Gengraf

Gengraf描述

Gengraf®口服液（环孢素口服溶液，USP [MODIFIED]）是环孢菌素的变形口服制剂，其形式在水性环境中的水分散体。

环孢菌素，在Gengraf®口服液活性成分，是由11个氨基酸组成的多肽的循环免疫抑制剂。它是由真菌物种Aphanocladium album作为代谢产物生产的。

在化学上，环孢菌素被指定为[R- [R *，R * - （E）]] -环状- （L-丙氨酰基d丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基Ñ -甲基-L-戊基-3-羟基-N ，4-二甲基-L-2-氨基-6-辛烯基-L-α-氨基-丁酰基-N-甲基糖基-N-甲基-L-亮氨酰-L-戊基-N-甲基-L-亮基）。

Gengraf®口服液（环孢素口服溶液，USP [MODIFIED]）是在50个毫升瓶中提供。每毫升包含：环孢素100 mg / mL。

非活性成分

聚蓖麻油40氢化蓖麻油NF，丙二醇USP，脱水山梨醇单油酸酯NF。

环孢素USP的化学结构为：

Gengraf-临床药理学

环孢菌素是一种有效的免疫抑制剂，在动物体内可延长同种异体移植物的存活时间，涉及皮肤，肾脏，肝脏，心脏，胰腺，骨髓，小肠和肺。已证明环孢菌素能抑制某些体液免疫，并在更大程度上抑制细胞介导的免疫反应，例如同种异体移植排斥反应，迟发型超敏反应，实验性变应性脑脊髓炎，弗氏佐剂性关节炎以及许多动物物种对多种器官的移植物抗宿主病。

环孢菌素的有效性源于在细胞周期的G 0和G 1期对免疫活性淋巴细胞的特异性和可逆性抑制。 T淋巴细胞优先受到抑制。尽管也可以抑制T抑制细胞，但T辅助细胞是主要靶标。环孢素还抑制淋巴因子的产生和释放，包括白介素-2。

在动物中未发现对吞噬功能的影响（酶分泌的变化，粒细胞的趋化性迁移，巨噬细胞迁移，体内碳清除）。环孢菌素不会在动物模型或人类中引起骨髓抑制。

药代动力学

环孢霉素的免疫抑制活性主要归因于母体药物。口服后，环孢素的吸收不完全。环孢霉素的吸收程度取决于患者，患者人群和制剂。消除环孢菌素主要是通过胆汁排出，尿中仅排出6％的剂量（母体药物和代谢产物）。血液中环孢菌素的分布通常是双相的，终末半衰期约为8.4小时（5至18小时）。静脉内给药后，成年肾或肝同种异体移植患者的环孢素血液清除率（测定：HPLC）约为5至7 mL / min / kg。在心脏移植患者中，血液中环孢素清除率似乎稍慢。

所述Gengraf®胶囊（环孢素胶囊，USP [MODIFIED]）和Gengraf®口服液（环孢素口服溶液，USP [MODIFIED]）是生物等效的。 Gengraf®橙汁或苹果汁稀释口服液生物等效于Gengraf®用水稀释口服液。的牛奶对环孢菌素的生物利用度时，作为Gengraf®口服液给药的效果还没有被评估。

在治疗剂量范围内，给药剂量与暴露量（浓度与时间曲线下的面积，AUC）之间的关系是线性的。环孢菌素暴露（AUC）时环孢素（经修饰）或山地明®的间变异（总数，％CV）是从约20％至50％的肾移植患者施用范围。受试者间的这种差异性导致需要针对最佳治疗的给药方案进行个体化（参见剂量和管理）。肾移植受者（％CV）AUC的内部主观性变异率9％〜21％，环孢素（修改）和19％至26％为山地明®。在相同的研究中，谷浓度（％CV）的个体内的变化率为17％至30％为环孢霉素（改性）和16％至38％为山地明®。

环孢素（修改）增加的生物利用度相比，山地明®。环孢素给药山地明®的绝对生物利用度是取决于患者人群，估计在肝移植患者不足10％和伟大的，因为在一些肾移植患者89％。尚未确定成人使用环孢霉素（ MODIFIED ）给予环孢霉素的绝对生物利用度。在肾移植，类风湿性关节炎和牛皮癣患者的研究中，环孢霉素（ MODIFIED ）给药后，平均环孢素AUC升高约20％至50％，峰值血环孢素浓度（C max ）升高约40％至106％下列山地明®的管理。剂量标准化的AUC在从头肝移植患者施用环孢霉素（经修饰）移植28天后为50％以上和Cmax为90％大于在施用山地明®那些患者。 AUC和Cmax在心脏移植患者（环孢素[加减]相对于山地明®）也有所增长，但数据是非常有限的。虽然AUC和Cmax值是对环孢素更高（修改）相对于山地明®，给药前谷浓度（剂量-归一化）是用于两种制剂相似。

口服环孢霉素（ MODIFIED ）后，血液中环孢素浓度达到峰值的时间（T max ）为1.5至2.0小时。环孢素（ MODIFIED ）与食物一起使用会降低环孢素AUC和C max 。前环孢素（改性）施用一个半小时内消耗的高脂肪膳食（669千卡，45克脂肪）33％降低AUC 13％和Cmax。低脂膳食（667 kcal，15克脂肪）的效果相似。

在11名从头开始的肝移植患者中，研究了T管转移胆汁对环孢素从环孢素吸收的影响（ MODIFIED ）。当患者在有和没有T管转移胆汁的情况下使用环孢霉素（ MODIFIED ）时，观察到吸收的差异很小，这是通过在闭合T管后相对于给药前最大环孢素血药浓度值的变化来衡量的。打开时：6.9±41％（范围-55％至68％）。

环孢菌素主要分布在血容量之外。据报道，在固体器官移植接受者中，静脉内给药期间的稳态分布体积为3至5 L / kg。在血液中，分布与浓度有关。血浆中约33％至47％，淋巴细胞中4％至9％，粒细胞中5％至12％，红细胞中41％至58％。在高浓度下，白细胞和红细胞的结合能力饱和。在血浆中，大约90％与蛋白质（主要是脂蛋白）结合。环孢菌素从人乳中排出。 （请参阅“预防措施，护理母亲” ）

环孢菌素在肝脏中被细胞色素P-450 3A酶系统广泛代谢，在胃肠道和肾脏中代谢程度较小。环孢霉素的代谢可通过多种药物的共同给药而改变。 （请参阅预防措施，药物相互作用）从人胆汁，粪便，血液和尿液中至少鉴定出25种代谢产物。代谢物的生物活性及其对毒性的贡献远低于母体化合物。主要代谢物（M1，M9和M4N）分别由1-β，9-γ和4-N-去甲基化位置处的氧化引起。在以下山地明的口服给药稳定状态®，对M1，M9和M 4 N的血液浓度的平均的AUC为约分别为70％，21％，和AUC为血液浓度的环孢菌素的7.5％。从从头肝移植患者从稳定肾移植患者的血液浓度数据的基于（13名患者施用环孢霉素[MODIFIED]和山地明®在交叉研究），和胆汁浓度数据（4施用环孢菌素[MODIFIED]，3施用山地明®）剂量存在M1，M9和M 4 N代谢物的百分比是相似时环孢素（经修饰）或山地明被施用®。

尿中只有0.1％的环孢素剂量不变地排泄。消除主要是通过胆汁排出，尿中仅排出6％的剂量（母体药物和代谢产物）。透析和肾衰竭均不能显着改变环孢素清除率。

（参见预防措施，药物相互作用）在类风湿关节炎患者中，当双氯芬酸或甲氨蝶呤与环孢素并用时，双氯芬酸和甲氨蝶呤的AUC均显着增加。 （请参阅预防措施，药物相互作用）环孢素与阿司匹林，酮洛芬，吡罗昔康或吲哚美辛之间无临床意义的药代动力学相互作用。

肾功能不全

在一项针对4名患有终末期肾脏疾病（肌酐清除率<5 mL / min）的受试者的研究中，在血液透析结束后的4小时内静脉滴注了3.5 mg / kg的环孢菌素，导致平均体积为分布（Vdss）为3.49 L / hr，全身清除率（CL）为0.369 L / hr / kg。在具有正常肾功能的历史对照受试者中，该全身CL（0.369 L / hr / kg）约为环孢素平均全身CL（0.56 L / hr / kg）的三分之二。在5例肝移植患者中，进行血液透析前后环孢素的平均清除率分别为463 mL / min和398 mL / min。在透析液中回收不到环孢素剂量的1％。

肝功能不全

环孢菌素被肝脏广泛代谢。由于严重的肝功能损害可能导致环孢菌素的暴露量显着增加，因此在这些患者中可能需要减少环孢素的剂量。

小儿人口

从儿科患者的药代动力学数据给予环孢菌素（经修饰）或山地明®是非常有限的。在15名肾移植患者年龄3至16岁，环孢菌素全血清除后IV施用山地明®的为10.6±3.7毫升/分钟/公斤（试验：环加TRAC特定RIA）。在一项针对7位2至16岁的肾脏移植患者的研究中，环孢素清除率介于9.8至15.5 mL / min / kg之间。在9例0.6至5.6岁的肝移植患者中，清除率为9.3±5.4 mL / min / kg（测定：HPLC）。

在儿童人群中，环孢素（修改）也证明了生物利用度增加相比，山地明®作为。在7肝从头老化1.4〜10年移植患者，（经修饰）环孢菌素的绝对生物利用度为43％（范围30％至68％）和用于山地明®在同一个体的绝对生物利用度为28％（范围17％至42％）。

老年人口

正常老年人志愿者（N = 18，平均年龄69岁）和老年类风湿关节炎患者（N = 16，平均年龄68岁）的单次剂量数据与年轻成人志愿者（N = 16，平均年龄）的单次剂量数据的比较26岁）的药代动力学参数无显着差异。

临床试验

类风湿关节炎

山地明®的并且在严重的类风湿性关节炎的治疗中的有效性环孢素（经修饰）在5项共涉及728名环孢菌素治疗的患者和273名安慰剂治疗的患者的临床研究进行了评价。

总结了每个治疗组的“缓解”率结果，将缓解定义为已完成试验的患者，其压痛和关节肿胀改善了20％，其中2个患者的压痛和肿胀改善了20％。研究651和652的研究者全局，患者总体，残疾和红细胞沉降率（ESR）中的4个，研究者2008、654和302的研究者全局，患者全局，残疾，视觉类比疼痛和ESR的5个研究者中的3个。

研究651用3：3：2随机分配给以下三组之一进行研究的264例活动性类风湿性关节炎患者，该类风湿性关节炎具有至少20个受累关节，但至少一种主要的RA药物失败：（1）环孢素的剂量为2.5至5 mg / kg /天，（2）甲氨蝶呤，每周7.5至15 mg，或（3）安慰剂。治疗时间为24周。最后一次访视的平均环孢素剂量为3.1 mg / kg /天。请参见下图。

研究652纳入了250例活动性RA患者，这些患者具有至少6种活动性RA或药物失败的活动性疼痛或触痛关节。使用3：3：2随机分组将患者随机分配到3个治疗组中的1个：（1）环孢素1.5至5 mg / kg /天，（2）环孢素2.5至5 mg / kg /天和（3）安慰剂。治疗时间为16周。在最后一次就诊时，第2组的平均环孢素剂量为2.92 mg / kg /天。请参见下图。

2008年研究报道了144例活动性RA和活动关节> 6个的患者，这些患者的阿司匹林，金或青霉素胺治疗疗程失败。将患者随机分为2个治疗组中的1个（1）环孢素2.5至5 mg / kg /天，并在第一个月后进行调整以达到目标谷值水平，和（2）安慰剂。治疗时间为24周。最后一次访视的平均环孢素剂量为3.63 mg / kg /天。请参见下图。

研究654招募了148例患者，尽管接受了最大耐受的甲氨蝶呤剂量治疗了至少三个月，但这些患者的活动关节计数仍为6或更高。患者继续服用当前剂量的甲氨蝶呤，并随机接受以下药物之一：（1）环孢霉素2.5 mg / kg /天，如果在第2周和第4周剂量增加0.5 mg / kg /天，没有毒性的证据，如果活动关节计数下降了<30％，而没有任何明显的毒性，则在第8周和第16周进一步增加0.5 mg / kg /天；可以随时降低剂量以降低毒性或（2）安慰剂。治疗时间为24周。上次访视的平均环孢素剂量为2.8 mg / kg /天（范围：1.3至4.1）。请参见下图。

研究302招募了299名患有严重活动性RA的患者，其中99％对至少一种先前的主要RA药物无反应或不耐受。患者被随机分配至1 2个治疗组（1）环孢菌素（修改）和（2）山地明®，这两者以2.5mg / kg /天被启动，并且在0.5毫克/千克/增量4周后增加了对无效率每天最高至5 mg / kg /天，并随时降低毒性。治疗时间为24周。在最后访问的平均环孢菌素剂量为2.91毫克/千克/天（范围：0.72至5.17），用于环孢菌素（修改）和3.27毫克/千克/天（范围：0.73至5.68），用于山地明®。请参见下图。

Gengraf的适应症和用法

肾脏，肝脏和心脏移植

Gengraf®口服液（环孢素口服溶液，USP [MODIFIED]）被表示为在肾脏，肝脏，心脏和同种异体移植器官排斥的预防。环孢菌素（ MODIFIED ）已与硫唑嘌呤和皮质类固醇合用。

类风湿关节炎

Gengraf®口服液（环孢素口服溶液，USP [MODIFIED]）被指示用于治疗患有严重活性，类风湿性关节炎，其中所述疾病还没有充分应答甲氨蝶呤治疗。 Gengraf®可以组合使用，在类风湿关节炎患者谁不充分应对单独甲氨蝶呤甲氨蝶呤。

银屑病

Gengraf®口服液（环孢素口服液，USP [加减]）的适应症为成人的治疗，非免疫重症患者（即，广泛和/或禁用），顽固，斑块状银屑病谁没有回应至少一个全身疗法（例如PUVA，类维生素A或甲氨蝶呤）或其他全身疗法被禁忌或无法耐受的患者。

虽然反弹很少发生，大多数患者会经历复发与Gengraf®与在停止治疗等疗法。

禁忌症

一般

Gengraf®口服液（环孢素口服溶液，USP [MODIFIED]）是禁忌在病人过敏的环孢菌素或任何制剂的成分。

类风湿关节炎

类风湿性关节炎患者的肾功能异常，未控制的高血压，或恶性肿瘤不应接受Gengraf®口服液（环孢素口服溶液，USP [MODIFIED]）。

银屑病

谁是Gengraf®口服液治疗牛皮癣的患者（环孢素口服液，USP [加减]）不应该接受PUVA同时或UVB疗法，甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂，煤焦油或放射治疗。牛皮癣患者的肾功能异常，未控制的高血压，或恶性肿瘤不应该接受Gengraf®。

警告事项

（另请参阅盒装警告）

所有病人

环孢菌素，Gengraf®口服液的活性成分（环孢素口服溶液，USP [MODIFIED]），可引起肾毒性和肝毒性。风险随环孢素剂量的增加而增加。肾功能不全者，包括结构性肾损害是Gengraf的潜在后果®，必须在治疗过程中进行监控，因此肾功能。应注意将环孢霉素与肾毒性药物一起使用。 （请参阅注意事项）

接收Gengraf®患者需要血肌酐频繁的监测。 （参见剂量和管理下的特殊监测）老年患者应格外小心，因为随着年龄的增长，肾功能也会下降。如果患者没有得到适当的监测并且剂量没有适当调整，则环孢素治疗可能与结构性肾损害和持续性肾功能不全的发生有关。

Gengraf®治疗过程中可能发生的血清肌酸酐和BUN的增加并反映在肾小球滤过率的降低。任何时候肾功能受损都需要密切监测，并可能需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的频率和严重程度随环孢素治疗的剂量和持续时间而增加。如果不减少剂量或停止使用，这些升高可能会变得更加明显。

因为Gengraf®口服液（环孢素口服溶液，USP [MODIFIED]）不是生物等效的山地明®口服液（环孢素口服溶液，USP），从Gengraf®到山地明转换®使用1：1的比例（毫克/千克/天）可能会降低环孢素的血药浓度。从Gengraf®转换为山地明®应加强监控，避免剂量不足的潜力进行。

肾脏，肝脏和心脏移植

肾毒性

环孢菌素，Gengraf®口服液的活性成分（环孢素口服溶液，USP [MODIFIED]），可以在高剂量使用时引起肾毒性和肝毒性。环孢素治疗期间血清肌酐和BUN水平升高并不罕见。肾移植患者的这些升高不一定表示排斥反应，并且必须在开始调整剂量之前对每位患者进行全面评估。

根据历史山地明®与口服溶液的经验，与环孢素相关的肾毒性已经在肾移植病例的25％，心脏移植病例的38％，而肝移植病例的37％指出。一般在肾移植后2至3个月发现轻度肾毒性，其表现为术前BUN和肌酐升高的下降分别在35至45 mg / dL和2.0至2.5 mg / dL范围内停止。这些升高通常对环孢霉素剂量减少有反应。

移植后早期可见更多的肾毒性，其特征是BUN和肌酐迅速升高。由于这些事件类似于肾脏排斥反应，因此必须注意区分它们。这种形式的肾毒性通常对环孢霉素剂量的减少有反应。

尽管尚未找到能可靠地区分肾移植物排斥反应与药物毒性的具体诊断标准，但许多参数已与另一个参数显着相关。但是，应该指出的是，多达20％的患者可能同时出现肾毒性和排斥反应。

环孢素相关性肾病的一种形式是肾功能连续恶化和肾脏形态改变。尽管环孢素治疗的减少或中断，但接受环孢素治疗的移植受者中有5％至15％的血清肌酐水平将无法降低。这些患者的肾脏活检将显示以下改变中的一种或几种：肾小管空泡化，肾小管微钙化，肾小管周围毛细血管充血，小动脉病和带状萎缩的间质性纤维化。尽管这些形态变化都不是完全特异性的，但诊断环孢素相关的结构性肾毒性需要这些发现的证据。

当考虑到环孢素相关性肾病的发展时，值得注意的是，有几位作者报告了间质纤维化的出现与环孢素的较高累积剂量或持续高的环谷浓度之间的相关性。特别是在移植后的前6个月，当剂量趋于最高时，以及在肾脏接受者中，器官似乎最容易受到环孢霉素的毒性作用时，尤其如此。这些患者间质纤维化发展的其他促成因素包括延长的灌注时间，温暖的缺血时间，急性毒性发作以及急性和慢性排斥反应。间质纤维化的可逆性及其与肾功能的相关性尚未确定。据报道，停止环孢霉素或降低剂量后，可逆性动脉病。

任何时候肾功能受损都需要密切监测，并可能需要频繁调整剂量。

在严重的不懈的排斥反应，当与类固醇脉冲和单克隆抗体的抢救治疗失败扭转排异反应的情况下，它可以优选地切换到替代的免疫抑制治疗，而不是增加Gengraf®剂量过多的血药浓度。

由于对肾功能的累加效应或协同损害的可能性，应谨慎使用，可能会损害肾功能等药物同时给予Gengraf®时，应小心。 （请参阅预防措施，药物相互作用）

血栓性微血管病

有时患者会出现血小板减少症和微血管性溶血性贫血综合征，可能导致移植失败。血管病变可在无排斥反应的情况下发生，并伴随着铟在血小板内的大量消耗，如铟111标记的血小板研究所证明的。该综合征的发病机理和治疗方法均不清楚。尽管在减少或终止环孢菌素以及1）施用链激酶和肝素或2）血浆置换后已经出现了拆分，但这似乎取决于铟111标记的血小板扫描的早期检测。 （请参阅不良反应）

高钾血症

在个别患者中偶尔会出现明显的高钾血症（有时与高氯血症性代谢性酸中毒相关）和高尿酸血症。

肝毒性

环孢素治疗的患者有肝毒性和肝损伤的病例，包括胆汁淤积，黄疸，肝炎和肝功能衰竭。大多数报告包括具有明显合并症，潜在疾病和其他混杂因素的患者，包括感染性并发症和具有肝毒性潜能的药物。在某些情况下，主要在移植患者中，已经报道了致命的后果。 (See ADVERSE REACTIONS, Postmarketing Experience, Kidney, Liver and Heart Transplantation )

Hepatotoxicity, usually manifested by elevations in hepatic enzymes and bilirubin, was reported in patients treated with cyclosporine in clinical trials: 4% in renal transplantation, 7% in cardiac transplantation, and 4% in liver transplantation. This was usually noted during the first month of therapy when high doses of cyclosporine were used. The chemistry elevations usually decreased with a reduction in dosage.

Malignancies

As in patients receiving other immunosuppressants, those patients receiving cyclosporine are at increased risk for development of lymphomas and other malignancies, particularly those of the skin. Patients taking cyclosporine should be warned to avoid excess ultraviolet light exposure. The increased risk appears related to the intensity and duration of immunosuppression rather than to the use of specific agents. Because of the danger of oversuppression of the immune system resulting in increased risk of infection or malignancy, a treatment regimen containing multiple immunosuppressants should be used with caution. Some malignancies may be fatal. Transplant patients receiving cyclosporine are at increased risk for serious infection with fatal outcome.

Serious Infections

Patients receiving immunosuppressants, including Gengraf ® , are at increased risk of developing bacterial, viral, fungal, and protozoal infections, including opportunistic infections. These infections may lead to serious, including fatal, outcomes. (See BOXED WARNING and ADVERSE REACTIONS )

Polyoma Virus Infections

Patients receiving immunosuppressants, including Gengraf ® , are at increased risk for opportunistic infections, including polyoma virus infections. Polyoma virus infections in transplant patients may have serious, and sometimes, fatal outcomes. These include cases of JC virus-associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), and polyoma virus-associated nephropathy (PVAN), especially due to BK virus infection, which have been observed in patients receiving cyclosporine. PVAN is associated with serious outcomes, including deteriorating renal function and renal graft loss, (See ADVERSE REACTIONS, Postmarketing Experience, Kidney, Liver and Heart Transplantation ). Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN.

Cases of PML have been reported in patients treated with Gengraf ® . PML, which is sometimes fatal, commonly presents with hemiparesis, apathy, confusion, cognitive deficiencies and ataxia. Risk factors for PML include treatment with immunosuppressant therapies and impairment of immune function. In immunosuppressed patients, physicians should consider PML in the differential diagnosis in patients reporting neurological symptoms and consultation with a neurologist should be considered as clinically indicated.

Consideration should be given to reducing the total immunosuppression in transplant patients who develop PML or PVAN. However, reduced immunosuppression may place the graft at risk.

Neurotoxicity

There have been reports of convulsions in adult and pediatric patients receiving cyclosporine, particularly in combination with high dose methylprednisolone.

Encephalopathy, including Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES), has been described both in post-marketing reports and in the literature. Manifestations include impaired consciousness, convulsions, visual disturbances (including blindness), loss of motor function, movement disorders and psychiatric disturbances. In many cases, changes in the white matter have been detected using imaging techniques and pathologic specimens. Predisposing factors such as hypertension, hypomagnesemia, hypocholesterolemia, high-dose corticosteroids, high cyclosporine blood concentrations, and graft-versus-host disease have been noted in many but not all of the reported cases. The changes in most cases have been reversible upon discontinuation of cyclosporine, and in some cases improvement was noted after reduction of dose. It appears that patients receiving liver transplant are more susceptible to encephalopathy than those receiving kidney transplant. Another rare manifestation of cyclosporine-induced neurotoxicity, occurring in transplant patients more frequently than in other indications, is optic disc edema including papilloedema, with possible visual impairment, secondary to benign intracranial hypertension.

Care should be taken in using cyclosporine with nephrotoxic drugs. （请参阅注意事项）

类风湿关节炎

Cyclosporine nephropathy was detected in renal biopsies of 6 out of 60 (10%) rheumatoid arthritis patients after the average treatment duration of 19 months. Only one patient, out of these 6 patients, was treated with a dose ≤4 mg/kg/day. Serum creatinine improved in all but one patient after discontinuation of cyclosporine. The "maximal creatinine increase" appears to be a factor in predicting cyclosporine nephropathy.

There is a potential, as with other immunosuppressive agents, for an increase in the occurrence of malignant lymphomas with cyclosporine. It is not clear whether the risk with cyclosporine is greater than that in rheumatoid arthritis patients or in rheumatoid arthritis patients on cytotoxic treatment for this indication. Five cases of lymphoma were detected: four in a survey of approximately 2,300 patients treated with cyclosporine for rheumatoid arthritis, and another case of lymphoma was reported in a clinical trial. Although other tumors (12 skin cancers, 24 solid tumors of diverse types, and 1 multiple myeloma) were also reported in this survey, epidemiologic analyses did not support a relationship to cyclosporine other than for malignant lymphomas.

Patients should be thoroughly evaluated before and during Gengraf ® Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP [ MODIFIED ]) treatment for the development of malignancies. Moreover, use of Gengraf ® therapy with other immunosuppressive agents may induce an excessive immunosuppression which is known to increase the risk of malignancy.

Psoriasis

(See also BOXED WARNING for Psoriasis)

Since cyclosporine is a potent immunosuppressive agent with a number of potentially serious side effects, the risks and benefits of using Gengraf ® Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP [ MODIFIED ]) should be considered before treatment of patients with psoriasis. Cyclosporine, the active ingredient in Gengraf ® , can cause nephrotoxicity and hypertension (See PRECAUTIONS ) and the risk increases with increasing dose and duration of therapy. Patients who may be at increased risk such as those with abnormal renal function, uncontrolled hypertension or malignancies, should not receive Gengraf ® .

Renal dysfunction is a potential consequence of Gengraf ® , therefore renal function must be monitored during therapy.

Patients receiving Gengraf ® require frequent monitoring of serum creatinine. (See Special Monitoring under DOSAGE AND ADMINISTRATION ) Elderly patients should be monitored with particular care, since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored and doses are not properly adjusted, cyclosporine therapy can cause structural kidney damage and persistent renal dysfunction.

An increase in serum creatinine and BUN may occur during Gengraf ® therapy and reflects a reduction in the glomerular filtration rate.

Kidney biopsies from 86 psoriasis patients treated for a mean duration of 23 months with 1.2 to 7.6 mg/kg/day of cyclosporine showed evidence of cyclosporine nephropathy in 18/86 (21%) of the patients. The pathology consisted of renal tubular atrophy and interstitial fibrosis. On repeat biopsy of 13 of these patients maintained on various dosages of cyclosporine for a mean of 2 additional years, the number with cyclosporine induced nephropathy rose to 26/86 (30%). The majority of patients (19/26) were on a dose of ≥5.0 mg/kg/day (the highest recommended dose is 4 mg/kg/day). The patients were also on cyclosporine for greater than 15 months (18/26) and/or had a clinically significant increase in serum creatinine for greater than 1 month (21/26). Creatinine levels returned to normal range in 7 of 11 patients in whom cyclosporine therapy was discontinued.

There is an increased risk for the development of skin and lymphoproliferative malignancies in cyclosporine-treated psoriasis patients. The relative risk of malignancies is comparable to that observed in psoriasis patients treated with other immunosuppressive agents.

Tumors were reported in 32 (2.2%) of 1439 psoriasis patients treated with cyclosporine worldwide from clinical trials. Additional tumors have been reported in 7 patients in cyclosporine postmarketing experience. Skin malignancies were reported in 16 (1.1%) of these patients; all but 2 of them had previously received PUVA therapy. Methotrexate was received by 7 patients. UVB and coal tar had been used by 2 and 3 patients, respectively. Seven patients had either a history of previous skin cancer or a potentially predisposing lesion was present prior to cyclosporine exposure. Of the 16 patients with skin cancer, 11 patients had 18 squamous cell carcinomas and 7 patients had 10 basal cell carcinomas.

There were two lymphoproliferative malignancies; one case of non-Hodgkin's lymphoma which required chemotherapy, and one case of mycosis fungoides which regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine. There were four cases of benign lymphocytic infiltration: 3 regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine, while the fourth regressed despite continuation of the drug. The remainder of the malignancies, 13 cases (0.9%), involved various organs.

Patients should not be treated concurrently with cyclosporine and PUVA or UVB, other radiation therapy, or other immunosuppressive agents, because of the possibility of excessive immunosuppression and the subsequent risk of malignancies . (See CONTRAINDICATIONS ) Patients should also be warned to protect themselves appropriately when in the sun, and to avoid excessive sun exposure. Patients should be thoroughly evaluated before and during treatment for the presence of malignancies remembering that malignant lesions may be hidden by psoriatic plaques. Skin lesions not typical of psoriasis should be biopsied before starting treatment. Patients should be treated with Gengraf ® Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP [ MODIFIED ]) only after complete resolution of suspicious lesions, and only if there are no other treatment options. (See Special Monitoring for Psoriasis Patients )

预防措施

一般

Hypertension

Cyclosporine is the active ingredient of Gengraf ® Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP [ MODIFIED ]). Hypertension is a common side effect of cyclosporine therapy which may persist. (See ADVERSE REACTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION for monitoring recommendations) Mild or moderate hypertension is encountered more frequently than severe hypertension and the incidence decreases over time. In recipients of kidney, liver, and heart allografts treated with cyclosporine, antihypertensive therapy may be required. (See Special Monitoring of Rheumatoid Arthritis and Psoriasis Patients ) However, since cyclosporine may cause hyperkalemia, potassium-sparing diuretics should not be used. While calcium antagonists can be effective agents in treating cyclosporine-associated hypertension, they can interfere with cyclosporine metabolism. (See Drug Interactions )

Vaccination

During treatment with cyclosporine, vaccination may be less effective; and the use of live attenuated vaccines should be avoided.

Special Monitoring of Rheumatoid Arthritis Patients

Before initiating treatment, a careful physical examination, including blood pressure measurements (on at least two occasions) and two creatinine levels to estimate baseline should be performed. Blood pressure and serum creatinine should be evaluated every 2 weeks during the initial 3 months and then monthly if the patient is stable. It is advisable to monitor serum creatinine and blood pressure always after an increase of the dose of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and after initiation of new NSAID therapy during Gengraf ® Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP [ MODIFIED ]) treatment. If coadministered with methotrexate, CBC and liver function tests are recommended to be monitored monthly. (See also PRECAUTIONS, General, Hypertension )

In patients who are receiving cyclosporine, the dose of Gengraf ® should be decreased by 25% to 50% if hypertension occurs. If hypertension persists, the dose of Gengraf ® should be further reduced or blood pressure should be controlled with antihypertensive agents. In most cases, blood pressure has returned to baseline when cyclosporine was discontinued.

In placebo-controlled trials of rheumatoid arthritis patients, systolic hypertension (defined as an occurrence of two systolic blood pressure readings >140 mmHg) and diastolic hypertension (defined as two diastolic blood pressure readings >90 mmHg) occurred in 33% and 19% of patients treated with cyclosporine, respectively. The corresponding placebo rates were 22% and 8%.

Special Monitoring for Psoriasis Patients

Before initiating treatment, a careful dermatological and physical examination, including blood pressure measurements (on at least two occasions) should be performed. Since Gengraf ® (cyclosporine oral solution, USP [ MODIFIED ]) is an immunosuppressive agent, patients should be evaluated for the presence of occult infection on their first physical examination and for the presence of tumors initially, and throughout treatment with Gengraf ® . Skin lesions not typical for psoriasis should be biopsied before starting Gengraf ® . Patients with malignant or premalignant changes of the skin should be treated with Gengraf ® only after appropriate treatment of such lesions and if no other treatment option exists.

Baseline laboratories should include serum creatinine (on two occasions), BUN, CBC, serum magnesium, potassium, uric acid, and lipids.

The risk of cyclosporine nephropathy is reduced when the starting dose is low (2.5 mg/kg/day), the maximum dose does not exceed 4.0 mg/kg/day, serum creatinine is monitored regularly while cyclosporine is administered, and the dose of Gengraf ® is decreased when the rise in creatinine is greater than or equal to 25% above the patient's pretreatment level. The increase in creatinine is generally reversible upon timely decrease of the dose of Gengraf ® or its discontinuation.

Serum creatinine and BUN should be evaluated every 2 weeks during the initial 3 months of therapy and then monthly if the patient is stable. If the serum creatinine is greater than or equal to 25% above the patient's pretreatment level, serum creatinine should be repeated within two weeks. If the change in serum creatinine remains greater than or equal to 25% above baseline, Gengraf ® should be reduced by 25% to 50%. If at any time the serum creatinine increases by greater than or equal to 50% above pretreatment level, Gengraf ® should be reduced by 25% to 50%. Gengraf ® should be discontinued if reversibility (within 25% of baseline) of serum creatinine is not achievable after two dosage modifications. It is advisable to monitor serum creatinine after an increase of the dose of nonsteroidal anti-inflammatory drug and after initiation of new nonsteroidal anti-inflammatory therapy during Gengraf ® treatment.

Blood pressure should be evaluated every 2 weeks during the initial 3 months of therapy and then monthly if the patient is stable, or more frequently when dosage adjustments are made. Patients without a history of previous hypertension before initiation of treatment with Gengraf ® , should have the drug reduced by 25% to 50% if found to have sustained hypertension. If the patient continues to be hypertensive despite multiple reductions of Gengraf ® , then Gengraf ® should be discontinued. For patients with treated hypertension, before the initiation of Gengraf ® therapy, their medication should be adjusted to control hypertension while on Gengraf ® . Gengraf ® should be discontinued if a change in hypertension management is not effective or tolerable.

CBC, uric acid, potassium, lipids, and magnesium should also be monitored every 2 weeks for the first 3 months of therapy, and then monthly if the patient is stable or more frequently when dosage adjustments are made. Gengraf ® dosage should be reduced by 25% to 50% for any abnormality of clinical concern.

In controlled trials of cyclosporine in psoriasis patients, cyclosporine blood concentrations did not correlate well with either improvement or with side effects such as renal dysfunction.

Information for Patients: Patients should be advised that any change of cyclosporine formulation should be made cautiously and only under physician supervision because it may result in the need for a change in dosage.

Patients should be informed of the necessity of repeated laboratory tests while they are receiving cyclosporine. Patients should be advised of the po

注意：本文档包含有关环孢菌素的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Gengraf品牌。

综上所述

Gengraf的常见副作用包括：多毛症，高血压，血尿素氮增加，血清肌酐增加，肾毒性和震颤。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于环孢素：口服胶囊，口服胶囊液灌装，口服液

其他剂型：

• 静脉内溶液

需要立即就医的副作用

除了其所需的作用外，环孢菌素（Gengraf中包含的活性成分）可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用环孢霉素时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部疼痛或压痛
• 背疼
• 黑色，柏油样凳子
• 模糊的视野
• 胸痛
• 发冷
• 黏土色凳子
• 尿液混浊
• 咳嗽
• 黑尿
• 尿量减少或尿液浓缩能力降低
• 食欲下降
• 头晕
• 睡意
• 发热
• 头痛
• 头痛，剧烈和跳动
• 瘙痒
• 食欲不振
• 肌肉痉挛（手足抽搐）或抽搐
• 恶心和呕吐
• 紧张
• 排尿困难或困难
• 敲打耳朵
• 腿，手臂，手或脚的晃动
• 气促
• 皮疹
• 缓慢或快速的心跳
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 脚或小腿肿胀
• 腺体肿胀
• 手或脚颤抖或颤抖
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 眼睛或皮肤发黄

不常见

• 牙龈出血
• 尿液中的血液
• 呕血
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 抽搐
• 吞咽困难
• 麻疹
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 严重或持续的胃痛
• 胸闷
• 劳累呼吸困难

罕见

• lo肿
• 胸部不适
• 便秘
• 尿液变黑
• 嘶哑
• 消化不良
• 下背部或侧面疼痛
• 盗汗
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 出汗
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质

不需要立即就医的副作用

环孢霉素的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部不适
• 牙龈出血，变软或肿大
• 皮肤上的斑点
• 增加头发生长，尤其是在脸上
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 青春痘
• 鼻塞或流鼻涕

不常见

• 指甲脆
• 胸部或腹部有灼热感
• 眼睛灼热，干燥或发痒
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 抽筋
• 排出或过度撕裂
• 温暖的感觉
• 听力损失
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 发红，疼痛，眼睛，眼睑或眼睑​​内层肿胀
• 男性和女性乳房肿胀或乳房酸痛
• 减肥

罕见

• 模糊或视力丧失
• 灰心
• 色彩感知障碍
• 双重视野
• 恐惧
• 感到悲伤或空虚
• 光晕
• 易怒
• 关节痛
• 失去兴趣或愉悦
• 夜盲症
• 灯光过高的外观
• 疲倦
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 管视角
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感
• 弱点
• 减肥

对于医疗保健专业人员

适用于环孢素：复方散剂，注射液，口服胶囊，口服液，口服液

心血管的

非常常见（10％或更多）：高血压（26％）

常见（1％至10％）：潮红，心律不齐，紫癜，心音异常，心力衰竭，周围性缺血

罕见（少于0.1％）：高血压伴有积水和抽搐（主要在儿童中），胸痛，心肌梗塞^[参考]

肾移植后大约50％的患者和大多数心脏移植患者发生高血压，通常为轻度至中度。 ^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：白细胞减少症

罕见（0.1％至1％）：血小板减少症，贫血

罕见（小于0.1％）：溶血性尿毒症综合征，微血管性溶血性贫血

未报告频率：血栓性微血管病，血栓性血小板减少性紫癜，血小板/出血/凝血障碍，红细胞疾病^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：过敏反应^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：对感染，败血病，脓肿，全身性真菌感染，局部或全身性感染（病毒，细菌，真菌，寄生虫），巨细胞病毒，伤口和皮肤感染，蜂窝织炎，毛囊炎，单纯疱疹，带状疱疹

未报告频率：与JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）（有时是致命的），多瘤病毒相关的肾病（PVAN），导致移植片丢失的BK病毒^[参考]

先前存在的感染可能会加重，多瘤病毒感染的再激活可能导致多瘤病毒相关性肾病（PVAN）或JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）；据报道有严重和/或致命的后果。 ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌痛，肌肉痉挛，肌肉疼痛

罕见（少于0.1％）：肌肉无力，肌病，关节痛，刺痛

未报告频率：下肢疼痛，关节痛，骨折，滑囊炎，关节脱位，僵硬，滑膜囊肿，肌腱疾病^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：结膜炎，视力障碍，视力异常，白内障，眼痛

非常罕见（少于0.01％）：视盘水肿（包括视神经损害继发于良性颅内高压的视乳头水肿） ^[Ref]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：高脂血症

常见（1％至10％）：高血糖，低血糖，厌食，高尿酸血症，高钾血症，低镁血症，糖尿病

稀有（小于0.1％）：体重减轻，体重增加^[参考]

在服用这种药物时出现抽搐的一些患者中有低镁血症的报道。尽管在正常受试者中进行的镁耗竭研究表明，低镁血症与神经系统疾病有关，但多种因素，包括高血压，高剂量甲基强的松龙，低胆固醇血症以及与该药高血浆浓度相关的肾毒性似乎与神经毒性有关。 ^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：抑郁，失眠

罕见（0.1％至1％）：精神错乱，嗜睡，沮丧，迷失方向，反应力下降，躁动，视觉幻觉

稀有（少于0.1％）：焦虑

未报告频率：性欲下降^[参考]

泌尿生殖

很常见（10％或更多）：尿路感染（21％）

常见（1％至10％）：排尿困难，排尿次数多，潮热

罕见（少于0.1％）：血尿，女性乳房发育

未报告频率：BUN增加，尿液异常，夜尿，多尿症^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：肝功能异常，胆红素血症

未报告的频率：肝毒性（例如，胆汁淤积，黄疸，肝炎，肝衰竭[有时致命]）

上市后报告：胆汁淤积^[参考]

肿瘤的

未报告频率：淋巴瘤或淋巴增生性疾病和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤），乳腺纤维腺病^[参考]

恶性肿瘤的频率随治疗强度和疗程的延长而增加，可能致命。 ^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：肺炎，支气管炎，咳嗽，呼吸困难，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，上呼吸道感染

罕见（0.01％至0.1％）：呼吸窘迫综合征

未报告频率：支气管痉挛^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：疲劳，发热

常见（1％至10％）：嗜睡，疼痛，严峻，不适

罕见（0.1％至1％）：听力下降，耳鸣

稀有（小于0.1％）：虚弱

未报告的频率：耳聋，味觉变态^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：震颤（12％），头痛，手和脚灼热感（通常在治疗的第一周内）

常见（1％至10％）：抽搐，感觉异常，头晕，感觉异常，感觉不足，神经病，眩晕

罕见（0.1％至1％）：脑病（包括后方可逆性脑病综合征[PRES]，表现为惊厥，精神错乱，神志不清，反应性下降，躁动，失眠，视觉障碍，皮质盲，昏迷，昏迷和小脑性共济失调）

罕见（少于0.1％）：运动性多发性神经病

未报告频率：偏头痛^[参考]

肾的

非常常见（10％或更高）：肾功能不全（32％），肌酐升高

罕见（0.1％至1％）：肾功能衰竭（可能导致移植失败）

未报告频率：肾小球毛细血管血栓形成^[参考]

肾小球毛细血管血栓形成的病理变化类似于溶血尿毒综合征，包括肾微血管血栓形成，血小板纤维蛋白血栓阻塞肾小球毛细血管和传入小动脉，微血管性溶血性贫血，血小板减少和肾功能下降。当在移植后使用其他免疫抑制剂时，也观察到类似的发现。 ^[参考]

皮肤科

很常见（10％或更多）：多毛症（21％）

常见（1％至10％）：痤疮，肥大，指甲脆，脱发，脱发，大疱性勃起，皮肤溃疡，出汗增加，皮肤干燥

罕见（0.1％至1％）：过敏性皮疹，瘙痒

稀有（小于0.1％）：灼热感，色素沉着，盗汗^[参考]

内分泌

常见（1％至10％）：痛经，闭经，甲状腺肿

罕见（0.1％至1％）：男性乳房发育，白带增多

罕见（小于0.1％）：月经紊乱^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：牙龈增生，胃肠道疾病（例如，恶心，呕吐，腹泻，腹痛/不适）

常见（1％至10％）：消化性溃疡，急性胰腺炎，胃炎，打ic，肠胃气胀，牙龈炎，口腔炎，口干，吞咽困难，吞尿，尿毒，食道炎，食道炎，舌炎，牙龈出血，唾液腺肿大，舌头疾病，牙齿异常，腹胀，角化病

罕见（少于0.1％）：胰腺炎，胃肠炎，无症状性高淀粉血症，胆结石病（伴有中度或重度肝毒性），便秘，口腔溃疡，上消化道出血，直肠出血^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。