促红细胞生成素

生殖激素的适应症和用法

小儿患者

生殖激素可用于治疗由于内源性生长激素分泌不足而导致生长衰竭的小儿患者。

生殖激素可用于治疗因Prader-Willi综合征（PWS）而导致生长衰竭的小儿患者。 PWS的诊断应通过适当的基因检测来证实[见禁忌症（4） ] 。

生殖激素可用于治疗小于胎龄（SGA）的小婴儿的生长衰竭，这些孩子在2岁之前未能表现出追赶性生长。

生殖激素可用于治疗与特纳综合征相关的生长衰竭。

生殖激素可用于治疗特发性矮身材（ISS），也称为非生长激素缺乏矮身材，其定义为身高标准偏差评分（SDS）≤-2.25，并且其增长率与不可能达到成人身高的增长率有关在正常范围内，骨epi未闭合且诊断评估排除应与其他身高矮小相关的其他原因的儿科患者应通过其他方法进行观察或治疗。

成年病人

Genotropin适用于满足以下两个标准之一的生长激素缺乏症成人的内源性生长激素替代品：

成人发作（AO）：由于垂体疾病，下丘脑疾病，手术，放射疗法或外伤而患有单独或与多种激素缺乏症（垂体功能减退）相关的生长激素缺乏症的患者；要么

童年期起病（CO） ：由于先天，遗传，后天或特发性原因而在童年时期生长激素缺乏的患者。

在儿童期接受生长激素缺乏症治疗生长激素缺乏症且附睾闭合的患者，应在以生长激素缺乏症成人推荐的降低剂量水平继续进行生长激素治疗之前重新评估。根据现行标准，成人生长激素缺乏的两组中诊断确认涉及有两个例外适当生长激素激发试验：（1）患者与多个其他垂体激素缺乏由于有机疾病; （2）先天性/遗传性生长激素缺乏症的患者。

生殖激素的剂量和给药

每周剂量应分为6或7次皮下注射。促生殖激素一定不能静脉注射。

对于患有生长激素缺乏症（GHD），Prader-Willi综合征（PWS），Turner综合征（TS）相关的生长衰竭的小儿患者，应在有诊断和治疗经验的医师的指导下进行Genotropin的治疗。对于胎龄（SGA）或特发性矮小（ISS）以及成年期有儿童期发作或成年期GHD的成年患者而言较小。

小儿患者用药

儿科一般剂量信息

生殖激素的剂量和给药方案应根据每个患者的生长反应而个体化。

小儿患者对生长激素治疗的反应往往随时间而降低。但是，在儿科患者中，尤其是在治疗的第一年中，未能提高生长速度表明需要密切评估依从性并评估其他生长衰竭原因，例如甲状腺功能低下，营养不良，骨龄增加和抗血清抗体。重组人GH（rhGH）。

骨phy融合后，应停止用促生长激素治疗矮小身材。

小儿生长激素缺乏症（GHD）

通常，建议剂量为0.16-0.24 mg / kg体重/周。

普拉德-威利综合症

通常，建议剂量为每周0.24 mg / kg体重。

特纳综合征

通常，建议剂量为每周0.33 mg / kg体重。

特发性矮小身材

通常，建议剂量为每周0.47 mg / kg体重。

怀孕年龄小1

通常，建议每周剂量最高为0.48 mg / kg体重。

1个

最近的文献建议使用较大剂量的生长激素（例如0.48 mg / kg /周）进行初始治疗，尤其是对于非常矮小的儿童（即，身高SDS <–3）和/或年龄较大/青春期的儿童，并且如果在治疗的最初几年中观察到明显的追赶性增长，则应考虑使用剂量（例如逐渐增加至0.24 mg / kg /周）。另一方面，对于身材矮小严重程度较轻（即基线身高SDS值介于-2和-3之间）的SGA较年轻的儿童（例如，大约<4岁）（总体上反应最好）。以较低的剂量（例如0.24 mg / kg /周）开始治疗，并根据需要逐步调整剂量。在所有儿童中，临床医生应仔细监测生长反应，并根据需要调整生长激素的剂量。

成年病人的剂量

成人生长激素缺乏症（GHD）

可以采用两种方法进行Genotropin给药：基于非体重的方案或基于体重的方案。

基于非体重的-根据已发布的共识指南，可以在不考虑体重的情况下使用大约0.2 mg /天（0.15-0.30 mg /天）的起始剂量。根据临床反应和血清胰岛素样生长因子I（IGF-I）的浓度，根据个人患者的需求，该剂量可以每1-2个月逐渐增加，以约0.1-0.2 mg /天的速度递增。应根据不良事件和/或血清IGF-I浓度高于年龄和性别特异性正常范围，酌情减少剂量。维持剂量因人而异，在男性和女性患者之间也相差很大。

基于体重-基于原始成人GHD注册试验中使用的给药方案，治疗开始时的推荐剂量不超过0.04 mg / kg /周。剂量可根据个别患者的要求增加，不超过0.08 mg / kg /周，间隔4-8周。临床反应，副作用以及年龄和性别调整后的血清IGF-I浓度的测定应作为剂量滴定的指导。

对于年龄较大的患者，应考虑较低的起始剂量和较小的剂量增量，这些患者比年轻患者更容易受到生长激素的不良影响。此外，肥胖患者在采用基于体重的治疗方案时更有可能出现不良反应。为了达到既定的治疗目标，富含雌激素的女性可能需要比男性更高的剂量。口服雌激素可能会增加女性的剂量需求。

准备和管理

Genotropin 5和12 mg药筒采用颜色编码，以帮助确保Genotropin Pen输送装置正确使用。 5 mg墨盒的绿色笔尖与笔5上的绿色笔窗口匹配，而12 mg墨盒的紫色笔尖与Pen 12上的紫色笔窗口匹配。

在溶液和容器允许的情况下，注射前应始终目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。如果溶液混浊或含有颗粒物质，则不得注射促生长素。仅当它清晰无色时才使用。

可能在大腿，臀部或腹部使用促生殖激素。应每天旋转SC注射部位，以帮助预防脂肪萎缩。

剂型和优势

促胃激素冻干粉：

• 5 mg两室药筒（绿色尖端，带防腐剂）
  浓度为5 mg / mL
• 12 mg两室药筒（紫色尖端，带防腐剂）
  浓度为12 mg / mL

Genotropin MINIQUICK生长激素递送装置，包含一个两室的Genotropin药筒（不含防腐剂）

• 0.2 mg，0.4 mg，0.6 mg，0.8 mg，1.0 mg，1.2 mg，1.4 mg，1.6 mg，1.8 mg和2.0 mg

禁忌症

•急性危疾

因心脏直视手术，腹部手术或多发性意外创伤引起的并发症或患有急性呼吸衰竭的急性重症患者，禁忌使用药理量的生长激素治疗[见警告和注意事项（5.1） ]。

•儿童普拉德-威利综合症

严重肥胖，有上呼吸道阻塞或睡眠呼吸暂停病史或有严重呼吸功能障碍的Prader-Willi综合征患者禁忌生长激素。有报道称在此类患者中使用生长激素可能会导致猝死[见警告和注意事项（5.2） ]。

•主动恶性肿瘤

一般而言，生长激素在有活动性恶性肿瘤的情况下是禁忌的。在开始用生长激素治疗之前，任何先前存在的恶性肿瘤均应处于活动状态，并完成治疗。如果有复发活动的证据，应停止生长激素。由于生长激素缺乏症可能是垂体瘤（或很少有其他脑瘤）存在的早期迹象，因此应在开始治疗前排除此类肿瘤的存在。有任何证据表明潜在的颅内肿瘤进展或复发的患者不应使用生长激素。

•过敏症

生殖激素是对生长激素或其任何赋形剂过敏的患者禁忌的。 Genotropin冻干粉的5毫克和12毫克制剂均含有间甲酚作为防腐剂。据报道，上市后使用生长激素产品会引起全身超敏反应[见警告和注意事项（5.6） ] 。

•糖尿病性视网膜病

患有活动性增生性或严重性非增生性糖尿病性视网膜病的患者禁用生长激素。

•封闭骨Epi

生长抑素不宜用于患有闭合性骨epi的小儿患者的生长促进。

警告和注意事项

急性危疾

据报道，在接受药理量的生长激素治疗后，由于心内直视手术，腹部手术或多次意外创伤引起的并发症而导致急性危重病患者的死亡率增加，或者患有急性呼吸衰竭的患者[见禁忌症（4） ]。在重症监护病房中患有这些疾病的非生长激素缺乏型成年患者（n = 522）的两项安慰剂对照临床试验显示，生长激素治疗的患者死亡率显着提高（42％比19％）（剂量5.3-8）毫克/天）与接受安慰剂的人相比。尚未确定在接受替代剂量同时发生这些疾病的批准适应症的患者中继续进行生长激素治疗的安全性。因此，应该权衡使用生长激素继续治疗具有急性严重疾病的患者的潜在益处和潜在风险。

儿童普拉德-威利综合症

有报道称，在患有Prader-Willi综合征的小儿患者中开始使用生长激素治疗后会导致死亡，这些患者具有以下一种或多种危险因素：严重的肥胖，上呼吸道阻塞或睡眠呼吸暂停的病史或未确定的呼吸道感染。具有一种或多种这些因素的男性患者可能比女性具有更大的风险。在开始用生长激素治疗之前，应评估Prader-Willi综合征患者的上呼吸道阻塞和睡眠呼吸暂停的迹象。如果在用生长激素治疗期间，患者出现上呼吸道阻塞（包括打or或打的现象）和/或新发的睡眠呼吸暂停的迹象，应中断治疗。所有接受生长激素治疗的Prader-Willi综合征患者也应有效控制体重，并监测呼吸道感染的迹象，应尽早诊断并积极治疗[见禁忌症（4） ]。

肿瘤

在儿童癌症幸存者中，他们接受了脑部/头部放射治疗的第一个肿瘤治疗，并发展了随后的GHD并接受了生长激素的治疗​​，据报道，罹患第二个肿瘤的风险增加。颅内肿瘤，尤其是脑膜瘤，是这些第二肿瘤中最常见的。在成人中，生长激素替代疗法与中枢神经系统肿瘤复发之间是否有任何关系是未知的[见禁忌症（4） ] 。在生长激素治疗期间，常规监测所有继发于颅内肿瘤的具有GHD病史的患者，以了解肿瘤的进展或复发。

由于具有某些罕见的矮小遗传原因的儿童患恶性肿瘤的风险增加，因此从业者应彻底考虑在这些患者中开始使用生长激素的风险和益处。如果开始用生长激素治疗，则应仔细监测这些患者的肿瘤发展。

仔细监测接受生长激素治疗的患者是否存在既往痣，以增加其生长或潜在的恶性变化。

葡萄糖耐量减低和糖尿病

用生长激素治疗可能会降低胰岛素敏感性，尤其是在易感患者中以较高剂量服用时。结果，在生长激素治疗期间，可能无法掩盖先前未被诊断的葡萄糖耐量降低和明显的糖尿病。已经报道了新发的2型糖尿病。因此，应定期监测所有用生长激素治疗的患者的葡萄糖水平，尤其是那些有糖尿病危险因素（例如肥胖，特纳综合征或糖尿病家族史）的患者。生长激素治疗期间应密切监测患有1型或2型糖尿病或糖耐量受损的患者。在这些患者中开始进行生长激素治疗时，可能需要调整抗高血糖药物（即胰岛素或口服/注射剂）的剂量。

颅内高压

据报道，少数接受生长激素产品治疗的患者发生颅内高压（IH）并伴有乳头水肿，视觉改变，头痛，恶心和/或呕吐。症状通常发生在生长激素治疗开始后的前八（8）周内。在所有报道的病例中，停止治疗或减少生长激素的剂量后，与IH相关的体征和症状迅速消失。在开始用生长激素治疗以排除先前存在的乳头水肿之前，应定期进行眼底镜检查，并在生长激素治疗过程中定期进行眼底检查。如果在生长激素治疗期间通过眼底镜检查发现乳头状水肿，应停止治疗。如果诊断出生长激素诱导的IH，在IH相关症状和体征消失后，可以以较低剂量重新开始用生长激素治疗。特纳综合征和普拉德-威利综合征患者可能会增加发生IH的风险。

严重超敏反应

据报道，上市后使用生长激素产品会引起严重的全身超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。应告知患者和看护人，此类反应可能发生，如果发生过敏反应，应立即就医[见禁忌症（4） ]。

体液潴留

成人生长激素替代疗法期间可能会出现体液retention留。体液retention留的临床表现（例如水肿，关节痛，肌痛，包括腕管综合症/感觉异常在内的神经压迫综合症）通常是短暂的，且与剂量有关。

肾上腺皮质功能减退

患有垂体激素缺乏症或有垂体激素缺乏症风险的接受生长激素治疗的患者，可能存在血清皮质醇水平降低和/或中枢性（继发性）肾上腺皮质功能减退的风险。另外，接受糖皮质激素替代治疗的先前诊断为肾上腺皮质功能低下的患者在开始生长激素治疗后可能需要增加其维持剂量或压力剂量[见药物相互作用（7.1） ]。

甲状腺功能减退

未诊断/未治疗的甲状腺功能减退症可能阻止对生长激素的最佳反应，尤其是儿童的生长反应。特纳综合征患者天生患有自身免疫性甲状腺疾病和原发性甲状腺功能减退症的风险增加。在生长激素缺乏症患者中，生长激素治疗期间中枢性（继发性）甲状腺功能减退可能首先变得明显或恶化。因此，接受生长激素治疗的患者应定期进行甲状腺功能检查，并在有指征时开始或适当调整甲状腺激素替代疗法。

小儿患者股骨骨Epi滑倒

患有内分泌失调（包括GHD和Turner综合征）的患者或正在快速生长的患者，股骨骨epi滑倒的可能性更高。在生长激素治疗期间出现li行发作或髋关节或膝关节疼痛的任何儿科患者均应仔细评估。

小儿患者原有脊柱侧弯的进展

脊柱侧弯的进展可以发生在经历快速生长的患者中。由于生长激素可提高生长速度，因此应监测接受生长激素治疗的有脊柱侧弯病史的患者的脊柱侧弯进展。然而，生长激素尚未显示出增加脊柱侧凸的发生。在未经治疗的特纳综合征患者中，常见的骨骼异常包括脊柱侧弯。脊柱侧弯还常见于未经治疗的普拉德-威利综合症患者中。医生应警惕这些异常，这些异常可能在生长激素治疗期间表现出来。

特纳综合征中耳炎和心血管疾病

特纳综合征患者应仔细评估中耳炎和其他耳部疾病，因为这些患者的耳部和听力障碍风险增加。生长激素的治疗​​可能增加特纳综合征患者中耳炎的发生。此外，应密切监测Turner综合征患者的心血管疾病（例如中风，主动脉瘤/解剖，高血压），因为这些患者也有罹患这些疾病的风险。

脂肪萎缩

如果长期在同一部位皮下注射生长激素，会导致组织萎缩。可以通过旋转注射部位来避免这种情况[请参阅剂量和用法。 （2.3） ]。

实验室测试

生长激素治疗期间，血清无机磷，碱性磷酸酶，甲状旁腺激素（PTH）和IGF-1的水平可能会升高。

胰腺炎

据报道，接受生长激素治疗的儿童和成人很少有胰腺炎病例，一些证据表明与成人相比儿童患病风险更高。已发表的文献表明，患有特纳综合征的女孩可能比其他接受生长激素治疗的儿童更大。任何接受生长激素治疗的患者，尤其是持续出现严重腹痛的儿童，均应考虑胰腺炎。

不良反应

标签中其他地方还描述了以下重要的不良反应：

• 急性重症患者的死亡率增加[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• Prader-Willi综合征患儿的死亡[见警告和注意事项（5.2） ]
• 肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 葡萄糖耐受不良和糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 颅内高压[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 严重的超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 液体滞留[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 肾上腺皮质功能减退[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 甲状腺功能减退[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 小儿患者股骨骨epi滑行[见警告和注意事项（5.10） ]
• 小儿患者原有脊柱侧弯的进展[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 特纳综合征患者的中耳炎和心血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 脂肪萎缩症[参见警告和注意事项（5.13） ]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.15） ]

临床试验经验

由于临床试验是在不同条件下进行的，因此无法始终将使用一种生长激素制剂进行的临床试验中观察到的不良反应率直接与使用另一种生长激素制剂进行的临床试验中观察到的不良率直接进行比较，并且可能无法反映不良反应率在实践中观察到。

GHD患儿的临床试验

在小儿GHD患者中使用Genotropin的临床研究很少报告以下事件：注射部位反应，包括与注射有关的疼痛或烧灼感，纤维化，结节，皮疹，炎症，色素沉着或出血；脂肪萎缩;头痛;血尿;甲状腺功能减退;和轻度高血糖症。

PWS中的临床试验

在针对普拉德-威利综合症的儿科患者中进行的有关Genotropin的两项临床研究中，报告了以下与药物相关的事件：水肿，攻击性，关节痛，良性颅内高压，脱发，头痛和肌痛。

SGA患儿的临床试验

在对273名年龄较小的胎龄儿进行Genotropin治疗的临床研究中，报告了以下临床上重要的事件：轻度短暂性高血糖，一名良性颅内高压患者，两名中枢性早熟患者，两名下颌突出患者以及几例原有脊柱侧弯加重，注射部位反应加重以及色素痣自我限制的进展的患者。在任何用Genotropin治疗的患者中均未检测到抗hGH抗体。

特纳综合征儿童的临床试验

在针对特纳氏综合症的儿科患者中，使用Genotropin进行的两项临床研究中，最常报告的不良事件是呼吸系统疾病（流感，扁桃体炎，中耳炎，鼻窦炎），关节痛和尿路感染。超过1位患者中发生的唯一与治疗相关的不良事件是关节痛。

特发性矮小儿童的临床试验

在两项针对儿童的ISS患者中使用Genotropin的开放标签临床研究中，最常见的不良事件包括上呼吸道感染，流感，扁桃体炎，鼻咽炎，肠胃炎，头痛，食欲增加，发热，骨折，情绪改变和关节痛。在两项研究之一中，在进行Genotropin治疗期间，平均IGF-1标准差（SD）得分保持在正常范围内。观察到高于+2 SD的IGF-1 SD得分如下：未经治疗的对照组中1名受试者（3％），10名受试者（30％）和16名受试者（38％），0。23和0.47 mg / kg /周各组分别进行至少一项测量；而0名受试者（0％），2名受试者（7％）和6名受试者（14％）的两个或多个连续IGF-1测量值高于+2 SD。

成人GHD临床试验

在1,145名GHD成人中使用Genotropin进行的临床试验中，大多数不良事件包括轻度至中度的体液retention留症状，包括外周肿胀，关节痛，四肢疼痛和僵硬，外周水肿，肌痛，感觉异常和感觉不足。这些事件在治疗早期就被报道，并且往往是短暂的和/或对剂量减少有反应。

表1显示了在不同浓度的Genotropin治疗后，有5％或更多的成人GHD患者报告的不良事件。还介绍了在6个月的双盲临床试验中安慰剂患者中这些不良事件的相应发生率。

成人试用后扩展研究

在扩大的试验后扩展研究中，在用Genotropin治疗期间，在3031名患者中有12名（0.4％）患了糖尿病。所有12例患者均在接受Genotropin之前具有诱发因素，例如糖化血红蛋白水平升高和/或明显肥胖。在3031名接受Genotropin的患者中，有61名（2％）出现了腕管综合症的症状，在减少剂量或中断治疗后（52）或手术（9）后症状减轻。已报道的其他不良事件包括全身性水肿和感觉不足。

抗hGH抗体

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将Genotropin抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。就生长激素而言，结合能力低于2 mg / mL的抗体并未与生长减弱相关。在极少数接受生长激素治疗的患者中，当结合能力大于2 mg / mL时，观察到了对生长反应的干扰。

在临床研究中评估的419名小儿使用Genotropin冻干粉进行治疗的患者中，有244名曾接受过Genotropin或其他生长激素制剂的治疗，而175名以前未接受过生长激素的治疗​​。在基线时，六名先前接受过治疗的患者中存在针对生长激素的抗体（抗hGH抗体）。在用Genotropin治疗6到12个月期间，六分之三的抗hGH抗体呈阴性。在其余的413位患者中，有8位（1.9％）在用Genotropin治疗期间产生了可检测到的抗hGH抗体。没有一个抗体的结合能力> 2 mg / L。没有证据表明在这些抗体阳性的患者中，对Genotropin的生长反应受到影响。

周质大肠埃希菌肽

生殖激素的制剂含有少量的周质大肠杆菌肽（PECP）。在少数用Genotropin治疗的患者中发现了抗PECP抗体，但这些似乎没有临床意义。

上市后经验

由于这些不良事件是从不确定规模的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

据报道，上市后使用生长激素产品会引起严重的全身超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（5.6） ]。

据报道，少数接受过生长激素，生长抑素（甲硫酰化的rhGH）和垂体源性GH治疗的GHD儿童患有白血病。尚不确定这些白血病病例是否与GH治疗，GHD本身的病理状况或其他相关治疗（例如放射治疗）有关。根据目前的证据，专家们还不能得出结论，GH治疗本身是这些白血病的原因。有GHD儿童的风险，如果有的话，尚待确定[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.3） ]。

使用生长激素可观察到以下严重不良反应（包括在服用除生长激素以外的其他品牌的生长激素患者中观察到的事件）：急性危重病[请参阅警告和注意事项（5.1） ] ，猝死[请参阅警告和注意事项（5.2） ） ] ，颅内肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.3） ] ，甲状腺功能减退[请参阅警告和注意事项（5.9） ] ，心血管疾病和胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.15） ] 。

据报道，接受生长激素治疗的儿童出现股骨股骨epi滑倒和Legg-Calve-Perthes病（骨坏死/无血管坏死；偶有股骨股骨滑脱） [见警告和注意事项（5.10） ]。 Genotropin的病例已有报道。

在适当使用生长激素的过程中，还观察到以下其他不良反应：头痛（儿童和成人），男性乳房发育症（儿童）和严重的糖尿病性视网膜病变。

已经报道了新发的2型糖尿病。

药物相互作用

11型β-羟基类固醇脱氢酶

在肝和脂肪组织中，可的松向其活性代谢产物皮质醇的转化需要微粒体酶11β-羟类固醇脱氢酶1型（11βHSD-1）。 GH和生长激素抑制11βHSD-1。因此，患有未经治疗的GH缺乏症的个体的11βHSD-1和血清皮质醇相对增加。引入生长激素治疗可能会导致11βHSD-1抑制并降低血清皮质醇浓度。结果，在用生长激素治疗的患者中，先前未被诊断的中枢（继发性）肾上腺皮质功能低下可能会被掩盖，可能需要糖皮质激素替代治疗。此外，接受糖皮质激素替代治疗的先前诊断为肾上腺皮质功能低下的患者在开始生长激素治疗后可能需要增加其维持剂量或压力剂量；这对于接受醋酸可的松和泼尼松治疗的患者尤其如此，因为这些药物向其生物活性代谢物的转化取决于11βHSD-1的活性[见警告和注意事项（5.8 ） 。

药物性糖皮质激素治疗和超生理性糖皮质激素治疗

药物性糖皮质激素治疗和超生理性糖皮质激素治疗可能减弱儿童生长激素的促生长作用。因此，对于接受生长激素和糖皮质激素治疗的儿童，应谨慎调整糖皮质激素替代剂量，以避免肾上腺皮质功能减退和对生长的抑制作用。

细胞色素P450代谢药物

有限的公开数据表明生长激素的治疗​​可增加人体内细胞色素P450（CYP450）介导的安替比林清除率。这些数据表明，生长激素的施用可能会改变已知通过CYP450肝酶代谢的化合物（例如皮质类固醇，性类固醇，抗惊厥药，环孢霉素）的清除率。当将生长激素与其他已知由CYP450肝酶代谢的药物联合给药时，建议进行仔细监测。但是，尚未进行正式的药物相互作用研究。

口服雌激素

在口服雌激素替代的患者中，可能需要更大剂量的生长激素才能达到既定的治疗目标[参见剂量和用法（2.2） ]。

胰岛素和/或口服/注射降糖药

在需要药物治疗的糖尿病患者中，开始生长激素治疗时可能需要调整胰岛素和/或口服/注射剂的剂量[见警告和注意事项（5.4） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

妊娠B类根据人体表面积分别为推荐的人类治疗水平的24倍和19倍）导致孕产妇体重增加减少，但不会致畸。在配子发生期间和怀孕长达7天期间接受SC剂量的大鼠中，雌性动物产生发情或发情周期延长的雌雄激素浓度为3.3 mg / kg / day（约是人类剂量的24倍），而精子活动能力则逐渐降低。当以3.3 mg / kg /天的剂量给怀孕的雌性大鼠（妊娠的第1至第7天）观察到胎儿死亡的增加非常轻微。在1 mg / kg /天（大约是人类剂量的7倍）下，大鼠发情周期略有延长，而在0.3 mg / kg /天的情况下，则没有发现作用。

在大鼠的围产期和产后研究中，健罗汀的剂量分别为0.3、1和3.3 mg / kg /天，对大坝产生了促进生长的作用，但对胎儿却没有。最高剂量的幼鼠在哺乳过程中体重增加，但到10周龄时效果还不明显。没有观察到由于生殖激素对后代的妊娠，形态发生，分娩，泌乳，产后发育或生殖能力产生不利影响。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲

还没有在哺乳期的母亲中使用Genotropin进行研究。尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此在向哺乳期妇女服用Genotropin时应格外小心。

老人用

尚未在临床研究中评估Genotropin在65岁及以上患者中的安全性和有效性。老年患者可能对生殖激素的作用更敏感，因此可能更容易发生不良反应。对于年龄较大的患者，应考虑较低的起始剂量和较小的剂量增量[参见剂量和给药方法（2.2） ]。

过量

短期

短期过量服用可能首先导致低血糖症，然后导致高血糖症。此外，过量服用生长激素可能会导致体液retention留。

长期

长期过量服用可导致巨人症和/或肢端肥大症的体征和症状，与已知的过量生长激素作用一致[见剂量和用法（2） ]。

促性腺激素描述

促生长素冻干粉中含有生长激素，生长激素是重组DNA来源的多肽激素。它具有191个氨基酸残基，分子量为22,124道尔顿。该产品的氨基酸序列与人脑垂体生长激素（生长激素）的氨基酸序列相同。促生长素是在大肠杆菌菌株中合成的，该菌株已通过添加人类生长激素基因进行了修饰。生殖激素是一种无菌的白色冻干粉，旨在用于皮下注射。

将5mg的促性激素分配在一个两腔的药筒中。前室包含重组生长激素5.8 mg，甘氨酸2.2 mg，甘露醇1.8 mg，无水磷酸二氢钠0.32 mg和无水磷酸二钠0.31 mg;后室在注射用水中加入0.3％间甲酚（作为防腐剂）和45毫克甘露醇45毫克。 Genotropin 5 mg两腔药筒包含5.8 mg somatropin。 The reconstituted concentration is 5 mg/mL. The cartridge contains overfill to allow for delivery of 1ml containing the stated amount of Genotropin – 5 mg.

Genotropin 12 mg is dispensed in a two-chamber cartridge. The front chamber contains recombinant somatropin 13.8 mg, glycine 2.3 mg, mannitol 14.0 mg, sodium dihydrogen phosphate anhydrous 0.47 mg, and disodium phosphate anhydrous 0.46 mg; the rear chamber contains 0.3% m-Cresol (as a preservative) and mannitol 32 mg in 1.13 mL water for injection. The Genotropin 12 mg two-chambered cartridge contains 13.8 mg of somatropin. The reconstituted concentration is 12 mg/ml. The cartridge contains overfill to allow for delivery of 1ml containing the stated amount of Genotropin – 12 mg.

Genotropin MINIQUICK® is dispensed as a single-use syringe device containing a two-chamber cartridge. Genotropin MINIQUICK is available as individual doses of 0.2 mg to 2.0 mg in 0.2 mg increments. The front chamber contains recombinant somatropin 0.22 to 2.2 mg, glycine 0.23 mg, mannitol 1.14 mg, sodium dihydrogen phosphate 0.05 mg, and disodium phosphate anhydrous 0.027 mg; the rear chamber contains mannitol 12.6 mg in water for injection 0.275 mL. The reconstituted Genotropin MINIQUICK two-chamber cartridge contains overfill to allow for delivery of 0.25 ml containing the stated amount of Genotropin.

Genotropin is a highly purified preparation. The reconstituted recombinant somatropin solution has an osmolality of approximately 300 mOsm/kg, and a pH of approximately 6.7. The concentration of the reconstituted solution varies by strength and presentation [see How Supplied/Storage and Handling (16) ] .

Genotropin - Clinical Pharmacology

作用机理

In vitro, preclinical, and clinical tests have demonstrated that Genotropin lyophilized powder is therapeutically equivalent to human growth hormone of pituitary origin and achieves similar pharmacokinetic profiles in normal adults. In pediatric patients who have growth hormone deficiency (GHD), have Prader-Willi syndrome (PWS), were born small for gestational age (SGA), have Turner syndrome (TS), or have Idiopathic short stature (ISS), treatment with Genotropin stimulates linear growth. In patients with GHD or PWS, treatment with Genotropin also normalizes concentrations of IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I/Somatomedin C). In adults with GHD, treatment with Genotropin results in reduced fat mass, increased lean body mass, metabolic alterations that include beneficial changes in lipid metabolism, and normalization of IGF-I concentrations.

In addition, the following actions have been demonstrated for Genotropin and/or somatropin.

药效学

Tissue Growth

A.

Skeletal Growth: Genotropin stimulates skeletal growth in pediatric patients with GHD, PWS, SGA, TS, or ISS. The measurable increase in body length after administration of Genotropin results from an effect on the epiphyseal plates of long bones. Concentrations of IGF-I, which may play a role in skeletal growth, are generally low in the serum of pediatric patients with GHD, PWS, or SGA, but tend to increase during treatment with Genotropin. Elevations in mean serum alkaline phosphatase concentration are also seen.

B.

Cell Growth: It has been shown that there are fewer skeletal muscle cells in short-statured pediatric patients who lack endogenous growth hormone as compared with the normal pediatric population. Treatment with somatropin results in an increase in both the number and size of muscle cells.

Protein Metabolism

Linear growth is facilitated in part by increased cellular protein synthesis. Nitrogen retention, as demonstrated by decreased urinary nitrogen excretion and serum urea nitrogen, follows the initiation of therapy with Genotropin.

Carbohydrate Metabolism

Pediatric patients with hypopituitarism sometimes experience fasting hypoglycemia that is improved by treatment with Genotropin. Large doses of growth hormone may impair glucose tolerance.

Lipid Metabolism

In GHD patients, administration of somatropin has resulted in lipid mobilization, reduction in body fat stores, and increased plasma fatty acids.

Mineral Metabolism

Somatropin induces retention of sodium, potassium, and phosphorus. Serum concentrations of inorganic phosphate are increased in patients with GHD after therapy with Genotropin. Serum calcium is not significantly altered by Genotropin. Growth hormone could increase calciuria.

Body Composition

Adult GHD patients treated with Genotropin at the recommended adult dose [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2) ] demonstrate a decrease in fat mass and an increase in lean body mass. When these alterations are coupled with the increase in total body water, the overall effect of Genotropin is to modify body composition, an effect that is maintained with continued treatment.

药代动力学

吸收性

Following a 0.03 mg/kg subcutaneous (SC) injection in the thigh of 1.3 mg/mL Genotropin to adult GHD patients, approximately 80% of the dose was systemically available as compared with that available following intravenous dosing. Results were comparable in both male and female patients. Similar bioavailability has been observed in healthy adult male subjects.

In healthy adult males, following an SC injection in the thigh of 0.03 mg/kg, the extent of absorption (AUC) of a concentration of 5.3 mg/mL Genotropin was 35% greater than that for 1.3 mg/mL Genotropin. The mean (± standard deviation) peak (C max ) serum levels were 23.0 (± 9.4) ng/mL and 17.4 (± 9.2) ng/mL, respectively.

In a similar study involving pediatric GHD patients, 5.3 mg/mL Genotropin yielded a mean AUC that was 17% greater than that for 1.3 mg/mL Genotropin. The mean C max levels were 21.0 ng/mL and 16.3 ng/mL, respectively.

Adult GHD patients received two single SC doses of 0.03 mg/kg of Genotropin at a concentration of 1.3 mg/mL, with a one- to four-week washout period between injections. Mean C max levels were 12.4 ng/mL (first injection) and 12.2 ng/mL (second injection), achieved at approximately six hours after dosing.

There are no data on the bioequivalence between the 12 mg/mL formulation and either the 1.3 mg/mL or the 5.3 mg/mL formulations.

分配

The mean volume of distribution of Genotropin following administration to GHD adults was estimated to be 1.3 (± 0.8) L/kg.

代谢

The metabolic fate of Genotropin involves classical protein catabolism in both the liver and kidneys. In renal cells, at least a portion of the breakdown products are returned to the systemic circulation. The mean terminal half-life of intravenous Genotropin in normal adults is 0.4 hours, whereas subcutaneously administered Genotropin has a half-life of 3.0 hours in GHD adults. The observed difference is due to slow absorption from the subcutaneous injection site.

排泄

The mean clearance of subcutaneously administered Genotropin in 16 GHD adult patients was 0.3 (± 0.11) L/hrs/kg.

特殊人群

Pediatric: The pharmacokinetics of Genotropin are similar in GHD pediatric and adult patients.

Gender: No gender studies have been performed in pediatric patients; however, in GHD adults, the absolute bioavailability of Genotropin was similar in males and females.

Race: No studies have been conducted with Genotropin to assess pharmacokinetic differences among races.

Renal or hepatic insufficiency: No studies have been conducted with Genotropin in these patient populations.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenicity studies have not been conducted with Genotropin. No potential mutagenicity of Genotropin was revealed in a battery of tests including induction of gene mutations in bacteria (the Ames test), gene mutations in mammalian cells grown in vitro (mouse L5178Y cells), and chromosomal damage in intact animals (bone marrow cells in rats). See PREGNANCY section for effect on fertility.

临床研究

Adult Growth Hormone Deficiency (GHD)

Genotropin lyophilized powder was compared with placebo in six randomized clinical trials involving a total of 172 adult GHD patients. These trials included a 6-month double-blind treatment period, during which 85 patients received Genotropin and 87 patients received placebo, followed by an open-label treatment period in which participating patients received Genotropin for up to a total of 24 months. Genotropin was administered as a daily SC injection at a dose of 0.04 mg/kg/week for the first month of treatment and 0.08 mg/kg/week for subsequent months.

Beneficial changes in body composition were observed at the end of the 6-month treatment period for the patients receiving Genotropin as compared with the placebo patients. Lean body mass, total body water, and lean/fat ratio increased while total body fat mass and waist circumference decreased. These effects on body composition were maintained when treatment was continued beyond 6 months. Bone mineral density declined after 6 months of treatment but returned to baseline values after 12 months of treatment.

Prader-Willi Syndrome (PWS)

The safety and efficacy of Genotropin in the treatment of pediatric patients with Prader-Willi syndrome (PWS) were evaluated in two randomized, open-label, controlled clinical trials. Patients received either Genotropin or no treatment for the first year of the studies, while all patients received Genotropin during the second year. Genotropin was administered as a daily SC injection, and the dose was calculated for each patient every 3 months. In Study 1, the treatment group received Genotropin at a dose of 0.24 mg/kg/week during the entire study. During the second year, the control group received Genotropin at a dose of 0.48 mg/kg/week. In Study 2, the treatment group received Genotropin at a dose of 0.36 mg/kg/week during the entire study. During the second year, the control group received Genotropin at a dose of 0.36 mg/kg/week.

Patients who received Genotropin showed significant increases in linear growth during the first year of study, compared with patients who received no treatment (see Table 3 ). Linear growth continued to increase in the second year, when both groups received treatment with Genotropin.