扶桑注射液

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扶桑注射液

在本页面

• 适应症和用法
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• 禁忌症
• 警告和注意事项
• 不良反应/副作用
• 药物相互作用
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• 过量
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Fuzeon注射剂的适应症和用法

FUZEON®与其他抗逆转录病毒药物组合显示在治疗经验的患者与HIV-1复制的证据治疗HIV-1感染尽管目前抗逆转录病毒治疗。

该适应症是基于两个为期48周的对照研究的结果。入选对象为有治疗经验的成年人；许多人患有晚期疾病。尚未对抗逆转录病毒天真受试者研究FUZEON。

Fuzeon注射剂量和给药

大人

FUZEON的推荐剂量为90 mg（1 mL），每天两次皮下注射到上臂，大腿前部或腹部。每次注射应在与先前注射部位不同的部位进行，并且仅在没有较早剂量引起当前注射部位反应的部位进行。 FUZEON不应在大神经靠近皮肤的任何解剖区域附近注射，例如肘部，膝盖，腹股沟或臀部的下或中部附近，皮肤异常（包括直接在血管上方）会进入痣，疤痕组织，瘀伤或肚脐附近，手术疤痕，纹身或烧伤部位。 FUZEON注射说明中介绍了有关FUZEON给药的其他详细信息。

小儿患者

没有足够的数据来确定6岁以下儿童的FUZEON剂量推荐。在6岁至16岁的小儿患者中，FUZEON的推荐剂量为每天2 mg / kg每天两次，最大剂量为90 mg每天两次，皮下注射到上臂，前大腿或腹部。每次注射应在与先前注射部位不同的部位进行，并且仅在较早剂量没有当前注射部位反应的地方进行。 FUZEON不应注入痣，疤痕组织，瘀伤或肚脐。表1包含了基于体重的FUZEON剂量指南。应当定期监测体重，并相应地调整FUZEON剂量。

表1儿科用药指南

重量		每次注射剂量（毫克/剂量）	注射量 （每毫升90毫克恩夫韦肽）
千克（kg）	磅（lbs）
11.0至15.5	24至34	27	0.3毫升
15.6至20.0	> 34至44	36	0.4毫升
20.1至24.5	> 44至54	45	0.5毫升
24.6至29.0	> 54至64	54	0.6毫升
29.1至33.5	> 64至74	63	0.7毫升
33.6至38.0	> 74至84	72	0.8毫升
38.1至42.5	> 84至94	81	0.9毫升
≥42.6	> 94	90	1.0毫升

使用指南

有关更多详细说明，请参阅FUZEON注射说明。

给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。

皮下给药

FUZEON只能用便利套件中提供的1 mL注射用无菌水重新配制。加入无菌水后，应轻拍小瓶10秒钟，然后在双手之间轻轻滚动，以免产生泡沫，并确保所有药物颗粒均与液体接触，并且小瓶壁上没有残留药物。然后应让小瓶静置，直到粉末完全溶解，最多可能需要45分钟。通过在双手之间轻轻滚动小瓶直到产品完全溶解，可以减少重新配制的时间。在取出溶液进行给药之前，应目视检查小瓶，以确保内容物完全溶解在溶液中，并且溶液澄清，无色，无气泡或颗粒物。如果FUZEON是泡沫状或果冻状，请留出更多时间使其溶解。如果有颗粒物质的迹象，则不得使用小瓶，应将其退回药房。

FUZEON不包含任何防腐剂。复溶后，FUZEON应立即注射或在原始小瓶中冷藏直至使用。重构的FUZEON必须在24小时内使用。后续剂量的FUZEON可以预先配制，必须存储在冰箱中的原始小瓶中，并在24小时内使用。注射前应将冷藏的复原溶液恢复至室温，并再次目视检查小瓶，以确保内容物完全溶解在溶液中，并且溶液澄清，无色，无气泡或颗粒状物质。

小瓶仅适合一次性使用；未使用的部分必须丢弃（请参阅FUZEON注射说明）。

如果对FUZEON的使用有任何疑问，患者应联系其医疗保健提供者。也可以通过拨打免费电话1-877-4-FUZEON（1-877-438-9366）或在FUZEON网站www.FUZEON.com上获得有关FUZEON自我管理的信息。应该教会患者识别注射部位反应的体征和症状，并指导何时就这些反应与医护人员联系。

剂型和优势

注射用冻干粉：每小瓶108毫克恩夫韦肽

禁忌症

FUZEON是已知对FUZEON或其任何成分过敏的患者的禁忌症[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。

警告和注意事项

局部注射部位反应（ISR）

在随机，对照，开放标签，多中心临床试验中，接受FUZEON治疗的大多数受试者（98％）至少有一个局部注射部位反应。在FUZEON的整个治疗过程中都发生了ISR。表现可能包括疼痛和不适，硬结，红斑，结节和囊肿，瘙痒和瘀斑[见不良反应（6）] 。反应通常出现在一个以上的注射部位。患者必须熟悉FUZEON注射说明，才能知道如何适当注射FUZEON以及如何仔细监测蜂窝织炎或局部感染的体征或症状。

用Biojector®2000给药

使用Biojector 2000无针装置进行FUZEON给药时，在解剖部位发生神经痛（神经痛和/或感觉异常）会持续长达6个月，在解剖部位发生大的神经靠近皮肤，出现淤青和血肿。接受抗凝剂的患者或血友病或其他凝血障碍的患者，注射后出血的风险可能更高。

肺炎

在3期临床试验中，与对照组相比，用FUZEON治疗的受试者观察到细菌性肺炎的发生率增加。在接受FUZEON +背景方案治疗的受试者中，肺炎的发生率为2.7％或3.2事件/ 100患者-年。在分析T20-301和T20-302中所有的肺炎诊断（肺炎，细菌性肺炎，支气管肺炎和相关术语）后，与对照组相比，用FUZEON治疗的受试者观察到细菌性肺炎的发生率增加（6.9％，每100个病人年6.7个肺炎事件，而每100个病人年0.6个肺炎事件。约有一半的肺炎研究对象需要住院治疗。 FUZEON组的三例受试者死亡归因于肺炎。这三个人均患有严重的艾滋病相关疾病，导致他们死亡。肺炎的危险因素包括初始CD4淋巴细胞计数低，初始病毒载量高，静脉内吸毒，吸烟和先前有肺部疾病史。

由于尚不清楚肺炎的高发率是否与使用FUZEON有关，因此对1850例HIV感染患者（740例FUZEON治疗的患者和1110例非FUZEON治疗的患者）进行了一项观察性研究，以评估所治疗患者的肺炎风险与FUZEON。在本研究中，总共123例患者已确诊或可能发生肺炎事件（FUZEON治疗组中62例，以1962年患者-年的观察数，非FUZEON治疗组中61例，以3378病年-年，）。在FUZEON治疗组中，肺炎的发生率为3.2事件/ 100患者-年，在非FUZEON治疗组中为1.8事件/ 100患者-年。调整其他基准风险因素后，危险比为1.34（95％CI = 0.90 – 2.00）。根据这项观察性研究，与非FUZEON治疗的患者相比，不可能排除FUZEON治疗的患者患肺炎的风险增加。

目前尚不清楚肺炎的增加是否与FUZEON的使用有关。但是，由于这些发现，应仔细监测HIV-1感染患者的肺炎体征和症状，特别是如果他们具有可能使其易患肺炎的潜在疾病。肺炎的危险因素包括初始CD4细胞计数低，初始病毒载量高，静脉内吸毒，吸烟和先前有肺部疾病史。

过敏反应

全身性超敏反应已与FUZEON治疗相关联，并且可能在再次挑战时复发。超过1％的受试者发生超敏反应，包括皮疹，发烧，恶心和呕吐，发冷，严峻，低血压和/或血清肝转氨酶升高。在接受FUZEON的受试者中可能发生的其他免疫反应可能是免疫介导的，包括原发性免疫复合物反应，呼吸窘迫，肾小球肾炎和格林巴利综合征。出现迹象和症状提示全身性超敏反应的患者应停用FUZEON，并应立即寻求医学评估。在出现与超敏反应一致的全身症状和体征后，不应重新开始使用FUZEON治疗。尚未发现可能预测对FUZEON过敏的发生或严重程度的危险因素。

非HIV感染者

从理论上讲，使用FUZEON可能会导致产生与HIV gp41交叉反应的抗恩夫韦肽抗体。使用ELISA分析可能会导致HIV检测结果为假阳性；验证性Western印迹测试预期为阴性。尚未在非HIV感染者中研究FUZEON。

免疫重建综合症

在包括FUZEON在内的联合抗逆转录病毒疗法治疗的患者中，已有免疫重建综合征的报道。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎[PCP]或肺结核）产生炎性反应，这可能需要进一步评估和评估。治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和格林-巴利综合症）在免疫重建过程中也会发生，但是起效时间变化更大，并且可能在治疗开始后数月发生。

不良反应

其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 管理与Biojector®2000 [见警告和注意事项（5.2）]
• 肺炎[见警告和注意事项（5.3）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

FUZEON的总体安全性基于2131名在各种临床试验中至少接受1剂FUZEON的受试者。这包括2051名成人，其中658名接受推荐剂量超过48周的患者以及63名儿科受试者。

紧急治疗不良事件的评估是基于来自两个随机，对照，开放标签，多中心试验的合并数据，这些数据是在有治疗经验的受试者中进行的，分别为T20-301（TORO 1）和T20-302（TORO 2）。

局部注射部位反应

局部注射部位反应是与FUZEON相关的最常见不良事件。在T20-301和T20-302中，有98％的受试者至少有一个局部注射部位反应（ISR）。共有7％的受试者由于ISR（4％）或注射FUZEON困难（3％）如注射疲劳和不便而中断FUZEON治疗。百分之八十五的受试者在治疗的最初一周经历了第一次ISR；在使用FUZEON的整个治疗过程中，ISR持续发生。对于大多数受试者，在治疗的48周中，与ISR相关的体征和症状的严重程度没有改变。大多数ISR与注射部位的红斑，硬结，结节或囊肿的存在以及轻度至中度疼痛有关（表2）。此外，独立ISR的平均持续时间在41％的受试者中为3至7天，而在24％的受试者中为7天以上。此外，在任何一次，每个受试者的ISR数量在26％的受试者中介于6到14个ISR之间，而在1.3％的受试者中则超过14个ISR。在1.7％的成人受试者中报告了注射部位的感染（包括脓肿和蜂窝织炎）。

表2表征48天研究中T20-301和T20-302合并研究的个体对恩夫韦肽局部注射部位反应的个体体征/症状摘要（占受试者的百分比）

	N = 663
活动类别	任何严重等级	发生3级反应的受试者的百分比	发生4级反应的受试者的百分比
* 3级=需要处方非局部止痛药或限制日常活动的剧烈疼痛。 4级=需要住院治疗或住院时间延长的严重疼痛，导致死亡，或持续或严重的残疾/无行为能力，或危及生命，或具有重大医学意义。 † 3级=难于局部治疗或需要口服或肠胃外治疗。 4级=不适用。
疼痛/不适*	96％	11％	0％
硬结	90％	39％ > 25但<50毫米	18％ ≥50毫米
红斑	91％	22％ > 50但<85毫米	10％ ≥85毫米
结节和囊肿	80％	23％ 平均直径> 3厘米	0.2％ 排水
瘙痒†	65％	3％	不适用
瘀斑	52％	5％ > 3但≤5厘米	2％ > 5厘米

其他不良事件

在研究第8周后的T20-301和T20-302中，仅符合背景的受试者（符合方案定义的病毒学衰竭标准）可以修改背景方案并添加FUZEON。 FUZEON +本底的暴露时间为557个患者-年，仅本底的暴露量为162个患者-年。由于暴露的这种差异，安全性结果表示为每100患者-年暴露于不良事件的患者人数。对于FUZEON +背景，不良事件也按受试者的百分比显示。

接受FUZEON +背景方案治疗的受试者（ISR除外）中最常报告的事件是腹泻（每100病人年38例，占31.7％），恶心（每100病人年27例，占22.8％）和疲劳（每100病人24例）。 -年或20.2％）。这些事件通常在仅接受背景治疗的受试者中也观察到：腹泻（每100病人年73例），恶心（每100病人年50例）和疲劳（每100病人年38例）。

表3汇总了成人受试者来自阶段3的研究的突发事件不良事件，无论是否有因果关系，而且不包括ISR。表3总结了任何≥2％受试者发生的2级或以上不良事件，接受FUZEON治疗的受试者发生率更高总结在表3中；不显示控制臂中发生率较高的事件。

病毒性衰竭后转入FUZEON的受试者的不良事件发生率相似。

表3 FUZEON治疗的≥2％受试者中报告的治疗紧急不良事件发生率*（≥2级）†（48周汇总研究T20-301 / T20-302）

不良事件（按系统器官分类）	FUZEON +背景养护 （N = 663）	FUZEON +背景养护 （N = 663）	背景养生 （N = 334）
	共663个科目	病人共557年	总患者年162
	％ 频率	比率/ 100患者-年	比率/ 100患者-年
* 排除注射部位反应 † 所列事件在以FUZEON治疗的受试者中发生的频率更高（基于每100患者年的发生率）。
减轻重量	6.6％	7.9	6.2
鼻窦炎	6.0％	7.2	4.9
腹痛	3.9％	4.7	3.7
咳嗽	3.9％	4.7	2.5
单纯疱疹	3.5％	4.1	3.7
食欲下降	3.2％	3.8	2.5
胰腺炎	3.0％	3.6	2.5
肢体疼痛	2.9％	3.4	3.1
肺炎（见下文）	2.7％	3.2	0.6
肌痛	2.7％	3.2	1.2
流感样疾病	2.4％	2.9	1.9
毛囊炎	2.4％	2.9	2.5
厌食症	2.3％	2.7	1.9
口干	2.1％	2.5	1.9
结膜炎	2.0％	2.3	1.9

不太常见的事件

已在1个或多个受试者中报告了以下不良事件；但是，与FUZEON之间没有因果关系。

免疫系统疾病：阿巴卡韦超敏反应加剧

肾和泌尿系统疾病：肾小球肾炎；肾小管坏死肾功能不全;肾衰竭（包括致命病例）

血液和淋巴疾病：血小板减少；中性粒细胞减少症发热;淋巴结病

内分泌和代谢：高血糖

感染：败血症；单纯疱疹

神经系统疾病：味觉障碍； Guillain-Barre综合征（致命）；第六神经麻痹；周围神经病

心脏疾病：心绞痛不稳定

胃肠道疾病：便秘；上腹痛

一般：虚弱

肝胆疾病：中毒性肝炎；肝脂肪变性

调查：淀粉酶增加；脂肪酶增加； AST增加； GGT增加；甘油三酸酯增加

精神疾病：失眠；萧条;焦虑;自杀未遂

呼吸，胸和纵隔疾病：肺病；呼吸窘迫;咳嗽

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒

实验室异常

表4显示了每100名患者-年至少有2名受试者出现治疗紧急实验室异常，并且接受FUZEON +背景方案的患者比单独使用T20-301和T20-302的背景方案发生的频率更高。

表4≥2％接受FUZEON *的受试者出现治疗时实验室出现异常（48周时T20-301和T20-302汇总研究）

实验室参数	等级	FUZEON +背景养护 （N = 663）	FUZEON +背景养护 （N = 663）	背景养生 （N = 334）
		共663个科目	病人共557年	总患者年162
		％ 频率	比率/ 100患者-年	比率/ 100患者-年
* 所列事件在以FUZEON治疗的受试者中发生的频率更高（基于每100患者年的发生率）。
嗜酸性粒细胞增多
1-2 X ULN（0.7×10 9 /升）	0.7-1.4×10 9 /升	9.1％	10.8	3.7
> 2 X ULN（0.7×10 9 /升）	> 1.4×10 9 /升	1.8％	2.2	1.8
ALT
3年级	> 5-10×ULN	4.1％	4.8	4.3
四年级	> 10×ULN	1.2％	1.4	1.2
肌酸磷酸激酶（U / L）
3年级	> 5-10×ULN	6.9％	8.3	8.0
四年级	> 10×ULN	2.6％	3.1	8.6

小儿患者的不良事件

FUZEON已在5至16岁的63名儿科受试者中进行了研究，FUZEON暴露的持续时间为1剂至134周。在临床试验中看到的不良经历与在成人受试者中观察到的不良经历相似，尽管青少年中注射部位的感染（蜂窝组织炎或脓肿）比成人更常见，在28名受试者中有3名（11％）发生了4起事件。

上市后经验

在FUZEON的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病

注射部位的皮肤淀粉样变性。

药物相互作用

另请参见临床药理学（12.3）

FUZEON影响其他药物的潜力

根据一项体外人体微粒体研究的结果，恩夫韦肽不是CYP450酶的抑制剂。在一项体内人体代谢研究（N = 12）中，FUZEON的推荐剂量为每天两次90 mg，不会改变CYP3A4，CYP2D6，CYP1A2，CYP2C19或CYP2E1底物的代谢。

其他药物影响恩夫韦肽的潜力

根据现有数据，与CYP450的诱导剂或抑制剂合用的FUZEON和其他药物预计不会改变enfuvirtide的药代动力学。当FUZEON与其他抗逆转录病毒和非抗逆转录病毒药物合用时，无需调整剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B

已经在大鼠和兔子上进行了生殖研究，其剂量分别是上午2时和成人剂量的27倍和3.2倍，没有发现因恩夫韦肽导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

抗逆转录病毒妊娠注册

为了监测暴露于FUZEON和其他抗逆转录病毒药物的孕妇的母婴结局，已建立了抗逆转录病毒妊娠注册系统。鼓励医师致电1-800-258-4263为患者注册。

护理母亲

疾病控制与预防中心建议，感染艾滋病毒的母亲不要母乳喂养婴儿，以免产后传播艾滋病毒。尚不知道恩夫韦肽是否会在人乳中排泄。由于哺乳婴儿可能会传播艾滋病毒，也可能导致严重的不良反应，因此，应指示母亲在接受FUZEON时不要母乳喂养。

对哺乳期大鼠施用放射性标记的3 H-恩夫韦肽的研究表明，牛奶中存在放射性。牛奶中的放射性是否来自放射性标记的恩夫韦肽或放射性标记的恩夫韦肽代谢物（即氨基酸和肽片段）尚不清楚。

儿科用

FUZEON的安全性和药代动力学已在6至16岁的年龄组中进行了评估，并获得了成人对FUZEON的充分且严格对照的研究支持。在6岁及以上的儿科受试者中可获得有限的疗效数据[请参见临床药理学（12.3）] 。

在两项开放式单臂临床试验中，有63名5至16岁的HIV-1感染小儿受试者接受了FUZEON。包括ISR在内的不良经历与在成人受试者中观察到的相似。

T20-204是一项开放性，多中心试验，评估了FUZEON在有治疗经验的儿科受试者中的安全性和抗病毒活性。招募了11名6至12岁的受试者（中位年龄为9岁）。基线CD4细胞计数中位数为495个细胞/微升，基线HIV-1 RNA中位数为4.6 log 10拷贝/毫升。

11名研究对象中的10名完成了48周的慢性治疗。在第48周时，有6/11（55％）的受试者HIV-1 RNA下降≥1 log 10 ，而有4/11（36％）的受试者的HIV-1 RNA低于400拷贝/ mL。 HIV-1 RNA和CD4细胞计数相对于基线（按治疗人群）的中位变化分别为-1.48 log 10个拷贝/ mL和+122个细胞/μL。

T20-310是一项开放式，多中心试验，评估了FUZEON在有治疗经验的儿科患者和青少年中的药代动力学，安全性和抗病毒活性。招募了5至16岁的52名受试者（中位年龄为12岁）。基线CD4细胞计数的中位数为117细胞/ µL，基线HIV-1 RNA的中位数为5.0 log 10拷贝/ mL。

52名研究对象中有32名完成了48周的慢性治疗。在第48周，有17/52（33％）名受试者的HIV-1 RNA下降≥10 log 10，11 / 52（21％）名受试者的HIV-1 RNA低于400拷贝/ mL，而5/52（ 10％）低于50拷贝/ mL。 HIV-1 RNA和CD4细胞计数相对于基线（按治疗人群）的中位变化分别为-1.17 log 10个拷贝/ mL和+106个细胞/μL。

老人用

FUZEON的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。通常，在老年患者的FUZEON的给药和监测中应采取适当的谨慎措施，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

在肝功能不全患者中使用

肝功能不全患者无需调整恩夫韦肽的剂量[见临床药理学（12.3）] 。

用于肾功能不全的患者

肾功能不全的患者不需要调整恩夫韦肽的剂量[见临床药理学（12.3）] 。

过量

没有关于FUZEON急性过量的人类经验的报道。在临床试验中，对12位受试者的最高剂量是皮下单剂量180 mg。 FUZEON没有过量的解毒剂。药物过量的治疗应包括一般的支持措施。

Fuzeon注射液说明

FUZEON（enfuvirtide）是HIV-1与CD4细胞融合的抑制剂。 Enfuvirtide是线性的36个氨基酸的合成肽，N端被乙酰化，C端是羧酰胺。它由天然存在的L-氨基酸残基组成。

恩夫韦肽是白色至类白色无定形固体。在纯水中的溶解度可忽略不计，在水性缓冲液（pH 7.5）中的溶解度增加到85-142 g / 100 mL。恩夫韦肽的经验公式为C 204 H 301 N 51 O 64 ，分子量为4492。它具有以下一级氨基酸序列：

CH 3 CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu- Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH 2和以下结构式：

药物注射用FUZEON（恩夫韦肽）为白色至灰白色无菌冻干粉末。每个一次性小瓶包含108毫克恩夫韦肽，可递送90毫克。在皮下给药之前，用1mL注射用无菌水重构小瓶的内容物以提供1mL溶液。每1毫升重构溶液中含有约90毫克恩夫韦肽和约以下量的赋形剂：22.55毫克甘露醇，2.39毫克碳酸钠（无水）和氢氧化钠和盐酸，用于根据需要调节pH。重构的溶液的pH约为9.0。

Fuzeon注射液-临床药理学

作用机理

恩夫韦肽是一种抗病毒药[见临床药理学（12.4）] 。

药代动力学

在HIV-1感染的成人和儿童受试者中评估了恩夫韦肽的药代动力学性质。

吸收性

在对12名受HIV-1感染的受试者的腹部中单次皮下注射FUZEON 90 mg之后，平均（±SD）C max为4.59±1.5 µg / mL，AUC为55.8±12.1 µg∙h / mL，中位数T max为8小时（3至12小时）。绝对生物利用度（以90毫克静脉内剂量为参考）为84.3％±15.5％。在11名被HIV-1感染的受试者中，皮下注射FUZEON与其他抗逆转录病毒药物联用，每日两次，每次90 mg，稳态C max平均值（±SD）为5.0±1.7 µg / mL，C谷为3.3±1.6 µg / mL，AUC 0-12h为48.7±19.1 µg∙h / mL，中位数T max为4小时（4至8 h）。

当注射到腹部，大腿或手臂的皮下组织中时，90 mg剂量的吸收相当。

分配

静脉内施用90 mg剂量的FUZEON（N = 12）后，平均（±SD）稳态分布体积为5.5±1.1L。

在2到10 µg / mL的浓度范围内，恩夫韦肽与HIV感染血浆中的血浆蛋白结合约占92％。它主要与白蛋白结合，而与α-1酸性糖蛋白结合程度较低。

4名受HIV感染的受试者的恩夫韦肽的CSF水平（从恩夫韦肽给药2小时到18小时测量）低于定量极限（0.025μg/ mL）。

代谢/消除

作为一种肽，预期恩夫韦肽会对其组成氨基酸进行分解代谢，随后会在体内吸收这些氨基酸。

尚未在人类中进行质量平衡研究以确定恩夫韦肽的消除途径。

用人微粒体和肝细胞进行的体外研究表明，恩夫韦肽经过水解，在C端苯丙氨酸残基M3上形成脱酰胺基代谢物。水解反应不依赖于NADPH。施用恩夫韦肽后在人血浆中检测到M3代谢物，其AUC范围为恩夫韦肽AUC的2.4％至15％。

在单次皮下注射恩夫韦肽90 mg（N = 12）后，恩夫韦肽的平均±SD消除半衰期为3.8±0.6 h，平均±SD表观清除率为24.8±4.1 mL / h / kg。在11名感染HIV-1的受试者中，皮下注射FUZEON与其他抗逆转录病毒药物的剂量为每日两次，每次90 mg，之后，平均±SD表观清除率为30.6±10.6 mL / h / kg。

特殊人群

肝功能不全

恩夫韦肽的正式药代动力学研究尚未在肝功能不全的受试者中进行。

肾功能不全

对来自临床试验对象的血浆浓度数据的分析表明，肌酐清除率大于35 mL / min的患者中恩夫韦肽的清除率不受影响。肾功能不全研究的结果表明，严重肾功能不全（CL = 11 – 35 mL / min； n = 4）的患者，依夫韦肽的清除率降低了38％，而终末期肾脏疾病的患者的依夫韦肽的清除率降低了14-28％与肾功能正常的受试者（CL> 80 mL / min； n = 8）相比，维持透析（n = 8）。血液透析未显着改变恩夫韦肽清除率。

对于肾功能受损的患者，不建议调整剂量。

性别与体重

对来自临床试验对象的血浆浓度数据进行的分析表明，调整体重后，女性中恩夫韦肽的清除率比男性低20％。

恩弗韦肽清除率随体重降低而降低，而与性别无关。相对于70公斤雄性的清除率，40公斤雄性的清除率将降低20％，而110公斤雄性的清除率将提高26％。相对于70公斤的雄性，40公斤的雌性将有36％的较低间隙，而110公斤的雌性将具有相同的间隙。

建议不要针对体重或性别调整剂量。

种族

对来自临床试验受试者的血浆浓度数据的分析表明，与白种人相比，黑人中恩夫韦肽的清除率没有差异。其他药代动力学研究表明，调整体重后，亚洲人和高加索人之间没有差异。

小儿患者

恩夫韦肽的药代动力学已在23名6至16岁的儿科受试者中以2 mg / kg的剂量进行了研究。在存在包括抗逆转录病毒药物在内的伴随药物的情况下确定恩夫韦肽的药代动力学。每天两次（最高90毫克每天两次）的2 mg / kg剂量提供的恩夫韦肽血浆浓度类似于每天两次接受90毫克成人受试者的血浆浓度。

在接受每日两次2 mg / kg剂量的23名儿科受试者中，平均±SD稳态AUC为56.3±22.3 µg∙h / mL，C max为6.3±2.4 µg / mL，C谷为3.1±1.5 µg / mL，表观清除率为40±17 mL / h / kg [请参阅在特定人群中使用（8.4）] 。

老年患者

恩夫韦肽的药代动力学尚未在65岁以上的患者中进行研究。

药物相互作用

参见药物相互作用（7）

表5显示了FUZEON与以下药物之间的药物相互作用研究结果：利托那韦，沙奎那韦/利托那韦和利福平。

表5利托那韦，沙奎那韦/利托那韦和利福平对恩夫韦肽的稳态药代动力学的影响（90 mg bid）*

共同给药	共同给药剂量	ñ	恩夫韦肽药代动力学参数的变化百分比†‡ （90％CI）
			最高温度	AUC	C槽
* 所有研究均使用顺序交叉设计在HIV-1 +受试者中进行。 † ↑=增加； ↓=减少； =无效果（↑或↓<10％） ‡ 没有相互作用具有临床意义。
利托那韦	200 mg，q12h，4天	12	↑24 （↑9至↑41）	↑22 （↑8至↑37）	↑14 （↑2至↑28）
沙奎那韦/ 利托那韦	1000/100 mg，q12h，4天	12		↑14 （↑5至↑24）	↑26 （↑17至↑35）
利福平	600 mg，qd，10天	12			↓15 （↓22至↓7）

微生物学

作用机理

恩夫韦肽通过抑制病毒和细胞膜的融合来干扰HIV-1进入细胞。 Enfuvirtide与病毒包膜糖蛋白gp41亚基中的第一个七肽重复序列（HR1）结合，可阻止病毒膜和细胞膜融合所需的构象变化。

细胞培养中的抗病毒活性

通过用HIV-1的实验室和临床分离株感染不同的CD4细胞类型，评估恩夫韦肽的抗病毒活性。通过cMAGI分析（n = 130），基线临床分离株的EC 50中位数为4.10 nM（范围为0.089至107 nM; 0.4至480 ng / mL），为55.9 nM（1.56至1675 nM; 7至7526 ng） / mL）通过重组表型进入分析（n = 627）。恩夫韦肽在细胞培养中对进化枝A，AE，C，D，F和G具有类似的活性（中位数EC 50值为7.01 nM;范围为3.78至27.9 nM; 17-126 ng / mL），以及R5，X4和双重热带病毒。恩夫韦肽对HIV-2没有活性。

当与多种抗逆转录病毒类型的个体（包括拉米夫定，齐多夫定，茚地那韦，奈非那韦和依非韦伦）结合使用时，恩夫韦肽在细胞培养测定中显示出增效作用。

耐药性

已在细胞培养物中选择了对恩夫韦肽敏感性降低的HIV-1分离株。这些抗性分离株的基因型分析表明，突变导致在HIV-1包膜糖蛋白gp41的恩夫韦肽结合HR1结构域位置36至38处的氨基酸取代。对HIV-1分子克隆中36至38位定点突变体的表型分析表明，对恩夫韦肽的敏感性降低了5倍至684倍。

在临床试验中，从含FUZEON方案失败的受试者中回收了对恩夫韦肽敏感性降低的HIV-1分离株。来自277名受试者的治疗后HIV-1病毒在48周时经历了方案定义的病毒学失败，相对于各自的基线病毒，其对恩夫韦肽的敏感性中位数降低了33.4倍（0.4-6318倍）。其中，249个对恩夫韦肽的敏感性降低了4倍以上，而这249个中除3个外，其余所有基因均显示出编码gp41 HR1域第36至45位氨基酸的密码子的基因型变化。酸性位置38、43、36、40、42和45。包膜其他区域（例如HR2区域或尚未鉴定的区域）的突变或多态性以及共受体的使用和密度可能会影响恩夫韦肽。

交叉电阻

对核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTI），非核苷类似物逆转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）有抵抗力的HIV-1临床分离株在细胞培养中易受恩夫韦肽的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

恩夫韦地的长期动物致癌性研究尚未进行。

诱变

在一系列体内和体外测定中，包括Ames细菌反向突变测定，AS52中国仓鼠卵巢细胞中的哺乳动物细胞正向基因突变测定或体内小鼠微核测定中，Enfuvirtide都不具有致突变性或致死性。

生育能力受损

Enfuvirtide对雄性或雌性大鼠的生育能力没有产生不利影响，其剂量最高为上午2点推荐的成人每日最大推荐剂量的1.6倍。

临床研究

临床研究说明

抗逆转录病毒患者的研究

T20-301和T20-302是针对HIV-1感染者的随机，对照，开放标签，多中心试验。尽管使用核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）治疗前3至6个月，受试者仍需要（1）病毒血症或（2）病毒血症并记录在案对NRTI，NNRTI和PI类中的至少一个成员具有抗性或不耐受性。

所有受试者均接受了个性化的背景方案，该方案由3至5种抗逆转录病毒药物组成，这些药物是根据受试者的既往治疗史以及基线基因型和表型病毒耐药性测量结果选择的。然后将受试者以2：1的比例与FUZEON 90 mg随机分组，每天两次，分别采用背景方案或仅背景方案。

在第8周后，任一符合治疗方案定义的病毒学衰竭标准的治疗组的受试者均可以修改其背景治疗方案；那些仅接受背景疗法的人也可以添加FUZEON。

表6中显示了研究T20-301和T20-302的人口统计学特征。受试者此前曾接受过中位数12年的抗逆转录病毒药物治疗，中位数为7年。

表6 T20-301和T20-302汇总主题人口统计

	FUZEON +背景养护	背景养生
	N = 663	N = 334
性别
男	90％	90％
女	10％	10％
种族
白色	89％	89％
黑色	8％	7％
平均年龄（岁）	42	43
（范围）	（16-67）	（24-82）
基线HIV-1 RNA的中位数（log 10拷贝/ mL） （范围）	5.2 （3.5-6.7）	5.1 （3.7-7.1）
基线CD4细胞数中位数（cells / mm 3 ） （范围）	89 （1-994）	97 （1-847）

表20显示了T20-301和T20-302的配置和疗效结果。

注意：本文档包含有关恩夫韦肽的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Fuzeon。

对于消费者

适用于恩夫韦肽：皮下注射液

需要立即就医的副作用

恩夫韦肽（伏泽恩中所含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用恩夫韦肽时，如果有以下任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 尴尬
• 手臂，手，腿或脚有灼痛，麻木，刺痛或疼痛感或无力
• 咳嗽
• 头痛
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 胸闷
• 呼吸困难
• 不稳定

不常见

• lo肿
• 发冷
• 便秘
• 黑尿
• 眼睛干涩或发痒
• 过度流泪
• 眼药水
• 快速的心跳
• 发热
• 消化不良
• 注射部位皮肤瘙痒，疼痛，发红，肿胀，压痛或发热
• 食欲不振
• 皮肤上的肿块或生长
• 恶心
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 发红，疼痛，眼睛，眼睑或眼睑​​内层肿胀
• 颈部，腋窝或腹股沟淋巴结肿大，疼痛或触痛
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

罕见

• 吞咽困难
• 皮肤瘙痒，皮疹或发红
• 面部，喉咙或舌头肿胀

发病率未知

• 黑色柏油凳
• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 胸痛
• 尿频或尿量减少
• 无法移动手臂和腿
• 血压升高
• 口渴
• 下背部或侧面疼痛
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 手臂和腿部突然麻木和虚弱
• 脸，手指，小腿肿胀
• 口腔溃疡，疮或白斑
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 体重增加

不需要立即就医的副作用

恩夫韦肽可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 充满液体或半固体物质的异常生长
• 瘀血
• 灼伤或刺痛皮肤
• 食欲下降
• 腹泻
• 灰心
• 口干
• 恐惧
• 感到悲伤或空虚
• 硬块
• 易怒
• 力量不足或丧失
• 皮肤大而扁平的蓝色或紫色斑点
• 肌肉疼痛
• 紧张
• 嘴唇，鼻子，眼睛或生殖器上疼痛的唇疱疹或水泡
• 皮下有小块
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 异常温暖的皮肤
• 减肥

不常见

• 味道差，异常或令人不快
• 毛发区域灼热，发痒和疼痛
• 口味改变
• 普遍感到不适或生病
• 关节痛
• 在发根处有脓液
• 肚子痛

对于医疗保健专业人员

适用于恩夫韦肽：皮下试剂盒，皮下注射粉剂

一般

通常，在接受恩夫韦肽（福泽恩中的活性成分）和背景疗法的患者中，最常见的副作用包括注射部位反应，腹泻，恶心和疲劳。 ^[参考]

本地

据报道98％的患者出现局部副作用，包括注射部位的疼痛/不适（96％），硬结（90％），红斑（91％），结节和囊肿（80％），瘙痒（65％） ），瘀斑（52％），注射部位感染（包括脓肿和蜂窝组织炎，占1.7％），轻微局部出血，注射部位反应，注射部位肿块，注射部位发炎和注射部位浮肿。使用Biojector（R）2000无针装置施用恩夫韦肽（Fuzeon中的活性成分）与血肿，淤青，压痛和肿胀有关。据报道至少有一例在恩夫韦肽注射部位发生局部淀粉样变性病。 ^[参考]

胃肠道

Enfuvirtide（Fuzeon中的有效成分）和背景疗法相关的胃肠道副作用包括腹泻（31.7％），恶心（22.8％），腹痛（3.9％），口干（2.1％），胰腺炎（3.0％ ），腹胀，呕吐，肠胃气胀和口腔念珠菌病。也有便秘，淀粉酶增加和脂肪酶增加的报道。但是，因果关系尚未确定。 ^[参考]

过敏症

超敏反应的副作用包括不到1％的患者出现超敏反应，并且在某些情况下再次攻击后会复发。反应的体征和症状包括皮疹，发烧，恶心，呕吐，发冷，严厉，低血压，肝转氨酶升高，原发性免疫复合物反应，呼吸窘迫，肾小球肾炎和格林巴利综合征。阿巴卡韦超敏反应恶化的报道。但是，因果关系尚未建立。也已经报道了一般的过敏反应（未定义为超敏反应）。 ^[参考]

新陈代谢

与恩夫韦肽（福泽恩中所含的活性成分）结合背景疗法相关的代谢副作用包括体重下降（6.6％），食欲下降（3.2％），厌食症（2.3％）和高脂血症。也有甘油三酸酯增加和高血糖症的报道。但是，因果关系尚未建立。 ^[参考]

神经系统

还报道了与恩夫韦肽（Fuzeon中所含的有效成分）有关的神经系统副作用和背景疗法，包括周围神经病变，味觉障碍，第六神经麻痹和致命性格林巴利综合征。但是，因果关系尚未建立。也有头晕，头痛和硬膜外脓肿的报道。当在大神经靠近皮肤的部位注射时，使用Biojector？2000无针装置恩夫韦肽的治疗与神经痛和/或感觉异常（神经痛）有关，持续长达6个月。 ^[参考]

其他

与恩夫韦肽（Fuzeon中包含的有效成分）和背景疗法相关的其他副作用包括疲劳（20.2％），单纯疱疹（3.5％），类流感疾病（2.4％），不适，发烧和发冷。乏力和败血症也有报道。但是，因果关系尚未确定。 ^[参考]

精神科

与恩夫韦肽（Fuzeon中的活性成分）有关的精神病副作用和背景治疗包括失眠，抑郁，焦虑和自杀未遂；但是，因果关系尚未建立。也有异常思维和躁动的报道。 ^[参考]

呼吸道

与恩夫韦肽（Fuzeon中包含的有效成分）和背景疗法相关的呼吸道副作用包括咳嗽（3.9％），鼻窦炎（6.0％），支气管炎，鼻咽炎和上呼吸道感染。也有肺炎（2.7％），包括死亡，肺病和呼吸窘迫；但是，因果关系尚未确定。应仔细监测患者的肺炎症状。 ^[参考]

皮肤科

与恩夫韦肽（Fuzeon中包含的活性成分）和背景疗法相关的皮肤病副作用包括毛囊炎（2.4％），皮炎，瘙痒症，皮肤干燥，皮肤乳头瘤，皮肤变色和皮疹（未定义为超敏反应）。 ^[参考]

肌肉骨骼

与恩夫韦肽（Fuzeon中包含的活性成分）和背景疗法相关的肌肉骨骼副作用包括肌痛（2.7％），肢体疼痛（2.9％）和肌酸磷酸激酶升高（3级，6.9％； 4级，2.6％）。 。椎骨骨髓炎也有报道。 ^[参考]

眼科

与恩夫韦肽（Fuzeon中包含的活性成分）和背景疗法相关的眼部副作用包括结膜炎（2.0％）。 ^[参考]

血液学

与恩夫韦肽（Fuzeon中包含的活性成分）和背景疗法相关的血液学副作用包括嗜酸性粒细胞增多症（ULN的1至2倍，9.1％； ULN的2倍以上，1.8％），白细胞减少症和贫血。血小板减少症，中性粒细胞减少症和淋巴结病也有报道。但是，因果关系尚未建立。 ^[参考]

肾的

肾副作用包括肾小球肾炎，肾小管坏死，肾功能不全和肾衰竭（包括死亡）。但是，因果关系尚未建立。 ^[参考]

肝的

与恩夫韦肽（Fuzeon中所含的活性成分）和背景疗法相关的肝副作用包括ALT升高（3级，4.1％； 4级，1.2％）。还已经报道了AST升高，GGT升高，中毒性肝炎和肝脂肪变性。但是，因果关系尚未确定。 ^[参考]

心血管的

与恩夫韦肽（Fuzeon中所含的活性成分）和背景疗法有关的心血管副作用包括不稳定的心绞痛。但是，因果关系尚未建立。 ^[参考]

泌尿生殖

泌尿生殖系统的副作用包括血尿。 ^[参考]

免疫学的

免疫学副作用包括免疫重建综合征，机会性感染和一般传染性疾病。在免疫重建的背景下，已有自身免疫性疾病（例如，格雷夫斯病，多发性肌炎和格林巴利综合征）的报道。 ^[参考]

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某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

儿科患者推荐剂量

在体重至少11公斤的小儿患者中，FUZEON的推荐剂量为每天两次，每公斤2 mg，最大剂量为每天两次，两次皮下注射至上臂，大腿前部或腹部[最大剂量为90 mg [参见剂量和用法（2.5和2.6 ）和在特定人群中的使用（8.4）] 。表1包含基于体重的FUZEON剂量建议。应当定期监测体重，并相应地调整FUZEON剂量。

表7第48周的结果（汇总研究T20-301和T20-302）

结果	FUZEON +背景养护 90毫克竞标 N = 663	背景养生 N = 334
* 包括从未响应，反弹和丢失的RNA数据。 † 根据研究者的判断，包括因病毒学衰竭和反应不足而终止研究。 ‡ 包括注射困难，例如注射疲劳和不便。 § 包括因随访而遗失，拒绝治疗和不遵守规定。
病毒反应者 （至少比基线低1 log 10 ）	304（46％）	61（18％）
病毒学无响应者：

表1体重至少11 Kg的儿科给药建议

重量	推荐每日剂量（毫克）	注射量 （毫升）
千克（kg）
11.0至15.5	每天两次27毫克	每天两次0.3 mL
15.6至20.0	每天两次36毫克	每天两次0.4 mL
20.1至24.5	每天两次45毫克	每天两次0.5 mL
24.6至29.0	每日两次54毫克	每天两次0.6 mL
29.1至33.5	每天两次63 mg	每天两次0.7 mL
33.6至38.0	每天两次两次72毫克	每天两次0.8 mL
38.1至42.5	每天两次81毫克	每天两次0.9 mL
≥42.6	每天两次90毫克	每天两次1.0 mL

制备

经医疗专业人员使用无菌技术培训后，患者可以注射FUZEON。在自我管理过程中，请患者参考FUZEON注射说明以获取逐步说明。

小瓶仅适用于单剂量；未使用的部分必须丢弃。

给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。如果将FUZEON与无菌水混合，如下所述，患者应将产品退回药房。

• 从单剂量无菌注射用水和FUZEON小瓶中取下可拆卸盖。
• 用新的无菌酒精棉签擦拭每个小瓶，并让其顶部风干。
• 使用3毫升（大）注射器，将柱塞拉回到1毫升标记，将空气缓慢注入无菌水瓶中。
• 通过塞子的中心将无菌注射器针头插入小瓶中。
• 将小瓶倒过来，将1 mL无菌水吸入注射器，然后从小瓶中取出针头和注射器。
• 用无菌水将注射器以一定角度插入FUZEON小瓶中。
• 缓慢注入无菌水，使其沿小瓶侧面滴入FUZEON粉末。
• 切勿摇动样品瓶，但用指尖轻拍FUZEON样品瓶10秒钟，以开始溶解粉末。
• 然后在双手之间轻轻滚动FUZEON小瓶以减少混合时间，确保FUZEON不会粘在小瓶壁上。
• 一旦粉末开始溶解，只需将其放在一边即可完全溶解。粉末完全溶解并变成溶液最多需要45分钟。
• 完全混合后，FUZEON溶液应为澄清，无色，无气泡或颗粒物。如果FUZEON是泡沫状或果冻状，请留出更多时间使其溶解。

FUZEON不包含任何防腐剂。复溶后，FUZEON应立即注射或在原始小瓶中冷藏直至使用。重构的FUZEON必须在24小时内使用。注射前应将冷藏的复原溶液恢复至室温，并再次目视检查小瓶，以确保内容物完全溶解在溶液中，并且溶液澄清，无色，无气泡或颗粒状物质。

后续剂量的FUZEON可以预先配制，但必须保存在原始小瓶中的冰箱中，并在24小时内使用。

管理前评估

每次注射应在与先前注射部位不同的部位进行，并且仅在没有较早剂量引起当前注射部位反应的部位进行。

不要注入FUZEON：

• 在大神经靠近皮肤的解剖区域附近，例如肘部，膝盖，腹股沟或臀部的下或中部附近。
• 直接在皮肤异常之上或附近，例如痣，疤痕组织，瘀伤，手术疤痕，纹身或烧伤部位。
• 直接在血管上。
• 靠近海军。

行政

• 用新的无菌酒精垫清洁注射部位。
• 使用新的无菌酒精垫再次清洁FUZEON小瓶顶部。
• 使用将柱塞拉回1 mL的1 mL（小型）注射器，将带针注射器插入小瓶FUZEON溶液中。
• 在颠倒样品瓶之前，将空气缓慢注入FUZEON中。
• 轻轻地将小瓶倒置，并缓慢拉动柱塞以得到1 mL FUZEON溶液，然后从小瓶中取出针头和注射器。
• 捏住并在注射部位周围折叠皮肤，然后刺穿皮肤。应将针头插入大部分位置。缓慢将柱塞完全推入以注入FUZEON。
• 从注射部位取下针头。
• 指导患者如何安全丢弃注射器和针头。
• 如果需要，用小绷带覆盖注射部位。

Fuzeon的适应症和用法

FUZEON®与其他抗逆转录病毒药物组合显示在治疗经验的患者与HIV-1复制的证据治疗HIV-1感染尽管目前抗逆转录病毒治疗。

Fuzeon剂量和用法

一般剂量信息

Fuzeon有单剂量冻干粉针剂，每瓶含108 mg恩夫韦酯。

在将含有108 mg恩夫韦肽的冻干粉与1 mL无菌注射用水混合后，将Fuzeon皮下注射至上臂，大腿前部或腹部[见剂量和用法（2.5） ] 。如果对Fuzeon的管理有任何疑问，患者应拨打免费电话1-877-4-Fuzeon（1-877-438-9366）或访问Fuzeon网站www.Fuzeon.com，与医疗保健提供者联系。

成人推荐剂量

Fuzeon的推荐剂量为90 mg（1 mL），每天两次，皮下注射到上臂，大腿前部或腹部[请参阅剂量和用法（2.5和2.6） ] 。

儿科患者推荐剂量

Fuzeon在体重至少11公斤的小儿患者中的推荐剂量为每天两次，每公斤2毫克，最大剂量为每天两次，两次皮下注射至上臂，前大腿或腹部[最高剂量为90毫克] （请参阅剂量和用法（2.5和2.6） ）和在特定人群中的使用（8.4） ] 。表1包含了基于体重的Fuzeon剂量建议。应当定期监测体重，并相应地调整Fuzeon剂量。

制备

经医疗专业人员使用无菌技术培训后，患者可注射Fuzeon。在自我管理过程中，请患者参考Fuzeon注射说明以获取逐步说明。

小瓶仅适用于单剂量；未使用的部分必须丢弃。

给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。如果将Fuzeon与无菌水混合，如下所述，如果有颗粒物质的迹象，患者应将产品送回药房。

• 从单剂量无菌注射用水和Fuzeon小瓶上取下掀盖。
• 用新的无菌酒精棉签擦拭每个小瓶，并让其顶部风干。
• 使用3毫升（大）注射器，将柱塞拉回到1毫升标记，将空气缓慢注入无菌水瓶中。
• 通过塞子的中心将无菌注射器针头插入小瓶中。
• 将小瓶倒过来，将1 mL无菌水吸入注射器，然后从小瓶中取出针头和注射器。
• 用无菌水将注射器以一定角度插入Fuzeon小瓶中。
• 缓慢注入无菌水，使其沿小瓶的侧面滴入Fuzeon粉末中。
• 切勿摇动小瓶，但用指尖轻拍Fuzeon小瓶10秒钟，以开始溶解粉末。
• 然后在双手之间轻轻滚动Fuzeon小瓶以减少混合时间，确保Fuzeon不会粘在小瓶壁上。
• 一旦粉末开始溶解，只需将其放在一边即可完全溶解。粉末完全溶解并变成溶液最多需要45分钟。
• 完全混合后，Fuzeon溶液应为澄清，无色，无气泡或颗粒物。如果Fuzeon呈泡沫状或果冻状，请留出更多时间使其溶解。

Fuzeon不包含任何防腐剂。复溶后，Fuzeon应立即注射或在原始小瓶中冷藏直至使用。重新配制的Fuzeon必须在24小时内使用。注射前应将冷藏的复原溶液恢复至室温，并再次目视检查小瓶，以确保内容物完全溶解在溶液中，并且溶液澄清，无色，无气泡或颗粒状物质。

随后的Fuzeon剂量可以预先配制，但必须保存在冰箱中的原始小瓶中，并在24小时内使用。

管理前评估

每次注射应在与先前注射部位不同的部位进行，并且仅在没有较早剂量引起当前注射部位反应的部位进行。

不要注入Fuzeon：

• 在大神经靠近皮肤的解剖区域附近，例如肘部，膝盖，腹股沟或臀部的下或中部附近。
• 直接在皮肤异常之上或附近，例如痣，疤痕组织，瘀伤，手术疤痕，纹身或烧伤部位。
• 直接在血管上。
• 靠近海军。

行政

• 用新的无菌酒精垫清洁注射部位。
• 使用新的无菌酒精垫再次清洁Fuzeon小瓶顶部。
• 使用将柱塞拉回1 mL的1 mL（小型）注射器，将带有针头的注射器插入样品瓶Fuzeon溶液中。
• 在颠倒样品瓶之前，将空气缓慢注入Fuzeon。
• 轻轻地将小瓶倒过来，慢慢拉动柱塞以得到1 mL Fuzeon溶液，然后从小瓶中取出针头和注射器。
• 捏住并在注射部位周围折叠皮肤，然后刺穿皮肤。应该将针头插入大部分位置。将柱塞缓慢地完全推入以注入Fuzeon。
• 从注射部位取下针头。
• 指导患者如何安全丢弃注射器和针头。
• 如果需要，用小绷带覆盖注射部位。

剂型和优势

注射用冻干粉：每个单剂量小瓶108毫克恩夫韦肽

禁忌症

Fuzeon对已知对Fuzeon或其任何成分过敏的患者禁用[见警告和注意事项（5.4） ] 。

警告和注意事项

局部注射部位反应（ISR）

在随机，对照，开放标签，多中心临床试验中接受Fuzeon治疗的大多数受试者（98％）至少有一个局部注射部位反应。 ISRs在整个Fuzeon治疗过程中均发生。表现可能包括疼痛和不适，硬结，红斑，结节和囊肿，瘙痒和瘀斑[见不良反应（6） ] 。反应通常出现在一个以上的注射部位。患者必须熟悉Fuzeon注射说明，才能知道如何适当注射Fuzeon以及如何仔细监测蜂窝织炎或局部感染的体征或症状。

用Biojector®2000给药

使用Biojector 2000无针装置进行Fuzeon给药时，在解剖部位发生的神经疼痛（神经痛和/或感觉异常）持续长达6个月，而在解剖部位发生大的神经靠近皮肤，出现淤青和血肿。

注射后出血

接受抗凝剂的患者或血友病或其他凝血障碍的患者，注射后出血的风险可能更高。

过敏反应

系统性超敏反应已与Fuzeon治疗相关联，并且可能在再次挑战时复发。超过1％的受试者发生超敏反应，包括皮疹，发烧，恶心和呕吐，发冷，严峻，低血压和/或血清肝转氨酶升高。在接受Fuzeon治疗的受试者中可能发生的其他不良事件可能是免疫介导的，包括原发性免疫复合物反应，呼吸窘迫，肾小球肾炎和格林巴利综合征。出现迹象和症状提示全身性超敏反应的患者应停用Fuzeon，并应立即寻求医学评估。在出现与超敏反应一致的全身症状和体征后，不得重新开始使用Fuzeon治疗。尚未确定可能预测对Fuzeon过敏的发生或严重程度的危险因素。

肺炎

在3期临床试验中，与对照组相比，在Fuzeon治疗的受试者中观察到细菌性肺炎的发生率增加。在接受Fuzeon +背景方案治疗的受试者中，肺炎的发生率为2.7％或3.2事件/ 100患者-年。在分析T20-301和T20-302中所有的肺炎诊断（肺炎，细菌性肺炎，支气管肺炎和相关术语）后，与对照组相比，接受Fuzeon治疗的受试者中细菌性肺炎的发生率有所上升（6.9％，每100个病人年6.7个肺炎事件，而每100个病人年0.6个肺炎事件。约有一半的肺炎研究对象需要住院治疗。 Fuzeon组有3名受试者死于肺炎。这三个人均患有严重的艾滋病相关疾病，导致他们死亡。肺炎的危险因素包括初始CD4淋巴细胞计数低，初始病毒载量高，静脉内吸毒，吸烟和先前有肺部疾病史。

由于目前尚不清楚肺炎的高发率是否与Fuzeon的使用有关，因此对1850例HIV感染患者（740例Fuzeon治疗的患者和1110例非Fuzeon治疗的患者）进行了一项观察性研究，以评估所治疗患者的肺炎风险与Fuzeon。在这项研究中，共有123名患者确诊或可能患有肺炎事件（在Fuzeon治疗组中有62例患者-1962年患者的观察结果，在非Fuzeon治疗组中61例中有3378患者-年患者的观察结果）。在Fuzeon治疗组中，肺炎的发生率为3.2事件/ 100患者-年，在非Fuzeon治疗组中为1.8事件/ 100患者-年。调整其他基准风险因素后，危险比为1.34（95％CI = 0.90 – 2.00）。根据这项观察性研究，与非氟佐酮治疗的患者相比，不能排除用氟酮治疗的患者增加的肺炎风险。

目前尚不清楚肺炎的增加是否与Fuzeon的使用有关。但是，由于这些发现，应仔细监测HIV-1感染患者的肺炎体征和症状，特别是如果他们具有可能使其易患肺炎的潜在疾病。肺炎的危险因素包括初始CD4细胞计数低，初始病毒载量高，静脉内吸毒，吸烟和先前有肺部疾病史。

非HIV感染者

从理论上讲，使用Fuzeon可能会导致产生与HIV gp41交叉反应的抗恩夫韦肽抗体。使用ELISA分析可能会导致HIV检测结果为假阳性；验证性Western印迹测试预期为阴性。尚未在非HIV感染者中研究Fuzeon。

免疫重建综合症

已有报道称接受复方抗逆转录病毒治疗的患者包括Fuzeon免疫重建综合征。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎[PCP]或肺结核）产生炎性反应，这可能需要进一步评估和评估。治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和格林-巴利综合症）在免疫重建过程中也会发生，但是起效时间变化更大，并且可能在治疗开始后数月发生。

不良反应

其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 管理与Biojector®2000 [见警告和注意事项（5.2） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肺炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Fuzeon的总体安全性基于2131名在各种临床试验中至少接受1剂Fuzeon剂量的受试者。这包括2051名成人，其中658名接受推荐剂量超过48周的患者以及63名儿科受试者。

紧急治疗不良事件的评估是基于来自两个随机，对照，开放标签，多中心试验的合并数据，这些数据是在有治疗经验的受试者中进行的，分别为T20-301（TORO 1）和T20-302（TORO 2）。

局部注射部位反应

局部注射部位反应是与Fuzeon使用相关的最常见不良事件。在T20-301和T20-302中，有98％的受试者至少有一个局部注射部位反应（ISR）。共有7％的受试者由于ISR（4％）或注射Fuzeon困难（3％）（例如注射疲劳和不便）而中断了Fuzeon治疗。百分之八十五的受试者在治疗的最初一周经历了第一次ISR；在使用Fuzeon的整个治疗过程中，ISR持续发生。对于大多数受试者，在治疗的48周中，与ISR相关的体征和症状的严重程度没有改变。大多数ISR与注射部位的红斑，硬结，结节或囊肿的存在以及轻度至中度疼痛有关（表2 ）。此外，独立ISR的平均持续时间在41％的受试者中为3至7天，而在24％的受试者中为7天以上。此外，在任何一次，每个受试者的ISR数量在26％的受试者中介于6到14个ISR之间，而在1.3％的受试者中则超过14个ISR。在1.7％的成人受试者中报告了注射部位的感染（包括脓肿和蜂窝织炎）。

其他不良事件

在研究第8周后的T20-301和T20-302中，仅符合背景的受试者（符合方案定义的病毒学失败标准）允许他们修改背景方案并添加Fuzeon。 Fuzeon +本底的暴露为557个患者-年，仅本底的本底暴露为162个患者-年。由于暴露的这种差异，安全性结果表示为每100患者-年暴露于不良事件的患者人数。对于Fuzeon +背景，不良事件也按受试者的百分比显示。

接受Fuzeon +背景方案治疗的受试者（ISR除外）中最常报告的事件是腹泻（每100病人年38例，占31.7％），恶心（每100病人年27例，占22.8％）和疲劳（每100病人24例）。 -年或20.2％）。这些事件通常在仅接受背景治疗的受试者中也观察到：腹泻（每100病人年73例），恶心（每100病人年50例）和疲劳（每100病人年38例）。

表3汇总了成人受试者的3期研究中出现的突发治疗不良事件，无论是否有因果关系，并且不包括ISR。表3总结了在Fuzeon治疗的受试者中发生的≥2％的受试者发生的2级以上事件，并且发生率更高。不显示控制臂中发生率较高的事件。

病毒学失败后改用Fuzeon的受试者的不良事件发生率相似。

不太常见的事件

已在1个或多个受试者中报告了以下不良事件；但是，与Fuzeon的因果关系尚未建立。

免疫系统疾病：阿巴卡韦超敏反应加剧

肾和泌尿系统疾病：肾小球肾炎；肾小管坏死肾功能不全;肾衰竭（包括致命病例）

血液和淋巴疾病：血小板减少；中性粒细胞减少症发热;淋巴结病

内分泌和代谢：高血糖

感染：败血症；单纯疱疹

神经系统疾病：味觉障碍； Guillain-Barre综合征（致命）；第六神经麻痹；周围神经病

心脏疾病：心绞痛不稳定

胃肠道疾病：便秘；上腹痛

一般：虚弱

肝胆疾病：中毒性肝炎；肝脂肪变性

调查：淀粉酶增加；脂肪酶增加； AST增加； GGT增加；甘油三酸酯增加

精神疾病：失眠；萧条;焦虑;自杀未遂

呼吸，胸和纵隔疾病：肺病；呼吸窘迫;咳嗽

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒

实验室异常

表4显示了每100名患者年中至少有2名受试者出现治疗紧急实验室异常，并且在接受Fuzeon +背景疗法的患者中发生的频率比单独从T20-301和T20-302接受背景疗法的频率更高。

小儿患者的不良事件

Fuzeon已在5至16岁的63名儿科受试者中进行了研究，其Fuzeon暴露持续时间为1剂至134周。在临床试验中看到的不良经历与在成人受试者中观察到的不良经历相似，尽管青少年中注射部位的感染（蜂窝组织炎或脓肿）比成人更常见，在28名受试者中有3名（11％）发生了4起事件。

上市后经验

在Fuzeon的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病

注射部位的皮肤淀粉样变性。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表，可以监视怀孕期间接触抗逆转录病毒药物的个体的怀孕结局。鼓励医疗服务提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册（APR）对患者进行注册。

风险摘要

APR的前瞻性怀孕数据不足以充分评估出生缺陷或胎儿结局的风险。关于怀孕期间使用恩夫韦肽的报告的数量很少，已提交给APR，与参考人群相比，恩夫韦肽的暴露数量不足以进行风险评估。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国亚特兰大大都市先天性缺陷计划（MACDP）的美国参考人群中，主要先天缺陷的估计背景发生率为2.7％。 APR中未报告估计的流产率。在美国普通人群中，估计的流产背景率为15–20％。

在动物繁殖研究，用恩夫韦皮下给药没有观察到不良发育效应在暴露大于或等于大约2倍比在推荐的人体剂量基于体表面积（见（RHD）人体暴露更高数据）。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，恩福韦肽从妊娠第6至17天通过皮下注射给予怀孕的大鼠，剂量最高为500 mg / kg /天，从妊娠第6天起，以高达30 mg / kg /天的剂量，给予怀孕的兔子6 18至18。在达到最高测试剂量的剂量下，未观察到胚胎胎儿毒性（基于表面积，分别是大鼠和兔子在RHD时人暴露的27倍和3.2倍）。

在产前/产后发育研究中，从妊娠第6天到产后第20天，通过皮下注射向怀孕的大鼠施用恩夫韦肽，剂量最高为30 mg / kg /天，最高剂量为30 mg / kg /天，未观察到毒性。 （基于表面积，是RHD人体暴露的1.6倍）。

哺乳期

风险摘要

疾病控制与预防中心建议，感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以避免产后传播HIV-1的风险。

没有关于人类牛奶中恩夫韦肽或其代谢产物（氨基酸和肽片段）的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的人类数据。给哺乳期大鼠服用恩夫韦肽时，牛奶中可能存在恩夫韦肽（参见数据） 。

由于可能（1）传播HIV-1（在HIV阴性婴儿中），（2）产生病毒抗药性（在HIV阳性婴儿中）和（3）在母乳喂养婴儿中的不良反应与成人相似，指示母亲在接受Fuzeon时不要母乳喂养。

数据

在以200 mg / kg的剂量进行的泌乳研究中，在产后/哺乳期给药后长达48小时皮下给药给泌乳大鼠后，牛奶中的恩夫韦肽或恩夫韦肽代谢产物（氨基酸和肽片段）的水平非常低。第14和18天。

儿科用

来自Fuzeon的成人充分，对照良好的研究证据以及两项评估Fuzeon在6岁及以上受试者中的安全性，药代动力学和功效的儿科研究的证据支持在体重至少11kg的儿科患者中使用Fuzeon：

• T20-204是一项开放性，多中心试验，评估了Fuzeon在11位经过治疗的6至12岁（中位年龄为9岁）的小儿科受试者的安全性和抗病毒活性[请参阅临床药理学（12.3）和临床研究（ 14.2） ]。
• T20-310是一项开放式，多中心试验，评估了Fuzeon在52岁，有治疗经验的5岁及以上小儿科受试者（中位年龄为12岁）中的药代动力学，安全性和抗病毒活性[请参阅临床药理学（12.3）和[临床研究（14.2） 。

总体而言，在63名儿科受试者中，包括ISR在内的不良经历与在成人受试者中所观察到的相似，尽管青少年中注射部位的感染（蜂窝组织炎或脓肿）比成人中更为常见，其中28例中有4例发生（11％）受试者[参见不良反应（6.1） ]。

老人用

Fuzeon的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。通常，在老年患者的Fuzeon的给药和监测中应采取适当的谨慎措施，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整Fuzeon的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

肾功能不全的患者无需调整Fuzeon的剂量[见临床药理学（12.3） ]。

过量

没有关于Fuzeon急性过量的人类经验的报道。在临床试验中，对12位受试者的最高剂量是单剂皮下注射180 mg。没有与Fuzeon过量合用的特定解毒剂。药物过量的治疗应包括一般的支持措施。

Fuzeon说明

Fuzeon（enfuvirtide）是HIV-1与CD4细胞融合的抑制剂。 Enfuvirtide是线性的36个氨基酸的合成肽，N端被乙酰化，C端是羧酰胺。它由天然存在的L-氨基酸残基组成。

恩夫韦肽是白色至类白色无定形固体。在纯水中的溶解度可忽略不计，在水性缓冲液（pH 7.5）中的溶解度增加到85-142 g / 100 mL。恩夫韦肽的经验公式为C 204 H 301 N 51 O 64 ，分子量为4492。它具有以下一级氨基酸序列：

CH 3 CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu- Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH 2和以下结构式：

药品Fuzeon（恩夫韦肽）注射剂是白色至灰白色的无菌冻干粉剂。每个单剂量小瓶包含108 mg恩夫韦肽，可递送90 mg。在皮下给药之前，用1mL注射用无菌水重构小瓶的内容物以提供1mL溶液。每1毫升重构溶液中含有约90毫克恩夫韦肽和约以下量的赋形剂：22.55毫克甘露醇，2.39毫克碳酸钠（无水）和氢氧化钠和盐酸，用于根据需要调节pH。重构的溶液的pH约为9.0。

Fuzeon-临床药理学

作用机理

Enfuvirtide是一种抗逆转录病毒药物[请参见Microbiology（12.4） ] 。

药代动力学

在HIV-1感染的成人和儿童受试者中评估了恩夫韦肽的药代动力学性质。

吸收性

在对12名受HIV-1感染的受试者的腹部中单次皮下注射Fuzeon 90 mg后，平均（±SD）C max为4.59±1.5 mg / L，AUC为55.8±12.1 mg∙h / L，中位数T max为8小时（3至12小时）。绝对生物利用度（以90毫克静脉内剂量为参考）为84.3％±15.5％。在11名被HIV-1感染的受试者中，每天皮下注射Fuzeon与其他抗逆转录病毒药物90 mg，两次，其稳态C max平均值（±SD）为5.0±1.7 mg / L，C谷值为3.3±1.6 mg / L，AUC 0-12h为48.7±19.1毫克∙H / L，并且平均t最大为4小时（范围从4至8小时）。

当注射到腹部，大腿或手臂的皮下组织中时，90 mg剂量的吸收相当。

分配

静脉内施用90 mg剂量的Fuzeon（N = 12）后，平均（±SD）稳态分布体积为5.5±1.1L。

在2至10 mg / L的浓度范围内，恩夫韦肽与HIV感染血浆中的血浆蛋白结合约占92％。它主要与白蛋白结合，而与α-1酸性糖蛋白结合程度较低。

4名感染HIV的受试者的恩夫韦肽的CSF水平（从恩夫韦肽给药后2小时到18小时测量）低于定量极限（0.025 mg / L）。

代谢/消除

作为一种肽，预期恩夫韦肽会对其组成氨基酸进行分解代谢，随后会在体内吸收这些氨基酸。

尚未在人类中进行质量平衡研究以确定恩夫韦肽的消除途径。

用人微粒体和肝细胞进行的体外研究表明，恩夫韦肽经过水解，在C端苯丙氨酸残基M3上形成脱酰胺基代谢物。水解反应不依赖于NADPH。施用恩夫韦肽后在人血浆中检测到M3代谢物，其AUC范围为恩夫韦肽AUC的2.4％至15％。

在单次皮下注射恩夫韦肽90 mg（N = 12）后，恩夫韦肽的平均±SD消除半衰期为3.8±0.6 h，平均±SD表观清除率为0.0248±0.0041 L / h / kg。在11名被HIV-1感染的受试者中，皮下注射Fuzeon与其他抗逆转录病毒药物的剂量为每日两次，每次90 mg，该患者的平均±SD表观清除率为0.0306±0.0106 L / h / kg。

特定人群

根据肾功能不全（任何程度的肾功能不全，包括血液透析），性别，成人体重或种族，未观察到药代动力学的临床显着变化。

Enfuvirtide的药代动力学研究尚未在肝功能不全的受试者或65岁以上的受试者中进行。

小儿患者

恩夫韦肽的药代动力学已在25位5至16岁的儿科受试者中进行了研究。在存在包括抗逆转录病毒药物在内的伴随药物的情况下确定恩夫韦肽的药代动力学。每天两次（最高90毫克每天两次）的2 mg / kg剂量提供的恩夫韦肽血浆浓度类似于每天两次接受90毫克成人受试者的血浆浓度。

在接受每日两次2 mg / kg剂量的25名儿科受试者中，稳态SD AUC 0-12的平均值为54.3±23.5 mg∙h / L，C max为6.14±2.48 mg / L，C谷为2.93±1.55 mg / L [请参阅在特定人群中使用（8.4） ] 。

药物相互作用研究

根据一项体外人体微粒体研究的结果，恩夫韦肽不是CYP450酶的抑制剂。在一项体内人体代谢研究（N = 12）中，Fuzeon的推荐剂量为每天两次90 mg，不会改变CYP3A4，CYP2D6，CYP1A2，CYP2C19或CYP2E1底物的代谢。

根据现有数据，与Fuzeon和其他CYP450诱导剂或抑制剂合用预计不会改变恩夫韦肽的药代动力学。当Fuzeon与其他抗逆转录病毒和非抗逆转录病毒药物合用时，无需调整剂量。

表5显示了Fuzeon与以下药物之间的药物相互作用研究结果：利托那韦，沙奎那韦/利托那韦和利福平。

微生物学

作用机理

恩夫韦肽通过抑制病毒和细胞膜的融合来干扰HIV-1进入细胞。 Enfuvirtide与病毒包膜糖蛋白gp41亚基中的第一个七肽重复序列（HR1）结合，可阻止病毒膜和细胞膜融合所需的构象变化。

细胞培养中的抗病毒活性

通过用HIV-1的实验室和临床分离株感染不同的CD4 +细胞类型来评估恩夫韦肽的抗病毒活性。通过cMAGI分析（n = 130），基线临床分离株的EC 50中位数为4.10 nM（范围为0.089至107 nM; 0.4至480 ng / mL），为55.9 nM（1.56至1675 nM; 7至7526 ng） / mL）通过重组表型进入分析（n = 627）。恩夫韦肽在细胞培养中对进化枝A，AE，C，D，F和G具有类似的活性（中位数EC 50值为7.01 nM;范围为3.78至27.9 nM; 17-126 ng / mL），以及R5，X4和双重热带病毒。恩夫韦肽对HIV-2没有活性。

与多种抗逆转录病毒类型的个体（包括非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs：依法韦伦），核苷（t）ide逆转录酶抑制剂（NRTIs：拉米夫定，齐多夫定））和蛋白酶结合使用时，恩夫韦肽在细胞培养试验中没有拮抗作用抑制剂（PI：茚地那韦，奈非那韦）。

耐药性

已在细胞培养物中选择了对恩夫韦肽敏感性降低的HIV-1分离株。这些抗性分离株的基因型分析表明，在HIV-1包膜糖蛋白gp41的恩夫韦肽结合HR1结构域位置36至38处有氨基酸取代。对HIV-1分子克隆中36至38位定点突变体的表型分析表明，对恩夫韦肽的敏感性降低了5倍至684倍。

在临床试验中，已经从失败的含Fuzeon方案的受试者中回收了对恩夫韦肽敏感性降低的HIV-1分离株。来自277名受试者的治疗后HIV-1病毒在48周时经历了方案定义的病毒学失败，相对于其各自的基线病毒，其对恩夫韦肽的敏感性中位数下降33.4倍（范围为0.4-6318倍）。其中，有249例对恩夫韦肽的敏感性降低了4倍以上，而这249个编码中的3个在gp41 HR1结构域第36至45位氨基酸处编码。 ，I37V，V38A / E / G / M，Q39R，Q40H，N42D / Q / T，N43D / H / K / Q / S，L44M和L45M。 HR1抗性相关替代的组合可导致磁化率更大的降低。 gp41其他区域的取代或多态性与耐药性有关（例如HR2结构域N126K，E137K和S138A取代），这些可能影响对恩夫韦肽的敏感性。

交叉电阻

对NNRTIs，NRTIs和PIs耐药的HIV-1临床分离株在细胞培养中易受恩夫韦肽影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌和诱变

Carcinogenicity studies have not been conducted with enfuvirtide.

Enfuvirtide was not genotoxic in in vivo and in vitro assays including a bacterial reverse mutation assay, a mammalian cell forward gene mutation assay in AS52 Chinese Hamster ovary cells, and an in vivo mouse micronucleus assay.

生育能力受损

In a fertility and early embryonic development study in rats, no effects of enfuvirtide on male or female fertility were observed at enfuvirtide exposures (based on surface area) up to 1.6 times higher than human exposure at the RHD.

临床研究

Antiretroviral-experienced Adult Subjects

T20-301 and T20-302 were randomized, controlled, open-label, multicenter trials in HIV-1 infected subjects. Subjects were required to have either (1) viremia despite 3 to 6 months prior therapy with a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), and protease inhibitor (PI) or (2) viremia and documented resistance or intolerance to at least one member in each of the NRTI, NNRTI, and PI classes.

All subjects received an individualized background regimen consisting of 3 to 5 antiretroviral agents selected on the basis of the subject's prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements. Subjects were then randomized at a 2:1 ratio to Fuzeon 90 mg twice daily with background regimen or background regimen alone.

After week 8, subjects on either treatment arm who met protocol defined criteria for virological failure were permitted to revise their background regimens; those on background regimen alone were also permitted to add Fuzeon.

Demographic characteristics for studies T20-301 and T20-302 are shown in Table 6 . Subjects had prior exposure to a median of 12 antiretrovirals for a median of 7 years.

The disposition and efficacy outcomes of T20-301 and T20-302 are shown in Table 7 .