险。

目前尚不清楚肺炎的增加是否与Fuzeon的使用有关。但是，由于这些发现，应仔细监测HIV-1感染患者的肺炎体征和症状，特别是如果他们具有可能使其易患肺炎的潜在疾病。肺炎的危险因素包括初始CD4细胞计数低，初始病毒载量高，静脉内吸毒，吸烟和先前有肺部疾病史。

非HIV感染者

从理论上讲，使用Fuzeon可能会导致产生与HIV gp41交叉反应的抗恩夫韦肽抗体。使用ELISA分析可能会导致HIV检测结果为假阳性；验证性Western印迹测试预期为阴性。尚未在非HIV感染者中研究Fuzeon。

免疫重建综合症

已有报道称接受复方抗逆转录病毒治疗的患者包括Fuzeon免疫重建综合征。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎[PCP]或肺结核）产生炎性反应，这可能需要进一步评估和评估。治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和格林-巴利综合症）在免疫重建过程中也会发生，但是起效时间变化更大，并且可能在治疗开始后数月发生。

不良反应

其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 管理与Biojector®2000 [见警告和注意事项（5.2） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肺炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Fuzeon的总体安全性基于2131名在各种临床试验中至少接受1剂Fuzeon剂量的受试者。这包括2051名成人，其中658名接受推荐剂量超过48周的患者以及63名儿科受试者。

紧急治疗不良事件的评估是基于来自两个随机，对照，开放标签，多中心试验的合并数据，这些数据是在有治疗经验的受试者中进行的，分别为T20-301（TORO 1）和T20-302（TORO 2）。

局部注射部位反应

局部注射部位反应是与Fuzeon使用相关的最常见不良事件。在T20-301和T20-302中，有98％的受试者至少有一个局部注射部位反应（ISR）。共有7％的受试者由于ISR（4％）或注射Fuzeon困难（3％）（例如注射疲劳和不便）而中断了Fuzeon治疗。百分之八十五的受试者在治疗的最初一周经历了第一次ISR；在使用Fuzeon的整个治疗过程中，ISR持续发生。对于大多数受试者，在治疗的48周中，与ISR相关的体征和症状的严重程度没有改变。大多数ISR与注射部位的红斑，硬结，结节或囊肿的存在以及轻度至中度疼痛有关（表2 ）。此外，独立ISR的平均持续时间在41％的受试者中为3至7天，而在24％的受试者中为7天以上。此外，在任何一次，每个受试者的ISR数量在26％的受试者中介于6到14个ISR之间，而在1.3％的受试者中则超过14个ISR。在1.7％的成人受试者中报告了注射部位的感染（包括脓肿和蜂窝织炎）。

其他不良事件

在研究第8周后的T20-301和T20-302中，仅符合背景的受试者（符合方案定义的病毒学失败标准）允许他们修改背景方案并添加Fuzeon。 Fuzeon +本底的暴露为557个患者-年，仅本底的本底暴露为162个患者-年。由于暴露的这种差异，安全性结果表示为每100患者-年暴露于不良事件的患者人数。对于Fuzeon +背景，不良事件也按受试者的百分比显示。

接受Fuzeon +背景方案治疗的受试者（ISR除外）中最常报告的事件是腹泻（每100病人年38例，占31.7％），恶心（每100病人年27例，占22.8％）和疲劳（每100病人24例）。 -年或20.2％）。这些事件通常在仅接受背景治疗的受试者中也观察到：腹泻（每100病人年73例），恶心（每100病人年50例）和疲劳（每100病人年38例）。

表3汇总了成人受试者的3期研究中出现的突发治疗不良事件，无论是否有因果关系，并且不包括ISR。表3总结了在Fuzeon治疗的受试者中发生的≥2％的受试者发生的2级以上事件，并且发生率更高。不显示控制臂中发生率较高的事件。

病毒学失败后改用Fuzeon的受试者的不良事件发生率相似。

不太常见的事件

已在1个或多个受试者中报告了以下不良事件；但是，与Fuzeon的因果关系尚未建立。

免疫系统疾病：阿巴卡韦超敏反应加剧

肾和泌尿系统疾病：肾小球肾炎；肾小管坏死肾功能不全;肾衰竭（包括致命病例）

血液和淋巴疾病：血小板减少；中性粒细胞减少症发热;淋巴结病

内分泌和代谢：高血糖

感染：败血症；单纯疱疹

神经系统疾病：味觉障碍； Guillain-Barre综合征（致命）；第六神经麻痹；周围神经病

心脏疾病：心绞痛不稳定

胃肠道疾病：便秘；上腹痛

一般：虚弱

肝胆疾病：中毒性肝炎；肝脂肪变性

调查：淀粉酶增加；脂肪酶增加； AST增加； GGT增加；甘油三酸酯增加

精神疾病：失眠；萧条;焦虑;自杀未遂

呼吸，胸和纵隔疾病：肺病；呼吸窘迫;咳嗽

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒

实验室异常

表4显示了每100名患者年中至少有2名受试者出现治疗紧急实验室异常，并且在接受Fuzeon +背景疗法的患者中发生的频率比单独从T20-301和T20-302接受背景疗法的频率更高。

小儿患者的不良事件

Fuzeon已在5至16岁的63名儿科受试者中进行了研究，其Fuzeon暴露持续时间为1剂至134周。在临床试验中看到的不良经历与在成人受试者中观察到的不良经历相似，尽管青少年中注射部位的感染（蜂窝组织炎或脓肿）比成人更常见，在28名受试者中有3名（11％）发生了4起事件。

上市后经验

在Fuzeon的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病

注射部位的皮肤淀粉样变性。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表，可以监视怀孕期间接触抗逆转录病毒药物的个体的怀孕结局。鼓励医疗服务提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册（APR）对患者进行注册。

风险摘要

APR的前瞻性怀孕数据不足以充分评估出生缺陷或胎儿结局的风险。关于怀孕期间使用恩夫韦肽的报告的数量很少，已提交给APR，与参考人群相比，恩夫韦肽的暴露数量不足以进行风险评估。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国亚特兰大大都市先天性缺陷计划（MACDP）的美国参考人群中，主要先天缺陷的估计背景发生率为2.7％。 APR中未报告估计的流产率。在美国普通人群中，估计的流产背景率为15–20％。

在动物繁殖研究，用恩夫韦皮下给药没有观察到不良发育效应在暴露大于或等于大约2倍比在推荐的人体剂量基于体表面积（见（RHD）人体暴露更高数据）。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，恩福韦肽从妊娠第6至17天通过皮下注射给予怀孕的大鼠，剂量最高为500 mg / kg /天，从妊娠第6天起，以高达30 mg / kg /天的剂量，给予怀孕的兔子6 18至18。在达到最高测试剂量的剂量下，未观察到胚胎胎儿毒性（基于表面积，分别是大鼠和兔子在RHD时人暴露的27倍和3.2倍）。

在产前/产后发育研究中，从妊娠第6天到产后第20天，通过皮下注射向怀孕的大鼠施用恩夫韦肽，剂量最高为30 mg / kg /天，最高剂量为30 mg / kg /天，未观察到毒性。 （基于表面积，是RHD人体暴露的1.6倍）。

哺乳期

风险摘要

疾病控制与预防中心建议，感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以避免产后传播HIV-1的风险。

没有关于人类牛奶中恩夫韦肽或其代谢产物（氨基酸和肽片段）的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的人类数据。给哺乳期大鼠服用恩夫韦肽时，牛奶中可能存在恩夫韦肽（参见数据） 。

由于可能（1）传播HIV-1（在HIV阴性婴儿中），（2）产生病毒抗药性（在HIV阳性婴儿中）和（3）在母乳喂养婴儿中的不良反应与成人相似，指示母亲在接受Fuzeon时不要母乳喂养。

数据

在以200 mg / kg的剂量进行的泌乳研究中，在产后/哺乳期给药后长达48小时皮下给药给泌乳大鼠后，牛奶中的恩夫韦肽或恩夫韦肽代谢产物（氨基酸和肽片段）的水平非常低。第14和18天。

儿科用

来自Fuzeon的成人充分，对照良好的研究证据以及两项评估Fuzeon在6岁及以上受试者中的安全性，药代动力学和功效的儿科研究的证据支持在体重至少11kg的儿科患者中使用Fuzeon：

• T20-204是一项开放性，多中心试验，评估了Fuzeon在11位经过治疗的6至12岁（中位年龄为9岁）的小儿科受试者的安全性和抗病毒活性[请参阅临床药理学（12.3）和临床研究（ 14.2） ]。
• T20-310是一项开放式，多中心试验，评估了Fuzeon在52岁，有治疗经验的5岁及以上小儿科受试者（中位年龄为12岁）中的药代动力学，安全性和抗病毒活性[请参阅临床药理学（12.3）和[临床研究（14.2） 。

总体而言，在63名儿科受试者中，包括ISR在内的不良经历与在成人受试者中所观察到的相似，尽管青少年中注射部位的感染（蜂窝组织炎或脓肿）比成人中更为常见，其中28例中有4例发生（11％）受试者[参见不良反应（6.1） ]。

老人用

Fuzeon的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。通常，在老年患者的Fuzeon的给药和监测中应采取适当的谨慎措施，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整Fuzeon的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

肾功能不全的患者无需调整Fuzeon的剂量[见临床药理学（12.3） ]。

过量

没有关于Fuzeon急性过量的人类经验的报道。在临床试验中，对12位受试者的最高剂量是单剂皮下注射180 mg。没有与Fuzeon过量合用的特定解毒剂。药物过量的治疗应包括一般的支持措施。

Fuzeon说明

Fuzeon（enfuvirtide）是HIV-1与CD4细胞融合的抑制剂。 Enfuvirtide是线性的36个氨基酸的合成肽，N端被乙酰化，C端是羧酰胺。它由天然存在的L-氨基酸残基组成。

恩夫韦肽是白色至类白色无定形固体。在纯水中的溶解度可忽略不计，在水性缓冲液（pH 7.5）中的溶解度增加到85-142 g / 100 mL。恩夫韦肽的经验公式为C 204 H 301 N 51 O 64 ，分子量为4492。它具有以下一级氨基酸序列：

CH 3 CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu- Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH 2和以下结构式：

药品Fuzeon（恩夫韦肽）注射剂是白色至灰白色的无菌冻干粉剂。每个单剂量小瓶包含108 mg恩夫韦肽，可递送90 mg。在皮下给药之前，用1mL注射用无菌水重构小瓶的内容物以提供1mL溶液。每1毫升重构溶液中含有约90毫克恩夫韦肽和约以下量的赋形剂：22.55毫克甘露醇，2.39毫克碳酸钠（无水）和氢氧化钠和盐酸，用于根据需要调节pH。重构的溶液的pH约为9.0。

Fuzeon-临床药理学

作用机理

Enfuvirtide是一种抗逆转录病毒药物[请参见Microbiology（12.4） ] 。

药代动力学

在HIV-1感染的成人和儿童受试者中评估了恩夫韦肽的药代动力学性质。

吸收性

在对12名受HIV-1感染的受试者的腹部中单次皮下注射Fuzeon 90 mg后，平均（±SD）C max为4.59±1.5 mg / L，AUC为55.8±12.1 mg∙h / L，中位数T max为8小时（3至12小时）。绝对生物利用度（以90毫克静脉内剂量为参考）为84.3％±15.5％。在11名被HIV-1感染的受试者中，每天皮下注射Fuzeon与其他抗逆转录病毒药物90 mg，两次，其稳态C max平均值（±SD）为5.0±1.7 mg / L，C谷值为3.3±1.6 mg / L，AUC 0-12h为48.7±19.1毫克∙H / L，并且平均t最大为4小时（范围从4至8小时）。

当注射到腹部，大腿或手臂的皮下组织中时，90 mg剂量的吸收相当。

分配

静脉内施用90 mg剂量的Fuzeon（N = 12）后，平均（±SD）稳态分布体积为5.5±1.1L。

在2至10 mg / L的浓度范围内，恩夫韦肽与HIV感染血浆中的血浆蛋白结合约占92％。它主要与白蛋白结合，而与α-1酸性糖蛋白结合程度较低。

4名感染HIV的受试者的恩夫韦肽的CSF水平（从恩夫韦肽给药后2小时到18小时测量）低于定量极限（0.025 mg / L）。

代谢/消除

作为一种肽，预期恩夫韦肽会对其组成氨基酸进行分解代谢，随后会在体内吸收这些氨基酸。

尚未在人类中进行质量平衡研究以确定恩夫韦肽的消除途径。

用人微粒体和肝细胞进行的体外研究表明，恩夫韦肽经过水解，在C端苯丙氨酸残基M3上形成脱酰胺基代谢物。水解反应不依赖于NADPH。施用恩夫韦肽后在人血浆中检测到M3代谢物，其AUC范围为恩夫韦肽AUC的2.4％至15％。

在单次皮下注射恩夫韦肽90 mg（N = 12）后，恩夫韦肽的平均±SD消除半衰期为3.8±0.6 h，平均±SD表观清除率为0.0248±0.0041 L / h / kg。在11名被HIV-1感染的受试者中，皮下注射Fuzeon与其他抗逆转录病毒药物的剂量为每日两次，每次90 mg，该患者的平均±SD表观清除率为0.0306±0.0106 L / h / kg。

特定人群

根据肾功能不全（任何程度的肾功能不全，包括血液透析），性别，成人体重或种族，未观察到药代动力学的临床显着变化。

Enfuvirtide的药代动力学研究尚未在肝功能不全的受试者或65岁以上的受试者中进行。

小儿患者

恩夫韦肽的药代动力学已在25位5至16岁的儿科受试者中进行了研究。在存在包括抗逆转录病毒药物在内的伴随药物的情况下确定恩夫韦肽的药代动力学。每天两次（最高90毫克每天两次）的2 mg / kg剂量提供的恩夫韦肽血浆浓度类似于每天两次接受90毫克成人受试者的血浆浓度。

在接受每日两次2 mg / kg剂量的25名儿科受试者中，稳态SD AUC 0-12的平均值为54.3±23.5 mg∙h / L，C max为6.14±2.48 mg / L，C谷为2.93±1.55 mg / L [请参阅在特定人群中使用（8.4） ] 。

药物相互作用研究

根据一项体外人体微粒体研究的结果，恩夫韦肽不是CYP450酶的抑制剂。在一项体内人体代谢研究（N = 12）中，Fuzeon的推荐剂量为每天两次90 mg，不会改变CYP3A4，CYP2D6，CYP1A2，CYP2C19或CYP2E1底物的代谢。

根据现有数据，与Fuzeon和其他CYP450诱导剂或抑制剂合用预计不会改变恩夫韦肽的药代动力学。当Fuzeon与其他抗逆转录病毒和非抗逆转录病毒药物合用时，无需调整剂量。

表5显示了Fuzeon与以下药物之间的药物相互作用研究结果：利托那韦，沙奎那韦/利托那韦和利福平。

微生物学

作用机理

恩夫韦肽通过抑制病毒和细胞膜的融合来干扰HIV-1进入细胞。 Enfuvirtide与病毒包膜糖蛋白gp41亚基中的第一个七肽重复序列（HR1）结合，可阻止病毒膜和细胞膜融合所需的构象变化。

细胞培养中的抗病毒活性

通过用HIV-1的实验室和临床分离株感染不同的CD4 +细胞类型来评估恩夫韦肽的抗病毒活性。通过cMAGI分析（n = 130），基线临床分离株的EC 50中位数为4.10 nM（范围为0.089至107 nM; 0.4至480 ng / mL），为55.9 nM（1.56至1675 nM; 7至7526 ng） / mL）通过重组表型进入分析（n = 627）。恩夫韦肽在细胞培养中对进化枝A，AE，C，D，F和G具有类似的活性（中位数EC 50值为7.01 nM;范围为3.78至27.9 nM; 17-126 ng / mL），以及R5，X4和双重热带病毒。恩夫韦肽对HIV-2没有活性。

与多种抗逆转录病毒类型的个体（包括非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs：依法韦伦），核苷（t）ide逆转录酶抑制剂（NRTIs：拉米夫定，齐多夫定））和蛋白酶结合使用时，恩夫韦肽在细胞培养试验中没有拮抗作用抑制剂（PI：茚地那韦，奈非那韦）。

耐药性

已在细胞培养物中选择了对恩夫韦肽敏感性降低的HIV-1分离株。这些抗性分离株的基因型分析表明，在HIV-1包膜糖蛋白gp41的恩夫韦肽结合HR1结构域位置36至38处有氨基酸取代。对HIV-1分子克隆中36至38位定点突变体的表型分析表明，对恩夫韦肽的敏感性降低了5倍至684倍。

在临床试验中，已经从失败的含Fuzeon方案的受试者中回收了对恩夫韦肽敏感性降低的HIV-1分离株。来自277名受试者的治疗后HIV-1病毒在48周时经历了方案定义的病毒学失败，相对于其各自的基线病毒，其对恩夫韦肽的敏感性中位数下降33.4倍（范围为0.4-6318倍）。其中，有249例对恩夫韦肽的敏感性降低了4倍以上，而这249个编码中的3个在gp41 HR1结构域第36至45位氨基酸处编码。 ，I37V，V38A / E / G / M，Q39R，Q40H，N42D / Q / T，N43D / H / K / Q / S，L44M和L45M。 HR1抗性相关替代的组合可导致磁化率更大的降低。 gp41其他区域的取代或多态性与耐药性有关（例如HR2结构域N126K，E137K和S138A取代），这些可能影响对恩夫韦肽的敏感性。

交叉电阻

对NNRTIs，NRTIs和PIs耐药的HIV-1临床分离株在细胞培养中易受恩夫韦肽影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌和诱变

Carcinogenicity studies have not been conducted with enfuvirtide.

Enfuvirtide was not genotoxic in in vivo and in vitro assays including a bacterial reverse mutation assay, a mammalian cell forward gene mutation assay in AS52 Chinese Hamster ovary cells, and an in vivo mouse micronucleus assay.

生育能力受损

In a fertility and early embryonic development study in rats, no effects of enfuvirtide on male or female fertility were observed at enfuvirtide exposures (based on surface area) up to 1.6 times higher than human exposure at the RHD.

临床研究

Antiretroviral-experienced Adult Subjects

T20-301 and T20-302 were randomized, controlled, open-label, multicenter trials in HIV-1 infected subjects. Subjects were required to have either (1) viremia despite 3 to 6 months prior therapy with a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), and protease inhibitor (PI) or (2) viremia and documented resistance or intolerance to at least one member in each of the NRTI, NNRTI, and PI classes.

All subjects received an individualized background regimen consisting of 3 to 5 antiretroviral agents selected on the basis of the subject's prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements. Subjects were then randomized at a 2:1 ratio to Fuzeon 90 mg twice daily with background regimen or background regimen alone.

After week 8, subjects on either treatment arm who met protocol defined criteria for virological failure were permitted to revise their background regimens; those on background regimen alone were also permitted to add Fuzeon.

Demographic characteristics for studies T20-301 and T20-302 are shown in Table 6 . Subjects had prior exposure to a median of 12 antiretrovirals for a median of 7 years.

The disposition and efficacy outcomes of T20-301 and T20-302 are shown in Table 7 .