更昔洛韦胶囊说明

更昔洛韦是对巨细胞病毒（CMV）具有活性的合成鸟嘌呤衍生物。

更昔洛韦有250 mg和500 mg胶囊形式。每个胶囊分别包含250 mg或500 mg更昔洛韦，USP和非活性成分交联羧甲纤维素钠，FD＆C蓝色＃2，明胶，氧化铁黑，氧化铁黄，卵磷脂，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮，虫胶，西甲硅油和钛二氧化碳。

更昔洛韦是白色至类白色结晶性粉末，分子式为C 9 H 13 N 5 0 4 ，分子量为255.23。更昔洛韦的化学名称是9-[[[2-羟基-1-（羟甲基）乙氧基]甲基]鸟嘌呤。更昔洛韦是一种极性亲水性化合物，在25°C下的水中溶解度为2.6 mg / mL，正辛醇/水分配系数为0.022。更昔洛韦的pK a s为2.2和9.4。更昔洛韦的分子结构为：

此插页中的所有剂量均根据更昔洛韦指定。

病毒学

作用机理：更昔洛韦是2'-脱氧鸟苷的无环核苷类似物，可抑制疱疹病毒的复制。在人类临床研究中，更昔洛韦对巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒（HSV）具有活性。

为了获得抗CMV活性，更昔洛韦首先通过CMV编码（UL97基因）蛋白激酶同源物磷酸化为单磷酸形式，然后通过细胞激酶磷酸化为二磷酸和三磷酸形式。在CMV感染下，更昔洛韦三磷酸酯的浓度可能比未感染的细胞高100倍，表明在被感染的细胞中优先磷酸化。更昔洛韦三磷酸一旦形成，在CMV感染的细胞中会持续几天。认为更昔洛韦三磷酸通过（1）竞争性抑制病毒DNA聚合酶来抑制病毒DNA的合成； （2）掺入病毒DNA，最终终止病毒DNA的延伸。

抗病毒活性：更昔洛韦在体外（实验室菌株或临床分离株）抑制CMV复制（IC 50 ）的中位浓度范围为0.02至3.48 mcg / mL。更昔洛韦在体外以30至725 mcg / mL的较高浓度抑制哺乳动物细胞增殖（CIC 50 ）。骨髓来源的集落形成细胞更敏感（CIC 50 0.028至0.7 mcg / mL）。尚未建立CMV对更昔洛韦的体外敏感性与临床反应的关系。

更昔洛韦胶囊的临床抗病毒作用：在比较更昔洛韦IV和更昔洛韦胶囊对艾滋病患者的CMV视网膜炎的维持治疗的试验中，连续尿培养和其他可用培养物（精液，活检标本，血液等）表明，患者在维持治疗期间仍保持培养阳性，各治疗组之间CMV隔离率无统计学差异。

一项用于预防晚期HIV感染者（ICM 1654）中CMV疾病的更昔洛韦胶囊（1000 mg q8h）的研究评估了通过培养中CMV分离测定的抗病毒活性；大多数培养物来自尿液。在基线时，更昔洛韦和安慰剂接受者分别有40％（176/436）和44％（92/210）具有阳性培养物（尿液或血液）。治疗2个月后，更昔洛韦组和安慰剂组分别有10％和44％的患者培养阳性。

病毒抗性：在体外测定中，CMV对更昔洛韦抗性的当前有效定义是IC 50 > 3 mcg / mL（12 µM）。在从未接受更昔洛韦治疗的艾滋病和CMV视网膜炎患者中，观察到了对更昔洛韦的CMV耐药性。在一项口服更昔洛韦预防与艾滋病相关的CMV疾病的对照研究中，对至少364天的更昔洛韦治疗后的364个人进行了一次或多次培养。在这些人中，有113人具有至少一种积极的文化。测试了来自每个受试者的最后一个分离株的敏感性降低，发现40个中的2个对更昔洛韦有抗药性。这些耐药菌株与视网膜炎的后续治疗失败有关。

临床反应较差或治疗过程中病毒持续排泄的患者应考虑病毒抵抗的可能性。 CMV中更昔洛韦耐药的主要机制是形成活性三磷酸部分的能力降低。已经描述了在CMV的UL97基因中包含控制更昔洛韦磷酸化的突变的抗性病毒。还已经报道了病毒DNA聚合酶中的突变赋予更昔洛韦病毒抗性。

更昔洛韦胶囊-临床药理学

药代动力学

由于更昔洛韦的主要消除途径是肾脏，更昔洛韦胶囊应考虑因可丁宁清除率而减少剂量。对于患有肾功能不全的患者的给药说明，请参考剂量和给药方法。

吸收：禁食条件下口服更昔洛韦的绝对生物利用度约为5％（n = 6），进食后的绝对生物利用度为6％至9％（n = 32）。当更昔洛韦与食物以每天3 g /天的总剂量口服（500 mg q3h，每天6次，tid 1000 mg tid）口服时，稳态吸收率是在血清浓度与时间曲线（AUC）下按面积测量的两种方案在24小时内的最大血清浓度（C max ）相似，AUC 0-24为15.9±4.2（平均值±SD）和15.4±4.3 mcg•hr / mL，C max为1.02±0.24和1.18±分别为0.36 mcg / mL（n = 16）。

饮食效果：当将更昔洛韦胶囊以每8小时1000毫克的剂量含602卡路里和46.5％脂肪的餐食给予20位HIV阳性受试者时，稳态AUC升高22±22％（范围：-6 ％至68％），并且达到峰值血清浓度（T max ）的时间从1.8±0.8明显延长到3±0.6小时，并且C max （0.85±0.25 vs 0.96±0.27 mcg / mL）更高（n = 20）。

分布：对于更昔洛韦胶囊，AUC与相互重量之间没有相关性（范围：55至128 kg）；无需根据体重口服。在更昔洛韦浓度为0.5和51 mcg / mL时，与血浆蛋白的结合为1％至2％。

代谢：口服单次1000 mg剂量的14 C标记的更昔洛韦后，粪便中回收了86±3％的剂量，尿液中回收了5±1％（n = 4）。没有代谢物占尿液或粪便中回收的放射性的1％至2％以上。

消除：口服时，其线性动力学高达每日总剂量4 g / day。肾小球滤过和未成熟的肾小管分泌物通过肾脏排泄未改变的药物是更昔洛韦消除的主要途径。口服更昔洛韦后，可在24小时内达到稳定状态。口服后的肾脏清除率为3.1±1.2 mL / min / kg（n = 22）。口服后的半衰期为4.8±0.9小时（n = 39）。

特殊人群：口服更昔洛韦胶囊后，对更昔洛韦的药代动力学进行了评估，其中有44名患者是实体器官移植患者或HIV阳性。随着肾功能的下降，更昔洛韦的表观口腔清除率降低，AUC 0-24 h增加（以肌酐清除率表示）。

基于这些观察结果，有必要在肾功能不全患者中调整更昔洛韦的剂量（参见剂量和用法）。

口服后，血液透析可使更昔洛韦的血浆浓度降低约50％。

种族/民族和性别：在接受每8小时1000毫克剂量方案的受试者中研究了种族/民族和性别的影响。尽管黑人（16％）和西班牙裔（20％）的人数很少，但与白种人相比，这些亚群中的稳态Cmax和AUC 0-8似乎有降低的趋势。由于女性人数少（12％），无法得出有关性别差异的明确结论；但是，没有观察到男性和女性之间的差异。

老年人：尚未对65岁以上的成年人进行任何研究。

更昔洛韦胶囊的适应症和用法

更昔洛韦胶囊适用于预防实体器官移植受者和患有晚期HIV感染且有发展CMV疾病风险的个体中的CMV疾病。更昔洛韦胶囊还被认为是静脉内制剂的替代品，用于免疫妥协患者（包括艾滋病患者）中的CMV视网膜炎的维持治疗，在适当的诱导治疗后视网膜炎稳定并且受益于快速治疗的风险得以平衡与避免每日静脉输注相关（请参阅“临床试验” ）。

未确定先天性或新生儿CMV病的更昔洛韦的安全性和有效性；除视网膜外，不得用于已建立的CMV疾病的治疗；也不可用于非免疫性个体。更昔洛韦胶囊的安全性和有效性尚未进行除维持性CMV维持治疗以外的任何CMV疾病的表现。

临床试验

1. CMV视网膜炎的治疗

CMV视网膜炎的诊断应通过间接检眼镜进行。鉴别诊断CMV视网膜炎的其他情况包括念珠菌病，弓形虫病，组织胞浆菌病，视网膜疤痕和棉絮斑，其中任何一种均可产生类似于CMV的视网膜外观。因此，必须由熟悉这些情况的视网膜表现的眼科医生来建立CMV的诊断。从尿液，血液，喉咙或其他部位培养CMV可能会支持对CMV视网膜炎的诊断，但是CMV培养阴性并不排除CMV视网膜炎。

比较更昔洛韦胶囊与更昔洛韦IV的研究：

研究ICM 1653，ICM 1774和AVI 034中的人口特征

ICM 1653 ：在1991年3月至1992年11月之间进行的这项随机，开放标签，平行分组的试验中，患有艾滋病和新诊断出的CMV视网膜炎的患者接受了为期3周的更昔洛韦IV溶液诱导疗程，出价5 mg / kg。 14天后每天5 mg / kg，连续1周。 1在为期21天的静脉内诱导疗程后，稳定的CMV视网膜炎患者被随机分配接受20周维持治疗，采用更昔洛韦IV溶液（每天一次5 mg / kg）或更昔洛韦胶囊500毫克，每天6次（3000 mg /天）。该研究表明，通过遮盖眼底照片的阅读评估，CMV视网膜炎进展的平均[95％CI]和中位[95％CI]时间为57天[44，70]和29天[28，43]口服治疗的患者分别为62天[50，73]和49天[29，61]。口服和静脉疗法（口服-IV）的平均进展时间差异[95％CI]为-5天[-22，12]。参见图1，以比较随时间推移无进展的患者比例。

ICM 1774 ：在1991年6月至1993年8月之间进行的这项三臂，随机，开放标签，平行分组的试验中，将更昔洛韦IV溶液治疗4周至4个月后患有AIDS和稳定CMV视网膜炎的患者随机分组接受每日5次的更昔洛韦IV溶液，每日6次的更昔洛韦胶囊500毫克或每日一次6毫克的更昔洛韦胶囊的维持治疗20周。该研究表明，通过掩盖眼底照片的阅读评估，CMV视网膜炎进展的平均[95％CI]和中位[95％CI]时间为54天[48、60]和42天[31、54]口服治疗的患者分别为66天[56，76]和54天[41，69]。口服和静脉疗法（口服-IV）的平均进展时间差异[95％CI]为-12天[-24，0]。参见图2，以了解随时间推移而无进展的患者比例。

AVI 034 ：在1991年6月至1993年2月之间进行的这项随机，开放标签，平行分组的试验中，患有AIDS且新确诊（81％）或先前接受过治疗（19％）的CMV视网膜炎的患者可耐受10至21天的AVI每天两次用5 mg / kg的更昔洛韦IV诱导治疗被随机分配，以接受更昔洛韦胶囊500 mg每天6次或更昔洛韦IV溶液5 mg / kg / day进行20周的维持治疗。 2通过遮盖眼底照片的阅读评估，CMV视网膜炎进展的平均[95％CI]和中位[95％CI]时间分别为51天[44，57]和41天[31，45]，口服治疗的患者分别为62天[52、72]和60天[42、83]。口服和静脉疗法（口服-IV）的平均进展时间差异[95％CI]为-11天[-24，1]。参见图3，以比较随时间推移无进展的患者比例。

口服和静脉注射制剂之间其他CMV视网膜炎结局的比较（双侧视网膜炎的发展，进入1区的发展以及视力的恶化）虽然不确定，但在这些研究中治疗组之间没有显着差异。由于这些端点之间的事件发生率较低，因此这些研究不足以排除这些端点之间的重大差异。

图1-ICM 1653

图2-ICM 1774

图3-AVI 034

2.预防艾滋病患者的巨细胞病毒疾病

ICM 1654 ：在1992年11月至1994年7月之间进行的双盲研究中，将725名CMV血清阳性和/或培养阳性的AIDS受试者随机分配接受更昔洛韦胶囊（1000毫克），每8小时一次或安慰剂。 3研究人群的中位年龄为38岁（范围：21至69）；是99％的男性；是82％的白人，10％的西班牙裔，7％的非洲裔美国人和1％的亚洲人；且CD 4的中位数为21（范围：0到100）。平均观察时间为351天（范围：5至621）。如下表所示，明显更多的安慰剂接受者患上了CMV疾病。

入选后6、12和18个月的CMV疾病发生率（Kaplan-Meier估计）

3.预防移植受者中的CMV疾病

GAN040 ：更昔洛韦胶囊是在一项随机，双盲，安慰剂对照研究中对304例CMV血清反应阳性的原位肝移植受者或血清反应阳性供体的器官进行了评估。患者一旦能够口服就可开始更昔洛韦胶囊（每天3次1000 mg）或相匹配的安慰剂的给药，但不晚于移植后10天，并持续至移植后14周。估计肌酐清除率<50 mL / min的患者调整剂量。下表总结了6个月时CMV疾病的发生率：

6个月CMV发病率（Kaplan-Meier估计）

*一个或多个CMV端点

＃CMV综合征：CMV病毒血症和不明原因的发热，伴有不适和/或中性粒细胞减少。

更昔洛韦胶囊显着降低了患CMV疾病风险较高的患者的6个月发病率，包括血清反应阳性供体器官的血清阴性受体（更昔洛韦胶囊的15％[3/21]与安慰剂相比44％[11/25]） ）和接受抗淋巴细胞抗体治疗的患者（更昔洛韦胶囊的使用率为5％[2/44]，而安慰剂为33％[12/37]）。更昔洛韦6个月时HSV感染的发生率为4％（5/150），而安慰剂接受者为24％（36/154）（相对风险：0.13; 95％CI：0.05，0.32）。

禁忌症

对更昔洛韦或阿昔洛韦过敏的患者禁用更昔洛韦。

警告事项

血液学：如果绝对中性粒细胞计数低于500个细胞/ µ L或血小板计数低于25,000个细胞/ µ L，则不应给予更昔洛韦。在更昔洛韦治疗的患者中观察到粒细胞减少（中性粒细胞减少），贫血和血小板减少。这些事件的频率和严重性在不同的患者人群中差异很大（请参阅“不良事件” ）。

因此，更昔洛韦在已有血细胞减少症或对其他药物，化学物质或放射线发生过血细胞减少反应的患者中应谨慎使用。粒细胞减少症通常发生在治疗的第一周或第二周，但也可能在治疗期间的任何时间发生。细胞计数通常在停药后3至7天内开始恢复。

生育能力受损：动物数据表明更昔洛韦的使用会导致精子发生抑制和随后的不育。这些作用在低剂量时是可逆的，而在高剂量时是不可逆的（请参见预防措施：致癌，诱变和生育力受损）。尽管尚未获得有关这种作用的人类数据，但认为更昔洛韦在推荐剂量下可能会暂时或永久抑制精子发生。动物数据还表明，可能会抑制雌性的生育能力。

致畸作用：由于更昔洛韦具有诱变和致畸作用，应建议有生育能力的妇女在治疗过程中使用有效的避孕措施。同样，应建议男性在更昔洛韦治疗期间及之后至少90天内进行屏障避孕（请参阅怀孕；致畸作用：C类）。

预防措施

一般

由于更昔洛韦是由肾脏排泄的，因此正常清除取决于适当的肾功能。如果肾功能受损，则应考虑更昔洛韦胶囊的剂量调整。此类调整应基于测得的或估算的肌酐清除率值（请参阅剂量和管理）。

给患者的信息

应告知所有患者更昔洛韦的主要毒性是粒细胞减少（中性粒细胞减少），贫血和血小板减少，可能需要调整剂量，包括停药。应该强调在治疗期间密切监测血球计数的重要性。应告知患者更昔洛韦与血清肌酐升高有关。

应指导患者随食物一起服用更昔洛韦胶囊，以最大程度地利用生物利用度。

应建议患者更昔洛韦引起动物精子产量下降，并可能导致人类不育。应建议有生育能力的妇女更昔洛韦引起动物先天性缺陷，在怀孕期间不宜使用。应该建议有生育能力的妇女在更昔洛韦治疗期间使用有效的避孕方法。同样，应建议男性在更昔洛韦治疗期间及之后至少90天内进行屏障避孕。

应建议患者更昔洛韦引起动物肿瘤。尽管尚无人类研究的信息，但更昔洛韦应被视为潜在的致癌物。

所有HIV +患者：这些患者可能正在接受齐多夫定（Retrovir® * ）。应该建议患者，某些患者可能无法同时接受更昔洛韦和齐多夫定同时治疗，并可能导致严重的粒细胞减少（中性粒细胞减少）。艾滋病患者可能正在接受去羟肌苷（Videx® ＃ ）。应劝告患者，更昔洛韦和去氧肌苷同时治疗可导致去氧肌苷血清浓度显着升高。

HIV +患有CMV视网膜炎的患者：更昔洛韦不能治愈CMV视网膜炎，免疫功能低下的患者在治疗过程中或治疗后可能会继续发生视网膜炎。建议患者在接受更昔洛韦治疗时，至少每4至6周进行一次眼科随访检查。一些患者将需要更频繁的随访。

实验室测试

由于接受更昔洛韦治疗的患者中性粒细胞减少，贫血和血小板减少症的发生频率（请参阅“不良事件” ），建议经常进行全血细胞计数和血小板计数，特别是对于更昔洛韦或其他核苷类似物先前导致白细胞减少症的患者，或在治疗开始时中性粒细胞计数低于1000个细胞/ µL。在评估更昔洛韦的试验中观察到血清肌酐水平升高。患者应仔细监测血清肌酐或肌酐清除率值，以调整肾功能不全患者的剂量（请参阅剂量和用法）。

药物相互作用

地高辛：每8小时口服一次更昔洛韦1000毫克，而地那诺200毫克，每12小时口服一次，服用地高他新时稳态的地高辛AUC 0-12增加111±114％（范围：10％至493％）更昔洛韦给药前或同时2小时（n = 12例患者，观察23例）。在更昔洛韦给药前2小时给药双羟肌苷时，观察到稳态更昔洛韦AUC降低21±17％（范围：-44％至5％），但当更昔洛韦的存在时，更昔洛韦AUC不受双羟肌苷存在的影响同时使用两种药物（n = 12）。两种药物的肾脏清除率均无明显变化。

齐多夫定：每8小时口服一次更昔洛韦1000 mg，在齐多夫定存在的情况下，平均稳态更昔洛韦AUC 0-8降低17±25％（范围：-52％至23％），每4小时100 mg （n = 12）。在更昔洛韦的存在下，稳态齐多夫定AUC 0-4升高19±27％（范围：-11％至74％）。

由于齐多夫定和更昔洛韦均具有引起中性粒细胞减少和贫血的潜力，因此一些患者可能无法耐受全剂量这些药物的伴随治疗。

丙磺舒：在每8小时口服一次更昔洛韦1000 mg（n = 10）时，在存在丙磺舒的情况下更昔洛韦AUC 0-8增加53±91％（范围：-14％至299％），每6小时500 mg小时。更昔洛韦的肾清除率降低了22±20％（范围：-54％至-4％），这与涉及竞争肾小管分泌的相互作用是一致的。

亚胺培南-西司他丁：已报告接受更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁的患者普遍癫痫发作。除非潜在收益大于风险，否则不应同时使用这些药物。

其他药物：与更昔洛韦同时给药时，抑制快速分裂的细胞群（如骨髓，精原细胞，皮肤和胃肠道粘膜生发层）复制的药物可能具有附加毒性。因此，只有在认为潜在的益处大于风险的情况下，才应考虑将药物如氨苯砜，喷他idine，氟胞嘧啶，长春新碱，长春碱，阿霉素，两性霉素B，甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑组合或其他核苷类似物同时使用。

尚未进行更昔洛韦和移植受体中常用药物的正式药物相互作用研究。

致癌，诱变

更昔洛韦以20和1000 mg / kg / day的口服剂量（分别约为0.1倍和1.4倍）在小鼠中具有致癌性，建议的5 mg / kg静脉内剂量后，人的平均药物暴露量基于血浆浓度曲线[AUC]比较）。剂量为1000 mg / kg / day时，雄性前皮腺的肿瘤发生率显着增加；雄性和雌性前乳腺瘤（非腺性粘膜）以及生殖组织（卵巢，子宫，乳腺，阴蒂）的发生率显着增加。和阴道）和女性的肝脏。剂量为20 mg / kg / day时，男性的包皮和哈德氏腺，男性和女性的前胃forest病和女性的肝脏中的肿瘤发生率略有增加。在以1 mg / kg /天服用更昔洛韦的小鼠中未观察到致癌作用（根据AUC比较估计为人剂量的0.01倍）。除肝脏的组织细胞肉瘤外，更昔洛韦诱导的肿瘤通常是上皮或血管起源的。尽管小鼠的前额腺和阴蒂腺，前胃腺和哈德氏腺没有人类对应物，但更昔洛韦应该被认为是人类潜在的致癌物。

更昔洛韦在体外分别在50至500和250至2000 mcg / mL的浓度下增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞的DNA损伤。在Ames沙门氏菌测定中，更昔洛韦在500至5000 mcg / mL的浓度下不致突变。

生育障碍

每日服用0.2至10 mg / kg的剂量后，更昔洛韦引起雄性小鼠生育力下降以及小鼠和狗的精子发生低下。

怀孕：致畸作用：怀孕类别CT

更昔洛韦对兔子，小鼠具有胚胎毒性，对兔子具有致畸性。至少有85％的兔子和小鼠分别以60 mg / kg /天和108 mg / kg /天的剂量存在胎儿的吸收（基于AUC比较，是人类暴露量的2倍）。

在兔中观察到的影响包括：胎儿发育迟缓，胚胎致死性，致畸性和/或母体毒性。致畸变化包括c裂，失语症/小眼症，再生障碍性器官（肾脏和胰腺），脑积水和短命。在小鼠中，观察到的作用是母体/胎儿毒性和胚胎致死性。

更昔洛韦在建议人类使用的剂量水平下可能具有致畸性或胚胎毒性。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在可能的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在孕期使用更昔洛韦。

T脚注：与单次5 mg / kg静脉滴注相比，在静脉诱导阶段（5 mg / kg bid），人的接触量增加了一倍，而在更昔洛韦胶囊（1000 mg tid）的维持治疗期间，人的接触量减少了一半。更昔洛韦胶囊的跨物种剂量治疗应乘以2。

护理母亲

尚无更昔洛韦是否在人乳中排泄。但是，许多药物会从人乳中排泄，并且由于更昔洛韦治疗的动物发生了致癌和致畸作用，因此认为更昔洛韦对哺乳期婴儿可能产生严重的不良反应（请参阅怀孕：致畸作用：怀孕C类）。如果母亲正在接受更昔洛韦治疗，应指导他们停止护理。更昔洛韦的最后剂量未知后，可以安全地恢复护理前的最小间隔时间。

儿科用

未建立小儿更昔洛韦的安全性和有效性。由于长期致癌性和生殖毒性的可能性，在小儿人群中使用更昔洛韦非常谨慎。仅在进行了正确评估之后，并且在治疗的潜在益处超过风险的情况下，才应对儿童患者进行管理。

更昔洛韦胶囊尚未在13岁以下的小儿患者中进行研究。

老人用

更昔洛韦在老年患者中的药代动力学特征尚未建立。由于老年患者的肾小球滤过率经常降低，因此在更昔洛韦给药之前和期间应特别注意评估肾功能（参见剂量和用法）。

更昔洛韦的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。已知更昔洛韦基本上是由肾脏排泄的，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量。此外，应监测肾功能并相应地调整剂量（请参阅“肾功能不全患者的用法和剂量及用法” ）

用于肾功能不全的患者

肾功能不全的患者应谨慎使用更昔洛韦，因为更昔洛韦的半衰期和血浆/血清浓度会因肾脏清除率降低而增加（请参阅剂量和管理及不良事件：肾毒性）。

血液透析已显示将更昔洛韦的血浆水平降低约50％。

不良反应

根据参与研究的人群，更昔洛韦胶囊临床试验期间发生的不良事件总结如下。

艾滋病患者

已经完成了三项比较更昔洛韦-IV和更昔洛韦胶囊用于维持CMV视网膜炎的随机对照试验，这三项试验已经完成。在这些试验中，由于不良事件，在9％的受试者中提前停用更昔洛韦IV或更昔洛韦胶囊。在安慰剂对照的更昔洛韦胶囊预防艾滋病中的CMV疾病的随机，3期试验中，由于不良反应，新发或恶化的并发疾病或实验室异常，更昔洛韦胶囊的更年期中止治疗了19.5％的患者使用更昔洛韦胶囊和16％的受试者接受安慰剂。在这些对照试验过程中报告的实验室数据和不良事件总结如下。

实验室数据：

治疗CMV视网膜炎和预防CMV疾病的试验中选定的实验室异常

Adverse events : The following table shows selected adverse events reported in 5% or more of the subjects in three controlled clinical trials during treatment with Ganciclovir Capsules (3000 mg/day) and in one controlled clinical trial in which Ganciclovir Capsules (3000 mg/day) were compared to placebo for the prevention of CMV disease.

The following events were frequently observed in clinical trials but occurred with equal or greater frequency in placebo-treated subjects: abdominal pain, nausea, flatulence, pneumonia, paresthesia, rash.

Retinal Detachment : Retinal detachment has been observed in subjects with CMV retinitis both before and after initiation of therapy with ganciclovir. Its relationship to therapy with ganciclovir is unknown. Retinal detachment occurred in 8% of patients treated with Ganciclovir Capsules. Patients with CMV retinitis should have frequent ophthalmologic evaluations to monitor the status of their retinitis and to detect any other retinal pathology.

Transplant Recipients

There has been one controlled clinical trial of Ganciclovir Capsules for the prevention of CMV disease in transplant recipients. Laboratory data and adverse events reported during these trials are summarized below.

Laboratory Data : The following table shows the frequency of granulocytopenia (neutropenia) and thrombocytopenia observed:

The following table shows the frequency of elevated serum creatinine values in these controlled clinical trials:

In 3 out of 4 trials, patients receiving either ganciclovir-IV solution or Ganciclovir Capsules had elevated serum creatinine levels when compared to those receiving placebo. Most patients in these studies also received cyclosporine. The mechanism of impairment of renal function is not known. However, careful monitoring of renal function during therapy with Ganciclovir Capsules is essential, especially for those patients receiving concomitant agents that may cause nephrotoxicity.

一般

Other adverse events that were thought to be “probably” or “possibly” related to Ganciclovir Capsules in controlled clinical studies in either subjects with AIDS or transplant recipients are listed below. These events all occurred in at least 3 subjects.

Body as a Whole : abdomen enlarged, asthenia, chest pain, edema, headache, injection site inflammation, malaise, pain

Digestive System : abnormal liver function test, aphthous stomatitis, constipation, dyspepsia, eructation

Hemic and Lymphatic System : pancytopenia

Respiratory System : cough increased, dyspnea

Nervous System : abnormal dreams, anxiety, confusion, depression, dizziness, dry mouth, insomnia, seizures, somnolence, thinking abnormal, tremor

Skin and Appendages : alopecia, dry skin

Special Senses : abnormal vision, taste perversion, tinnitus, vitreous disorder

Metabolic and Nutritional Disorders : creatinine increased, SGOT increased, SGPT increased, weight loss

Cardiovascular System : hypertension, phlebitis, vasodilatation

Urogenital System : creatinine clearance decreased, kidney failure, kidney function abnormal, urinary frequency

Musculoskeletal System : arthralgia, leg cramps, myalgia, myasthenia

The following adverse events reported in patients receiving ganciclovir may be potentially fatal: gastrointestinal perforation, multiple organ failure, pancreatitis and sepsis.

Adverse Events Reported During Postmarketing Experience With Ganciclovir Capsules

The following events have been identified during postapproval use of the drug. Because they are reported voluntarily from a population of unknown size, estimates of frequency cannot be made. These events have been chosen for inclusion due to either the seriousness, frequency of reporting, the apparent causal connection or a combination of these factors:

acidosis, allergic reaction, anaphylactic reaction, arthritis, bronchospasm, cardiac arrest, cardiac conduction abnormality, cataracts, cholelithiasis, cholestasis, congenital anomaly, dry eyes, dysesthesia, dysphasia, elevated triglyceride levels, encephalopathy, exfoliative dermatitis, extrapyramidal reaction, facial palsy, hallucinations, hemolytic anemia, hemolytic uremic syndrome, hepatic failure, hepatitis, hypercalcemia, hyponatremia, inappropriate serum ADH, infertility, intestinal ulceration, intracranial hypertension, irritability, loss of memory, loss of sense of smell, myelopathy, oculomotor nerve paralysis, peripheral ischemia, pulmonary fibrosis, renal tubular disorder, rhabdomyolysis, Stevens-Johnson syndrome, stroke, testicular hypotrophy, Torsades de Pointes, vasculitis, ventricular tachycardia

过量

There have been no reports of overdosage with Ganciclovir Capsules. Doses as high as 6000 mg/day, given either as 1000 mg 6 times daily or as 2000 mg tid, did not result in overt toxicity other than transient neutropenia. Daily doses of more than 6000 mg have not been studied.

Since ganciclovir is dialyzable, dialysis may be useful in reducing serum concentrations. Adequate hydration should be maintained. The use of hematopoietic growth factors should be considered.

Ganciclovir Capsules Dosage and Administration

Dosage: THE RECOMMENDED DOSE FOR Ganciclovir Capsules SHOULD NOT BE EXCEEDED.

For Treatment of CMV Retinitis in Patients With

综上所述

更昔洛韦的常见副作用包括：严重的中性粒细胞减少，严重的血小板减少，贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少和肌酐清除率降低。其他副作用包括：严重的贫血。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于更昔洛韦：溶液用粉末，溶液

需要立即就医的副作用

更昔洛韦及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

更昔洛韦等药物有时会引起严重的副作用，例如血液问题；这些在下面描述。与您的医生讨论这些可能的影响。

服用更昔洛韦时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

仅用于口服胶囊和静脉注射

• 喉咙痛和发烧
• 异常出血或瘀伤

不常见

仅用于口服胶囊和静脉注射

• 情绪或其他精神变化
• 紧张
• 注射部位疼痛
• 皮疹
• 震颤
• 异常的疲倦和虚弱

仅用于注入眼睛

• 视力下降或视力变化

不需要立即就医的副作用

更昔洛韦可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 腹部或胃痛
• 食欲不振
• 恶心和呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于更昔洛韦：静脉注射粉剂，静脉注射液，口服胶囊

一般

最常见的不良反应包括发热，腹泻，白细胞减少，恶心，贫血，乏力，头痛，咳嗽，呼吸困难，腹痛，食欲下降和肌酐升高。 ^[参考]

血液学

在治疗CMV视网膜炎的临床试验期间，据报道，有25％，14％和26％的患者中性粒细胞减少症的绝对中性粒细胞计数（ANC）小于500，介于500和749之间，750小于1000 mcL，分别。据报道，分别有5％，16％和26％的患者发生血红蛋白低于6.5、6.5至低于8、8至低于9.5 g / dL的贫血。

在接受该药预防CMV的移植接受者的临床试验中，据报道，嗜中性白血球减少症的中性粒细胞减少症的绝对中性粒细胞计数（ANC）小于500，介于500和1000 mcL之间，总ANC小于或等于1000 mcL，分别为4％，3％和7％的心脏移植受者分别占12％，29％和41％。据报道，分别有3％和5％以及32％和25％的血小板和血小板减少的血小板减少症发生在25,000和25,000至50,000 mcL之间。据报道，分别有8％和57％的心脏和骨髓接受者的总血小板计数为50,000 mcL或更少。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：白细胞减少症（最高41％），贫血（最高26％），中性粒细胞减少症（最高26％）

常见（1％至10％）：血小板减少症，淋巴结病

罕见（0.1％至1％）：骨髓衰竭

未报告频率：全血细胞减少

上市后报告：溶血性贫血，粒细胞缺乏症，粒细胞减少症^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（高达44％），呕吐13％

常见（1％至10％）：恶心，腹痛，便秘，肠胃气胀，食管念珠菌病，吞咽困难，消化不良

罕见（0.1％至1％）：口腔溃疡，腹胀，胰腺炎

未报告频率：胃肠道穿孔，发炎，口干，胰腺炎

上市后报告：肠溃疡^[参考]

肾的

据报道，接受CMV视网膜炎治疗的5 mg / kg /天的患者中有14％的血清肌酐水平升高至大于1.5和小于2.5 mg / dL。 2％的患者血清肌酐升高至2.5 mg / dL或更高。

分别有58％，50％和43％的患者在心脏和2项骨髓试验中报道，接受这种药物预防CMV的患者血清肌酐水平升高至大于1.5和小于2.5 mg / dL。 18％，20％和0％的血清肌酐水平为2.5 mg / dL或更高。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：血清肌酐升高

未报告频率：肾衰竭，肾功能异常，胸腔积液

上市后报告：肾小管疾病，溶血性尿毒症综合征^[参考]

泌尿生殖

未报告频率：尿路感染，尿频，血尿

上市后报道：睾丸肥大^[参考]

过敏症

未报告频率：超敏反应

上市后报告：过敏反应，过敏反应^[参考]

眼科

在CMV视网膜炎患者中，在治疗前后都观察到了视网膜脱离。其与治疗的关系尚不清楚。 ^[参考]

很常见（10％或更多）：视网膜脱离（11％）

常见（1％到10％）：眼出血，黄斑水肿，玻璃体漂浮物，眼痛

未报告频率：视力障碍，玻璃体疾病，眼痛，结膜炎

上市后报告：白内障，眼睛干燥^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更高）：心动过速（16％），低血压（11％）

未报告频率：心律不齐，胸痛，高血压，静脉炎，血管舒张

上市后报告：心脏骤停，传导障碍，足尖扭转，室性心动过速，周围性缺血^[参考]

尽管已知艾滋病毒感染与心肌炎，左心室功能下降以及某些情况下持续的室性心动过速有关，但已有艾滋病患者中更昔洛韦输注引起的室性心动过速的报道。 ^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：多汗症（12％）

常见（1％至10％）：瘙痒，皮炎，盗汗

未报告频率：蜂窝织炎，脱发，皮肤干燥，荨麻疹，皮疹，光敏反应

上市后报道：剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合征^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：碱性磷酸酶增加

未报告频率：肝功能检查异常，转氨酶升高

上市后报告：胆石症，胆汁淤积，肝功能衰竭，肝炎^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（15％）

常见（1％至10％）：周围神经病变，震颤，头晕，感觉异常，感觉不足，癫痫发作，消化不良

未报告频率：嗜睡

上市后报告：感觉异常，吞咽困难，锥体外系疾病，面瘫，健忘症，失眠，脊髓病，脑血管意外，第三颅神经麻痹，失语，脑病，颅内高压，面瘫^[参考]

内分泌

上市后报道：抗利尿激素分泌不当，不育^[参考]

本地

常见（1％至10％）：导管感染，导管败血症，注射部位发炎，

其他与导管相关的事件

未报告频率：注射部位发炎^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：食欲下降（14％），血镁减少（11％）

常见（1％至10％）：体重减轻，厌食

未报告频率：低钙血症，低钾血症，高血糖症

上市后报道：酸中毒，高钙血症，低钠血症，血液甘油三酯增加^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：关节痛，肌痛，背痛，肌肉痉挛

未报告频率：腿抽筋，肌无力

上市后报告：关节炎，横纹肌溶解^[参考]

呼吸道

很常见（10％或更多）：咳嗽（16％）

常见（1％至10％）：卡氏肺孢子虫肺炎，鼻窦充血，鼻炎，呼吸困难

未报告频率：上呼吸道感染

上市后报告：支气管痉挛，肺纤维化^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：发热（高达48％）

普通（1％至10％）：寒冷

罕见（0.1％至1％）：耳聋

未报告频率：耳鸣，耳痛，疲劳，疼痛，不适，乏力，多器官功能衰竭

售后报告：先天性异常，嗅觉丧失^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：败血症（15％），感染（13％）

常见（1％至10％）：鸟分枝杆菌复合体

未报告频率：念珠菌感染，流感

上市后报告：血管炎^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人巨细胞病毒性视网膜炎的剂量

诱导疗法：
每12小时静脉输注5 mg / kg，持续14至21天

保养方式：
每天一次静脉输注5 mg / kg，连续7天/周，或者每天一次静脉输注6 mg / kg，连续5天/周。

评论：
-IV输注应以恒定速率给药1小时以上；应当严格遵循输注说明，避免在输注部位出现静脉炎/疼痛。
-在开始治疗之前应进行实验室检查（例如，CBC的女性具有差异和血小板计数，肾功能，妊娠检查）
生殖潜力）。
-患者在治疗期间应接受频繁的眼科检查。

用途：用于免疫受损的患者，包括获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎的治疗。

预防CMV的常规成人剂量

诱导疗法：
每12小时静脉输注5 mg / kg，持续14至21天

保养方式：
每天一次静脉输注5 mg / kg，连续7天/周，或者每天一次静脉输注6 mg / kg，连续5天/周。

评论：
-IV输注应以恒定速率给药1小时以上；应当严格遵循输注说明，避免在输注部位出现静脉炎/疼痛。
-在开始治疗之前应进行实验室检查（例如，CBC的女性具有差异和血小板计数，肾功能，妊娠检查）
生殖潜力）。

用于预防巨细胞病毒疾病风险的移植受体中的巨细胞病毒（CMV）疾病。

用于CMV感染的常规儿科剂量

出生至2个月：每12小时静脉输注6 mg / kg
治疗时间：6个月；但是，大多数或全部治疗应通过口服缬更昔洛韦完成

评论：
-IV更昔洛韦治疗应保留用于有症状的先天性CMV疾病的婴儿；该疗法不适用于无症状先天性巨细胞病毒感染的婴儿。
-IV治疗应限于由于坏死性小肠结肠炎或其他肠道疾病而无法从胃肠道可靠吸收口服治疗的婴儿；静脉注射更昔洛韦的剂量为6 mg / kg IV，相当于口服口服更昔洛韦的全身暴露量为16 / mg / kg。
-可能发生严重的中性粒细胞减少症；在进行抗病毒治疗期间，每周应进行6周的绝对中性粒细胞绝对计数，然后从8周开始每月一次。
-对于围产期获得性巨细胞病毒感染和有症状的终末器官疾病（肺炎，肝炎，血小板减少症）的早产儿，用更昔洛韦静脉注射2周，重新评估对治疗的反应性以及是否临床，可能是合理的（尽管没有专门研究）实现益处后，考虑再多治疗1至2周。
-更昔洛韦的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立；使用应视为标签外。

用途：用于有症状的先天性巨细胞病毒疾病。

肾脏剂量调整

CrCl 10至24 mL / min：
诱导：每24小时静脉输注1.25 mg / kg
维持：每24小时静脉输注0.625 mg / kg

CrCl 25至49 mL / min：
诱导：每24小时静脉输注2.5 mg / kg。
维持：每24小时静脉输注1.25 mg / kg

CrCl 50至69 mL / min：
诱导：每12小时静脉输注2.5 mg / kg

肝剂量调整

不建议调整

剂量调整

老人：应监测肾功能并相应调整剂量。

预防措施

美国盒装警告：血液毒性，生育力受损，胎儿毒性，诱变和致癌性：
-血液学毒性：已报道用该药治疗的患者出现粒细胞减少，贫血，血小板减少和全血细胞减少。
-生育能力受损：根据动物数据，该药物可能会导致男性暂时或永久性抑制精子发生，并抑制女性生育能力。
-胎儿毒性：根据动物数据，这种药物有可能导致人类出生缺陷。
-诱变和致癌作用：根据动物数据，该药具有引起人类癌症的潜力。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

血液透析结束后应立即服用剂量，因为已证明血液透析可使血浆水平降低约50％

血液透析中CrCl低于10 mL / min：
诱导：血液透析后每周3次静脉输注1.25 mg / kg
维持：血液透析后每周3次静脉输注0.625 mg / kg

其他的建议

行政建议：
-对于静脉输注，在1小时内以恒定速率输注，最好通过塑料套管注入具有足够血流的静脉，以便快速稀释和分配
-给药时应适当补充水分
-不要通过静脉推注给药，因为由于高血浆浓度可能会增加毒性；不要使用IM或皮下注射，因为高pH值可能导致严重的组织刺激

重构：
-用无菌注射用水复溶；不要使用含有对羟基苯甲酸酯的抑菌水，因为它不相容并且可能引起沉淀。
-轻轻旋转小瓶以确保产品完全润湿；继续旋转直至获得澄清溶液。
-复原后的溶液在室温（25°C）下在小瓶中稳定12小时；不要冷藏或冷冻。

输液：
-通过向可接受的输液液（通常为100 mL）中添加适当体积的复原溶液来准备输液；已发现0.9％的氯化钠，5％的葡萄糖，林格氏注射液和乳酸林格氏注射液在化学和物理上相容。
-不建议输注浓度大于10 mg / mL。
-稀释后的溶液应冷藏（2C至8C）并在24小时内使用；不要冻结

处理和处置：
-溶液为碱性（pH 11）；避免直接接触皮肤或粘膜；如果发生接触，请用肥皂和水彻底清洗，并用清水彻底冲洗眼睛；建议戴一次性手套和安全眼镜。
-由于该药物具有抗肿瘤药的某些特性，因此应按照针对抗肿瘤药发布的指南进行处理和处置。

一般：
-该药物不能治愈CMV视网膜炎，在治疗期间或之后可能会发生视网膜炎；治疗期间应进行频繁的眼科随访检查。
-应参考有关适当使用抗病毒药物的官方指南以获取最新指南。

监控：
-开始治疗之前：获得全血细胞计数（CBC），包括差异，血小板计数，妊娠试验（对于有生殖能力的女性），肾功能检查
-治疗期间：定期监测CBC的差异，血小板计数和肾功能；对于肾功能不全的患者，以前曾使用该药物或其他核苷类似物患有白细胞减少症的患者，或基线时中性粒细胞计数低于1000细胞/微升的患者，建议进行更频繁的监测。
-CMV视网膜炎：患者应经常进行眼科检查以监测疾病状况和其他视网膜异常

患者建议：
-患者应了解该药物可能引起血液学毒性，并且在治疗期间应密切监测其血球计数。
-患者应了解该药物应被视为潜在的致癌物。
-男性和女性患者均应在接受这种药物治疗期间以及治疗停止后的一段时间内使用有效的避孕措施；母亲服用这种药物时不应母乳喂养。
-如果患者开始或停止任何新药（包括非处方药），则应与医疗保健提供者交谈。
-应指示患者不要开车，因为可能存在可能影响认知能力的副作用，包括癫痫发作，头晕和/或神志不清。