Gammaplex（IGIV）

Gammaplex的适应症和用法

原发性体液免疫功能低下（PI）

Gammaplex 10％是一种​​免疫球蛋白静脉注射（人类），10％液体可用于2岁及以上的成人和儿童患者的原发性体液免疫缺陷（PI）替代治疗。这包括但不限于常见可变免疫缺陷，X连锁无球蛋白血症，先天性无球蛋白血症，维斯科特-奥尔德里奇综合症和严重的合并免疫缺陷的体液免疫缺陷。

慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）

Gammaplex 10％用于治疗成人的慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP），以增加血小板计数。

Gammaplex剂量和给药

仅限静脉使用

剂量

原发性体液免疫功能低下的治疗

由于PI患者的IgG半衰期存在显着差异，因此免疫球蛋白治疗的频率和量可能因患者而异。适当的量可以通过监测临床反应来确定。

PI患者的Gammaplex 10％推荐剂量为300至800 mg / kg（3至8 mL / kg），每3至4周给药一次。如果患者接触过麻疹，则应谨慎并在接触后的6天内尽快服用额外剂量的免疫球蛋白静脉注射。 400 mg / kg的剂量应至少两周提供> 240 mIU / mL的麻疹抗体血清水平。如果患者有未来可能接触麻疹的风险，并且每3-4周接受的剂量小于530 mg / kg，则应将剂量增加到至少530 mg / kg。输注后至少22天内，血清麻疹抗体的水平应为240 mIU / mL。随时间调整剂量以达到所需的血清谷水平和临床反应。如果患者错过剂量，请尽快施用错过的剂量，然后视情况每3或4周恢复计划的治疗。

慢性免疫性血小板减少性紫癜的治疗

ITP患者的Gammaplex 10％推荐剂量连续2天为1 g / kg（10 mL / kg），总剂量为2 g / kg。对于血栓形成，溶血，急性肾损伤或容量超负荷的风险较高的患者，在开出高剂量方案（即每天1 g / kg / day连续2天）之前，应仔细考虑相对风险和获益[请参阅警告和注意事项（5） ] 。对于Gammaplex 10％，没有足够的血小板对低剂量方案反应的数据（例如，连续5天每天400 mg / kg）。

准备和处理

• Gammaplex 10％是澄清或略带乳白色的无色溶液。只要溶液和容器允许，在给药前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果溶液混浊或混浊，或含有颗粒物质，请勿使用
• Gammaplex 10％样品瓶仅供一次性使用。处置部分使用或未使用的产品
• Gammaplex 10％不含抗菌防腐剂。因此，准备后需要及时管理
• 不要摇动
• 在室温下（最高25°C [77°F]）管理Gammaplex 10％
• 请勿使用任何已冷冻的溶液[请参阅供应/储存和处理方法（16） ]
• 使用单独的输液管线输注Gammaplex 10％
• 请勿将Gammaplex 10％与其他静脉内药物（包括生理盐水）或其他IGIV产品混合使用
• 输液泵可用于控制给药速度
• 对于大剂量给药，请使用无菌技术合并多个样品瓶

行政

• 开始输液前要充分为患者补水
• 使用静脉输液器静脉内输注Gammaplex 10％。有关建议的输注速率，请参见表1
• 在整个输液过程中监测生命体征
• 如果发生不良反应，应减慢或停止输注
• 如果症状消退，则可以较低的速率恢复输注，使患者感到舒适
• 服用Gammaplex 10％后患者的观察时间可能会有所不同。如果患者（a）尚未接受10％的Gammaplex或另一种IgG产品，（b）从其他IGIV产品换药，或者（c）自上次输注以来间隔较长，请延长观察Gammaplex后不良反应的时间10％输液
• 某些严重的不良反应可能与输注速度有关。缓慢或停止输注通常会使反应消失
• 建议密切监测小儿患者的输液速度
• 确保没有肾功能不全的患者容量减少
• 对于肾功能不全，血栓形成事件或容量超负荷的风险较高的患者，以可行的最小输注速率施用Gammaplex 10％。考虑停止Gammaplex 10％的管理如果肾功能恶化[参见黑框警告，警告和注意事项（5.1 ， 5.2 ， 5.8） ]

剂型和优势

Gammaplex 10％是包含10％IgG（100 mg / mL）的液体溶液。

禁忌症

• 服用人免疫球蛋白有过敏性或严重系统反应的患者禁用Gammaplex 10％
• 患有IgA抗体且有过敏史的IgA缺乏患者禁忌使用Gammaplex 10％

警告和注意事项

肾功能不全/衰竭

使用人IGIV产品可能会导致急性肾功能不全/衰竭，渗透性肾病和死亡1 。服用Gammaplex 10％之前，请确保患者的体液没有耗尽。在因先前存在的肾功能不全，易患急性肾衰竭（例如糖尿病，血容量不足，超重，使用肾毒性药物或年龄大于65岁）而有患肾功能不全风险的患者中，服用Gammaplex 10在可行的最小输注速率下为％ [参见剂量和用法（2.3） ]。

定期监测肾功能和尿量在被判断为患急性肾衰竭的风险增加的患者中尤其重要。在最初输注10％的Gammaplex之前和之后的适当间隔，评估肾脏功能，包括测量血尿素氮（BUN）和血清肌酐。如果肾功能恶化，请考虑停用10％的Gammaplex。

血栓事件

用免疫球蛋白产品（包括Gammaplex 10％ 2）治疗后可能会发生血栓形成。危险因素可能包括：高龄，长期固定，高凝状态，静脉或动脉血栓形成史，使用雌激素，留置中央血管导管，高粘度和心血管危险因素。在没有已知危险因素的情况下可能会发生血栓形成。

考虑对存在高粘度风险的患者（包括患有冷球蛋白，空腹乳糜血症/明显高甘油三酸酯（甘油三酸酯）或单克隆血友病患者）进行血液粘度的基线评估。对于有血栓形成风险的患者，应以最小剂量和可行的输注速度施用Gammaplex 10％。给药前确保患者有足够的水分。监测血栓形成的体征和症状，并评估处于高粘度风险中的患者的血液粘度[参见盒装警告，剂量和给药方法（2.3） ，患者咨询信息（17） ]。

过敏症

可能会出现严重的超敏反应[见禁忌症（4） ]。如果出现超敏反应，应立即停止Gammaplex 10％输注并采取适当的治疗方法。应该使用诸如肾上腺素之类的药物来立即治疗急性超敏反应。

Gammaplex 10％包含痕量的IgA（<20微克/ mL） [请参见说明（11） ]。具有已知抗IgA抗体的患者可能有更大的发展潜在的严重超敏反应和过敏反应的风险。患有IgA抗体且有超敏反应史的患者禁忌使用Gammaplex 10％ [见禁忌症（4） ]。

高蛋白血症，血清粘度增加和低钠血症

接受IGIV治疗的患者可能发生高蛋白血症，血清粘度升高和低钠血症。从临床上将真正的低钠血症与假性低钠血症区分开来是至关重要的，假性低钠血症与高蛋白血症相关或因果蛋白血症伴有计算的血清渗透压降低或渗透压间隙升高，因为旨在减少假性低钠血症患者血清游离水的治疗可能导致容量减少，血清粘度进一步增加，并可能易形成血栓事件2 。

无菌性脑膜炎综合症（AMS）

IGIV治疗可能会发生AMS。 AMS通常在IGIV治疗后数小时至2天内开始。中断IGIV治疗已导致AMS在几天内缓解，没有后遗症3 。

AMS的特征是以下症状和体征：严重的头痛，颈部僵硬，嗜睡，发烧，畏光，眼部疼痛，恶心和呕吐[请参阅患者咨询信息（17） ]。脑脊液（CSF）研究经常显示，每立方毫米最多有数千个细胞存在胞吞作用，主要来自粒细胞系列，蛋白水平升高至数百mg / dL，但培养结果阴性。对表现出此类症状和体征的患者进行彻底的神经系统检查，包括脑脊液检查，以排除脑膜炎的其他原因。高剂量（2 g / kg）和/或快速输注IGIV可能会更频繁地发生AMS。

溶血

Gammaplex 10％可能包含血型抗体，这些血型抗体可以充当溶血素并诱导免疫球蛋白在体内被红细胞（RBC）包裹，从而导致直接抗球蛋白测试（DAT）（Coombs'test）结果阳性和溶血4 。由于RBC螯合增强，IGIV治疗后可能会出现延迟性溶血性贫血。急性溶血，与血管内溶血一致，已有报道5 。输注IGIV后发生严重的与溶血相关的肾功能不全/衰竭或弥散性血管内凝血的病例。

以下风险因素可能与IGIV给药后溶血的发生有关：高剂量（例如≥2 g / kg），以单次给药或几天给药，以及非O型血型6 。据推测，其他个体患者因素，例如潜在的炎症状态（可能反映为例如C反应蛋白升高或红细胞沉降速率升高），在服用IGIV 7后会增加溶血的风险，但它们的作用不确定。 IGIV给予多种适应症（包括ITP和PI 4）的溶血报道。

密切监视患者的溶血的临床体征和症状，尤其是具有上述危险因素的患者。考虑对高危患者进行适当的实验室检查，包括在输注前以及输注后约36至96小时内测量血红蛋白或血细胞比容。如果已观察到溶血的临床体征和症状，或血红蛋白或血细胞比容显着下降，请进行实验室验证测试。如果在接受IGIV后对于有溶血性临床贫血的溶血患者，建议进行输血，则进行充分的交叉配比，以避免加重正在进行的溶血。

输血相关的急性肺损伤（TRALI）

IGIV治疗后的患者可能会发生非心源性肺水肿8 。 TRALI的特征是严重的呼吸窘迫，肺水肿，低氧血症，左心室功能正常和发烧。症状通常在治疗后1至6个小时内出现。

监测患者的肺部不良反应。如果怀疑是TRALI，则对产品和患者血清中是否存在抗中性粒细胞抗体进行适当的测试。

可以通过氧气治疗和足够的呼吸支持来控制TRALI。

音量超载

在增加容量超负荷风险的患者开高剂量方案（用于慢性ITP）之前，应仔细考虑相对风险和益处。

传染性传染病

由于Gammaplex 10％是由人血制成的，因此可能具有传播传染原的风险，例如病毒，克雅氏病（vCJD）变异株，以及理论上CJD病原体。没有使用Gammaplex 10％的方法传播病毒性疾病或CJD的病例。医师或其他医疗保健提供者应将医师怀疑可能由本产品传播的所有感染报告给BPL Inc. 1-844-427-5872或MedInfo@BPL-US.com。

在开具10％的Gammaplex处方之前，医生应与患者讨论其使用风险和益处[请参阅患者咨询信息（17） ]。

实验室测试

• 输注免疫球蛋白后，患者血液中各种被动转移抗体的短暂升高可能会产生积极的血清学检测结果，并可能引起误解
• 抗红细胞抗原（例如A，B和D）的抗体的被动传播可能会导致直接或间接抗球蛋白（Coombs'）检测阳性
• 临床评估患有已知肾功能不全，糖尿病，年龄大于65岁，体质耗竭，败血症，副蛋白血症或接受肾毒性药物的患者，并在接受Gammaplex 10％治疗期间进行适当监测（BUN，血清肌酐，尿量）
• 考虑对存在高粘度风险的患者（包括患有红细胞增多症，冰球蛋白，空腹乳糜血症/高甘油三酸酯或单克隆血友病的患者）进行血液粘度的基线评估
• 对于溶血风险较高的患者，考虑在基线时和输注后约36至96小时测量血红蛋白或血细胞比容。如果在输注Gammaplex 10％之后出现溶血的迹象和/或症状，请进行适当的实验室测试以确认
• 如果怀疑是TRALI，则对产品和患者血清中是否存在抗中性粒细胞抗体进行适当的测试

不良反应

Gammaplex 10％的安全性信息基于评估PI受试者Gammaplex 10％与Gammaplex 5％的生物等效性的临床试验。 ITP患者尚未确定Gammaplex 10％的安全性。然而，已经在患有ITP的受试者中研究了Gammaplex 5％的安全性，并且预期两种制剂的安全性对于ITP患者都是可比的。因此，如果有相关信息，则会显示5％的Gammaplex不良反应（AR）信息。 AR是研究人员认为与Gammaplex 10％因果相关的不良事件。

在成人或小儿PI患者中，临床试验中未观察到10％的Gammaplex引起严重的AR。

在5％的ITP Gammaplex临床试验受试者中观察到的严重ARs为头痛，呕吐和脱水。此外，在对数据进行审查后，有4名受试者（11％）被认为经历了无症状的可疑治疗性溶血[见临床试验经验（6.1） ]。

上面和/或标签的其他地方描述了以下潜在的严重AR：

• 血栓事件[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 溶血[见警告和注意事项（5.6） ]

在PI临床试验中，≥5％接受Gammaplex 10％的成年受试者中最常见的AR是头痛（4名受试者，12.5％），偏头痛（2名受试者，6.3％）和发热（2名受试者，6.3％），并且在同一项研究中，年龄在3岁及以上的小儿科受试者头痛（3名受试者，占20.0％）；其他AR发生在单个儿科受试者中。总体而言，表2显示了在≥5％的成人和儿科受试者中发生的AR。

在慢性ITP临床试验中，接受Gammaplex 5％的成年受试者中≥5％的最常见AR是头痛（10名受试者，占28.6％），呕吐（6名受试者，占17.1％），发热（5名受试者，占14.3％），恶心（3名受试者，8.6％），关节痛（2名受试者，5.7％）和脱水（2名受试者，5.7％）。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

初级体液免疫功能低下研究

一项多中心，开放性，随机，两期交叉研究（生物等效性研究）评估了33位年龄在17至55岁，患有PI的成年人中PK，安全系数和Gammaplex 10％和Gammaplex 5％的耐受性。女性二十一名（63.6％），男性十二名（36.4％）；白人占33（100％），其中西班牙裔或拉丁裔占1（3.0％）。安全性分析包括Gammaplex 5％的所有33位受试者和Gammaplex 10％的所有32位受试者。一位受试者因首次研究访问带来的不便，在首次输注5％Gammaplex时撤回了同意书。 32位受试者在28天或21天的周期中接受了至少五次每种产品的输注。 Gammaplex 10％的每次输注平均剂量分别为491.7 mg / kg和499 mg / kg，与Gammaplex 5％的平均输注相似[见临床研究（14.1） ] 。在研究开始或研究期间，没有受试者接受常规全身性皮质类固醇激素治疗。十二名（36.4％）成年受试者因各种临床情况接受了短期的皮质类固醇激素治疗，从单剂量到最多持续6天。没有受试者接受皮质类固醇激素作为Gammaplex输液的处方药。允许在输注前使用局部麻醉药，退热药，抗组胺药，止痛药和止吐药； 3名（9.1％）成年受试者总共接受了5疗程的此类前药治疗。

在10％的Gammaplex上，当有5％的Gammaplex时，有10个成年人（31.3％）发生不良反应（AR）的比例相似（12; 36.4％）。两种Gammaplex制剂中，头痛是最常见的AR。在研究期间，共向成人输注了166份10％的Gammaplex和163份5％的Gammaplex。

在研究的某个阶段，两名受试者的直接抗球蛋白（Coombs'）测试（DAT; DCT）结果为阳性。对于一名成人，该测试在开始研究之前是阳性的，并且在整个过程中都保持阳性，但是没有溶血的迹象。输注5％的Gammaplex后一周，另一位成年人的DAT呈阳性，但是接受10％的Gammaplex时，没有溶血的证据，DAT也没有阳性结果。研究期间没有其他成年人的DAT阳性。

在同一项研究中，年龄在3岁及以上的15名PI儿科患者接受了10％的Gammaplex治疗。所有受试者均为白人，其中2名（13.3％）为西班牙裔或拉丁裔。 28天周期（n = 8）的受试者每次输注的平均剂量为552.9 mg / kg，21天周期（n = 7）的受试者为514.7 mg / kg，总体范围为343至745 mg / kg 。 2-5岁组中有2名受试者，6-11岁组中有7名受试者，12-15岁组中有6名受试者。 14名受试者完成了至少5次Gammaplex 10％输注的研究（本研究中，儿科受试者仅接受了10％Gammaplex的输注）；总共进行了82次输注。两名小儿科受试者接受了静脉注射甲基强的松龙作为每次输注的处方药。允许使用局麻药，退烧药，抗组胺药和止痛药。

在10％的Gammaplex上，有6名（40％）小儿受试者患有AR。头痛是最常见的，其中3名受试者（20％）报告了总共4项事件。所有其他AR的报告都没有超过一个儿科受试者。一名儿科患者的直接抗球蛋白（Coombs'）测试阳性，没有溶血的证据。

表2列出了在临床研究中，至少有5％的受试者接受了用10％的Gammaplex治疗的PI发生的AR（成人和儿科合并）。

慢性免疫性血小板减少性紫癜研究

ITP患者尚未确定Gammaplex 10％的安全性。然而，已经在ITP受试者中研究了Gammaplex 5％的安全性，并且预期两种制剂的安全性对于ITP患者都是可比的。以下是对慢性ITP中5％Gammaplex的研究的总结。在一项多中心，开放标签，非随机的临床试验中，连续两天每天对35例慢性ITP受试者进行标称剂量1000 mg / kg的治疗（总剂量2000 mg / kg）。在输注日，5％的Gammaplex剂量在482至1149 mg / kg之间。每位受试者的中位总剂量为2035 mg / kg。如果需要的话，允许使用抗组胺药或止痛药进行预用药，但在输注前不允许使用皮质类固醇作为预用药。在试验期间，有10名受试者接受了糖皮质激素治疗ITP，另外1名受试者接受了糖皮质激素作为药物治疗，违反了治疗方案。所有35名受试者至少接受了一次临床试验药物输注，除一名受试者外，所有受试者均完成了第一疗程。

15名受试者（42.9％）报告至少一次AR（总计63）；最常见的报道是头痛（10名受试者，28.6％），呕吐（6名受试者，17.1％），发热（5名受试者，14.3％），恶心（3名受试者，8.6％），关节痛（2名受试者，5.7％）和脱水（2名受试者，5.7％）。三名受试者共经历了五次严重的AR。在五种严重的AR中，一名受试者同时患有三项（呕吐，脱水和头痛），两名受试者中的每一名患有严重AR（头痛）。后两个受试者中的一个由于严重头痛而退出临床试验。表3列出了≥5％的受试者的AR。根据临床和实验室数据的回顾，在给予5％的Gammaplex后，血红蛋白下降超过2 g / dL的4/35名受试者（11％）被认为经历了可疑的治疗性溶血。不能排除另外7名受试者发生较轻的治疗性溶血-在35名受试者中共有11名（31％）不能排除溶血（不包括另外两名缺乏后续溶血测试的受试者，因此他们的溶血状态被认为是无法评估的。两名受试者的数据与可能发生的血管内溶血一致，其中一名受试者可能也具有血管外溶血。 9例可能的溶血病例是轻度的，似乎与可能的血管外溶血一致。

在该临床试验期间，没有证据表明HBV，HCV，HIV和细小病毒B19传播。

上市后经验

由于不良反应是人群不确定的自愿批准后报告的，因此，始终无法可靠地估计不良反应的发生频率或建立与产品暴露的因果关系。

Gammaplex 10％的售后经验

在Gammaplex 10％的上市后使用期间，已经确定并报告了以下不良反应：

• 心血管：心动过速，血栓栓塞，高血压，潮红
• 胃肠道：恶心
• 一般/整体：寒冷，胸部不适，发热
• 肌肉骨骼：背痛，多肌炎
• 神经科：头痛
• 呼吸道：呼吸困难
• 皮囊：皮疹，荨麻疹
• 调查：血压升高，舒张压降低

在上市后使用静脉内免疫球蛋白9时发现了以下不良反应：

• 输注反应：超敏反应（例如过敏反应），头痛，腹泻，心动过速，发烧，疲劳，头晕，全身乏力，发冷，潮红，荨麻疹或其他皮肤反应，喘息或其他胸部不适，恶心，呕吐，僵硬，背痛，肌痛，关节痛和血压变化
• 肾：急性肾功能不全/衰竭，渗透性肾病
• 呼吸道：呼吸暂停，急性呼吸窘迫综合征（ARDS），TRALI，紫osis，低氧血症，肺水肿，呼吸困难，支气管痉挛，肺栓塞
• 心血管：心脏骤停，血栓栓塞，血管萎缩，低血压，心肌梗塞
• 神经系统疾病：昏迷，神志不清，癫痫发作，震颤，无菌性脑膜炎综合征，偏头痛
• 皮肤病：史蒂文斯-约翰逊综合征，表皮溶解，多形性红斑，皮炎（例如大疱性皮炎）
• 血液学：全血细胞减少症，白细胞减少症，溶血，直接抗球蛋白（Coombs'）阳性检查
• 肌肉骨骼：肌肉骨骼疼痛
• 胃肠道：肝功能不全，腹痛
• 一般/整体：发热，严酷

药物相互作用

• 输注免疫球蛋白后患者血液中各种被动转移抗体的短暂升高可能会产生阳性的血清学检测结果，并可能引起误解。抗红细胞抗原（例如A，B和D）的抗体的被动传播可能会导致直接或间接抗球蛋白（Coombs'）检测阳性
• 抗体的被动转移可能会暂时干扰对活病毒疫苗（例如麻疹，腮腺炎，风疹和水痘）的免疫反应。 10、11
  告知免疫医生最近使用10％的Gammaplex疗法，以便采取适当措施[请参阅患者咨询信息（17） ]

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Gammaplex 10％尚未进行动物繁殖研究。还未知的是，将Gammaplex 10％施用给孕妇是否会造成胎儿伤害或影响生殖能力。只有在明确需要的情况下，才应将Gammaplex 10％给予孕妇。妊娠30周后，免疫球蛋白越来越多地从母体循环穿过胎盘。 12

哺乳期

风险摘要

尚未在母乳喂养的母亲中评估使用10％的Gammaplex。

小儿使用

在3岁及以上的儿科受试者中，其药代动力学，剂量和安全性与成年人相似。

原发性体液免疫功能低下的治疗

在13名患有原发性体液免疫缺陷的儿科患者中评估了Gammaplex 10％（3至5岁之间有2位，6至11岁之间有6位，12至15岁之间有5位）。达到所需的血清IgG水平不需要小儿专用剂量[见临床研究（14） ] 。在3岁及以上的PI患儿中评估了Gammaplex 10％的安全性和药代动力学[见临床研究（14） ] 。

慢性免疫性血小板减少性紫癜的治疗

尚未在儿童ITP患者中建立10％Gammaplex的安全性和有效性。在三（3）名患有慢性ITP的儿科受试者（两名年龄为6岁，一名年龄为12岁）中评估了5％的Gammaplex。该儿科患者人数太少，无法与成人患者分开评估疗效[见临床研究（14） ]。

老人用

当将65％及以上的年龄超过65岁的患者确定为发展为肾功能不全或血栓事件的风险增加时，请谨慎使用Gammaplex [见框内警告，警告和注意事项（ 5.1，5.2） ] 。不要超过推荐剂量，并以可行的最小输注速率施用Gammaplex 10％。

Gammaplex 10％的临床研究中未包括55岁以上的受试者。 Gammaplex 5％的临床评估中包括八（8）名65岁或65岁以上的PI患者。老年患者的数量太少，无法与年轻患者进行安全性或有效性的单独评估[参见临床研究（14） ] 。

过量

过量可能导致体液超载和高粘度，特别是在老年人和肾功能不全的患者中。

Gammaplex说明

Gammaplex 10％是易于使用的多克隆人免疫球蛋白G无菌溶液，可用于静脉内给药，其中含有甘氨酸和聚山梨酯80作为稳定剂。具体来说，Gammaplex 10％在100 mL缓冲溶液中含有约10 g正常人免疫球蛋白和200-300 mM甘氨酸，缓冲溶液中包含：<30 mM乙酸盐，<30 mM氯化钠和1-6 mg聚山梨酯80。免疫球蛋白G纯度≥98 ％，pH在4.9至5.3的范围内，并且重量克分子渗透浓度不小于240mOsmol / kg（通常为280mOsmol / kg）。四个IgG亚类的分布反映了正常血浆的分布。 IgA的含量小于20微克/ mL。严格控制药品的抗D和抗A /抗B血凝素含量。

Gammaplex 10％不含还原性碳水化合物稳定剂（例如蔗糖，麦芽糖），也不含防腐剂。

Gammaplex 10％是通过冷乙醇分馏和离子交换色谱法从大量人血浆中制备的。测试的Fab功能包括抗原结合活性，测试的Fc功能包括补体激活和风疹抗体介导的溶血。

Gammaplex 10％由血浆制成，血浆是从健康的美国捐赠者那里获得的，这些捐赠者已经通过了病毒筛选测试。在允许献血或血浆之前，所有献血者都要接受医学检查，实验室检查和病史审查。

筛选所有血浆捐赠物中的抗HIV-1 / 2和丙型肝炎病毒（HCV）抗体和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。在血浆微型池（每个池中有512个捐赠）中进行了其他捐赠测试，这些小池接受了针对HIV，乙肝病毒（HBV），HCV，甲肝病毒（HAV）和细小病毒B19的核酸扩增测试（NAT）。

在生产池中对HBsAg和HIV-1 / 2抗体进行了进一步测试； HCV和细小病毒B19也通过NAT进行了测试，对于B19的限制设置为不超过每毫升血浆10 4 IU B19 DNA。

有专门用于删除或灭活病毒的三个处理步骤：

1）溶剂/洗涤剂处理针对包膜病毒；

2）病毒过滤步骤，旨在按尺寸排除法去除包括无包膜病毒在内的小病毒；和

3）最终的低pH值孵育步骤被认为有助于包膜和非包膜病毒的整体病毒清除能力。

通过按比例缩小的过程模型进行的实验室尖峰研究已验证了制造工艺去除和/或灭活被包膜和非被包膜病毒的能力。仅从机械上彼此独立的步骤计算总病毒减少量。

此外，每个步骤均经过验证可提供强大的病毒还原能力。表5列出了每个过程步骤对减少病毒和减少整个过程的贡献。

Gammaplex - Clinical Pharmacology

作用机理

Treatment of Primary Humoral Immunodeficiency - Gammaplex 10% is a replacement therapy for primary humoral immunodeficiency. Gammaplex 10% acts through a broad spectrum of opsonic and neutralizing IgG antibodies against pathogens and their toxins involving antigen binding and effector functions. 13,14 However, the mechanism of action in PI has not been fully elucidated.

Treatment of Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura - The mechanism of action of high doses of immunoglobulins in the treatment of chronic ITP has not been fully elucidated.

药代动力学

Treatment of Primary Humoral Immunodeficiency

In the cross-over clinical trial assessing bioequivalence, safety and tolerability between Gammaplex 10% and Gammaplex 5% in PI, the pharmacokinetics (PK) of these products was assessed after administration to 30 adult subjects on 28-day (n = 16) or 21-day (n = 14) infusion cycles. Blood samples for PK analysis were obtained after at least five infusions.

The dose of Gammaplex 10% ranged from 361-691 mg/kg for subjects on a 28-day cycle and from 254-794 mg/kg for those on a 21-day cycle. The doses of Gammaplex 5% were similar to those of Gammaplex 10% in this cross-over study. Table 6 compares the other PK variables parameters for Gammaplex 10% and Gammaplex 5% for both the 21-day and 28-day cycle regimens.

Gammaplex 10% was pharmacokinetically equivalent to Gammaplex 5% in adults.

PK outcomes after administration of Gammaplex 10% were assessed in 13 pediatric subjects. Six subjects were on a 28-day regimen and 7 were on a 21-day regimen; doses for the PK assessments ranged from 400 to 745 mg/kg and 355 to 702 mg/kg respectively. Results are shown in Table 6 together with those from the adults in the study.

临床研究

Treatment of Primary Humoral Immunodeficiency

Pharmacokinetics, Safety and Tolerability study

A cross-over clinical trial assessed bioequivalence, safety and tolerability between Gammaplex 10% and Gammaplex 5% in PI after administration to 33 adult subjects on 28-day (n = 19) or 21-day (n = 14) infusion cycles, of whom 30 (90.9%) completed the PK component [see Pharmacokinetics (12.3) ]. Thirty-two subjects completed the study of whom 12 were male and 20 were female. All adults were aged between 17 and 55 years. The mean doses of Gammaplex 10% were 491.7 mg/kg for those on a 28-day cycle and 499.0 mg/kg for those on a 21-day cycle. For Gammaplex 5%, the doses were similar: 473.5 and 502.1 mg/kg respectively. The maximum infusion rate was 0.08 mL/kg/min for each product and this rate was achieved by all adult subjects. In this study, PK bioequivalence was used as a surrogate marker for efficacy. Nevertheless, an ad hoc comparison was made between the products for the number of subjects reporting an infection while on each product. Comparing the number of subjects developing infections of any severity or type while on Gammaplex 10% (22/32) with the period on Gammaplex 5% (17/32) using the McNemar test provided an exact p value of 0.180, confirming the relevance of PK as a surrogate marker. No subject had an acute serious bacterial infection (SABI) during the study.

The pediatric population in the study comprised 15 subjects who received only Gammaplex 10%, of whom 8 were on a 28-day cycle and 7 on a 21-day cycle. Of these, 13 completed the PK component (6 on a 28-day cycle and 7 on a 21-day cycle) [see Pharmacokinetics (12.3) ]. There were two subjects in the 2-5 year age group, 7 in the 6-11 year age group and 6 in the 12-15 year age group. The mean dose across all infusions was 535.1 mg/kg. All pediatric subjects tolerated an infusion rate of 0.04 mL/kg/min and 8 subjects (53.3%) tolerated an infusion rate of 0.08 mL/kg/min for all infusions.

Overall, in the population receiving Gammaplex 10%, the PK results (the surrogate for efficacy in this study) and the types and frequencies of adverse reactions were similar for the adult and pediatric populations.

Treatment of Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura

The crossover bioequivalence study described in 14.1, above, did not include subjects with ITP. The results of the bioequivalence study comparing Gammaplex 10% to Gammaplex 5% in subjects with PI are supportive of the potential effectiveness of Gammaplex 10% in the treatment of chronic ITP.

In a Phase 3 multicenter, open-label clinical trial to evaluate the efficacy and safety of Gammaplex 5% in chronic ITP, of the 35 subjects enrolled from various ethnic groups, 9 were male and 26 were female. The age range was between 6 and 69 years. Subjects received intravenous infusions on two consecutive days (1 course) and then observed for a further 30 days. Individuals were given the option of a further two courses of treatment (if required), where only safety variables were assessed. Doses of Gammaplex 5% ranged from 482 to 1149 mg/kg on Day 1 and Day 2. The median total dose per subject was 2035 mg/kg. Subjects received a total of 94 infusions (48 treatment courses).

All 35 subjects received at least one infusion of clinical trial drug, and all but one subject completed the first course of treatment.

The primary analysis was based on the platelet count achieved by Day 9 after the first course of treatment with Gammaplex 5%, response being defined as a platelet count of 50 × 10 9 /L or greater. Response to treatment on or before Day 9 was achieved by 29 of 35 subjects (82.9%), and the one-sided 97.5% lower confidence limit of the response rate was 66.4%, which met the a priori success criterion that required it to be greater than 60%.

Efficacy analyses included the duration of response, and changes in the incidences of bleeding or hemorrhage. At Day 32, the median (+ SD) platelet count (24 + [90] × 10 9 /L) was still higher than the baseline value, and 11 of 33 subjects (33.3%) continued to show response of platelet counts of 50 × 10 9 /L or greater. The median duration of platelet count response for the responders was 10 days.