适应症的适应症和用法

糖耐量被认为是饮食和运动的辅助手段，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

葡萄糖剂量和给药

剂量

• 每天两次，分餐给予Glucovance。
• 对于未接受格列本脲（或另一种磺酰脲）或二甲双胍盐酸盐（HCl）治疗的患者，应开始口服另一种格列本脲和二甲双胍HCl起始剂量为1.25 mg格列本脲和250mg盐酸二甲双胍治疗，餐后每天一次或两次。
• 对于单独使用格列本脲（或另一种磺酰脲类）或盐酸二甲双胍不能得到充分控制的患者，Glucovance的建议起始剂量为每日两次，每餐2.5 mg / 500 mg或5 mg / 500 mg口服。
• 对于以前用格列本脲（或另一种磺酰脲）和盐酸二甲双胍联合治疗的患者，Glucovance的起始剂量不应超过已经服用的格列本脲（或另一种磺酰脲的等效剂量）和盐酸二甲双胍的日剂量。
• •在血糖控制和耐受性的基础上逐渐增加剂量，最大每日最大剂量为20 mg格列本脲/ 2000 mg盐酸二甲双胍。

接受Colesevelam的患者

• 对于同时服用两种药物的患者，应在西洛韦仑至少4个小时之前给予Glucovance [请参阅药物相互作用（ 7 ）]。

肾功能不全使用建议

• 在开始反血糖之前评估肾功能，此后定期评估。
• 估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用禁食。
• 不建议在eGFR在30到45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者开始血糖调节。
• 对于服用Glucovance的患者，其eGFR后来降至45 mL / min / 1.73 m 2以下，请评估持续治疗的获益风险。
• 如果患者的eGFR随后下降至30 mL / min / 1.73 m 2以下，请中断血糖治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.1） ]。

终止碘化造影剂成像程序

• eGFR为30至60 mL / min / 1.73 m 2的患者在进行碘造影成像程序时或之前停止血糖。有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。
• 成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新开始血糖。

剂型和优势

可以通过以下方式获得Glucovance：

• 片剂：格列本脲2.5毫克和盐酸二甲双胍500毫克，浅橙色，胶囊形，斜边，双凸薄膜包衣片，一侧压有“ BMS”，另一侧压有“ 6073”。
• 片剂：格列本脲5 mg和盐酸二甲双胍500 mg黄色，胶囊形，斜边，双凸薄膜包衣片，一侧压有“ BMS”，另一侧压有“ 6074”。

禁忌症

患有以下情况的患者禁忌排卵：

• 严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ）[请参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 对二甲双胍或格列本脲过敏。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。
• 波生坦的同时给药[见药物相互作用（ 7 ）]。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比增加；二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用血糖。对于诊断或怀疑为乳酸性酸中毒的经Glucovance治疗的患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（在良好的血液动力学条件下，盐酸二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停止血糖，并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

• 肾功能不全—上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[请参阅剂量和用法（ 2.1 ），临床药理学（ 12.3 ）]：

• 启动血糖调节之前，请获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。
• Glucovance是禁忌在病人与EGFR小于30毫升/分钟/1.73米2 [见禁忌症（ 4 ）]。
• 对于eGFR在30至45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，不建议开始应用血糖调节。
• 至少每年在所有服用Glucovance的患者中获得eGFR。在有发展为肾功能不全的风险的患者（例如老年人）中，应更频繁地评估肾功能。
• 对于eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的服用Glucovance的患者，评估持续治疗的益处和风险。

• 药物相互作用-将Glucovance与特定药物同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍累积的药物[请参阅药物相互作用（ 7 ）]。考虑对患者进行更频繁的监测。

• 65岁或65岁以上-与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。老年患者更频繁地评估肾功能。

• 造影剂的放射学研究—在二甲双胍治疗的患者中施用血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在进行碘造影成像程序时或之前停止血糖。有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者，或将接受动脉内碘化造影剂治疗的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定则重新开始Glucovance。

• 手术和其他程序-在手术或其他程序中禁止进食和积水可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入量受限时，应暂时停用血糖调节。

• 低氧状态-上市后几例二甲双胍相关的乳酸性酸中毒发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，并可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止Glucovance。

• 过量摄入酒精-酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。在接受Glucovance时，应警告患者不要过量摄入酒精，无论是急性还是慢性的。

• 肝功能不全—肝功能不全的患者已发生二甲双胍相关性乳酸性酸中毒的病例。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中避免使用Glucovance。

低血糖症

所有磺酰脲类药物，包括Glucovance，都能产生严重的低血糖症[见不良反应（ 6 ）]。将Glucovance与其他抗糖尿病药物同时使用会增加低血糖的风险。当将其与其他抗糖尿病药物联合使用时，可能需要较低剂量的Glucovance以降低低血糖的风险。

教育患者认识和管理低血糖症。当对易患低血糖症的患者（例如，老年人，肾功能不全的患者，使用其他抗糖尿病药物的患者）开始并提高其血糖水平时，应从较低剂量开始。虚弱或营养不良的患者以及患有肾上腺，垂体或肝功能不全的患者特别容易受到抗糖尿病药物降血糖作用的影响。当热量摄入不足，剧烈或长时间运动后或摄入酒精时，低血糖症也更有可能发生。

低血糖症可能会损害患者的注意力和反应能力。患有自主神经病的患者，老年人以及服用β-肾上腺素阻断药或其他交感药物的患者，低血糖的预警症状可能有所不同或不太明显。在患者意识到低血糖之前，这些情况可能会导致严重的低血糖。

在这些能力特别重要的情况下，例如驾驶或操作其他机器，这些损害可能会带来风险。严重的低血糖症可能导致神志不清或抽搐，并可能导致大脑功能暂时或永久性损害或死亡。

心血管死亡率

据报道，与单纯饮食或饮食加胰岛素治疗相比，口服降糖药的服用会增加心血管死亡率。此警告是基于大学集团糖尿病计划（UGDP）进行的一项研究，该研究是一项长期的前瞻性临床研究，旨在评估降糖药物在预防或延迟2型糖尿病患者血管并发症中的有效性。该研究涉及823名患者，这些患者被随机分配到4个治疗组中的1个中。
UGDP报告称，饮食加固定剂量的甲苯磺丁酰胺（每天1.5克）治疗5至8年的患者，其心血管死亡率约为仅饮食治疗的患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显着增加，但是基于心血管疾病死亡率的增加，停止使用甲苯磺丁酰胺，因此限制了研究显示总体死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的依据。应告知患者格列本脲的潜在风险和益处以及其他治疗方式。
尽管本研究仅包括一种磺脲类药物（甲苯磺丁酰胺），但出于安全考虑，考虑到该警告也可能适用于该类别的其他降血糖药物，因此谨慎起见是谨慎的，因为它们的作用方式非常相似和化学结构。

溶血性贫血

用磺酰脲类药物（包括Glucovance）治疗葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者可导致溶血性贫血。 G6PD缺乏症患者应避免使用Glucovance。在上市后的报道中，还曾报道过不存在G6PD缺乏症的患者发生溶血性贫血。

维生素B12缺乏症

在使用盐酸二甲双胍持续29周的临床研究中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚正常水平以下。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收干扰可能与贫血相关联，但似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。每天测量一次患者的血液学参数和间隔2至3年的维生素B 12并处理任何异常情况[请参阅不良反应（ 6.1 ）]。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Glucovance降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下不良反应：

• 乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 低血糖[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 心血管疾病死亡率[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 溶血性贫血[参见警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 维生素B 12缺乏症[见警告和注意事项（ 5.5 ）]

临床研究经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在分别以Glucovance作为初始治疗或二线治疗的20天和14周的双盲临床研究中（请参阅第14节），共有642例患者接受了Glucovance，312例接受了盐酸二甲双胍，324例接受了格列本脲，161例接受了安慰剂。不良反应列于表1。

低血糖症

表2总结了在Glucovance的初始治疗研究中所报告的低血糖症状（例如头晕，颤抖，出汗和饥饿）的发生率。对于基线HbA1c在8％至11％之间的患者，使用Glucovance 2.5 mg治疗/ 500 mg作为初始治疗，降血糖症状的发生率为30％至35％。由于仅对磺酰脲类药物控制不足的患者的二线治疗，所有接受Glucovance治疗的患者中约有6.8％出现降血糖症状。

胃肠道反应

表2总结了Glucovance初始治疗研究中胃肠道（GI）副作用（腹泻，恶心/呕吐和腹痛）的发生率。在所有Glucovance研究中，GI症状是Glucovance最常见的不良事件，且发生率更高。经常在较高剂量下服用。在对照研究中，<2％的患者由于胃肠道不良事件而停止了Glucovance治疗。

皮肤反应

1.5％的格列本脲治疗的患者发生皮肤过敏反应，例如瘙痒，红斑，荨麻疹和尿样或斑丘疹性皮疹。这些可能是暂时的，即使继续使用也可能消失。

上市后不良反应

在Glucovance的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏：已报道血管性水肿，关节痛，肌痛和血管炎。

皮肤病学：据报道，磺酰脲类会引起皮肤卟啉卟啉菌和光敏反应。

血液学：已报道磺酰脲类药物可引起白细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少症，偶有紫癜，溶血性贫血，再生障碍性贫血和全血细胞减少症。

肝：据报道，上市后使用二甲双胍会导致胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

格列本脲很少发生胆汁淤积性黄疸和肝炎，可能发展为肝功能衰竭。已报道肝功能异常，包括孤立的转氨酶升高。

代谢：已报道磺脲类药物会引起肝卟​​啉反应。但是，尚未与格列本脲报道。格列本脲很少报道双硫仑样反应。已经报道了格列本脲和所有其他磺脲类药物引起的低钠血症病例，大多数情况下是使用其他药物或已知引起低钠血症或增加抗利尿激素释放的医疗状况的患者。

其他反应：已经报道了格列本脲和其他磺酰脲类药物可调节和/或视力模糊。这些被认为与葡萄糖水平的波动有关。

药物相互作用

表3列出了与Glucovance具有临床意义的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

数十年中已发表的少量研究和上市后使用格列本脲在怀孕中的可用经验提供的数据，尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母亲结局风险。但是，磺酰脲类药物（包括格列本脲）穿过胎盘，并与新生儿不良反应（如低血糖症）相关。因此，应在预期分娩前至少两周停药（参见临床注意事项）。孕妇中二甲双胍的数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷或流产风险。怀孕期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道与二甲双胍和重大先天缺陷或流产风险有明确关联[参见数据]。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参见临床注意事项]。

当在生殖研究中对大鼠和兔子施用高达20 mg格列本脲的最大推荐人剂量的500倍剂量时，没有观察到对胎儿有害的证据。

在器官发生期间，分别以高达2000毫克临床剂量的3倍和6倍的剂量（根据体表面积）对怀孕的Sprague Dawley大鼠和家兔服用二甲双胍，未观察到不利的发育影响[参见数据] 。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病女性的估计重大出生缺陷的背景风险为6–10％，HbA1c> 10的女性据估计高达20–25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。不良控制的糖尿病会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

胎儿/新生儿不良反应

妊娠期接受磺脲类药物治疗的妊娠糖尿病妇女的新生儿，可能会增加新生儿重症监护的风险，并可能出现呼吸窘迫，血糖过低，出生受伤，并且胎龄较大。据报道，在分娩时接受磺酰脲类药物的母亲所生的新生儿中，持续严重的低血糖症持续了4-10天，并且已经报道使用半衰期延长的药物。观察新生儿的低血糖和呼吸窘迫症状，并进行相应处理。

怀孕期间和产后的剂量调整

由于在分娩时接受磺脲类药物的母亲所生的新生儿中长期严重低血糖症的报道，应在预期分娩前至少两周停止血糖调节[见胎儿/新生儿不良反应]。

数据

人数据

上市后研究的公开数据尚未报告与二甲双胍和严重的先天缺陷，流产或妊娠期间使用二甲双胍对母亲或胎儿的不良结局有明确的关联。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量和比较组不一致，这些研究不能肯定地确定没有与二甲双胍相关的风险。

动物资料

根据体表面积比较，在大鼠和兔子中进行的生殖研究剂量为最大推荐人剂量20 mg格列本脲的500倍，并且没有发现对胎儿有害的证据。

当以高达600 mg / kg / day的剂量给怀孕的大鼠和兔子服用时，二甲双胍不会对发育结果产生不利影响。根据大鼠和兔子的体表面积比较，这分别代表2000毫克临床剂量约3倍和6倍的暴露量。胎儿浓度的测定证明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。

哺乳期

风险摘要

应监测使用Glucovance的哺乳期妇女的母乳喂养婴儿的低血糖症状[参见临床注意事项]。在一项小型临床泌乳研究中，尽管格列本脲在人乳中可以忽略不计；由于研究中使用的检测方法的局限性，该结果不是结论性的。没有关于格列本脲对产奶量影响的数据。有限的已发表研究报告说，人乳中存在二甲双胍[参见数据]。但是，尚无足够的信息确定二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响，也没有有关二甲双胍对产奶量影响的可用信息。因此，应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对换血的临床需求以及换血或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

临床注意事项

监测不良反应
监测母乳喂养婴儿的低血糖症状（例如，紧张，发,、呼吸暂停，体温过低，嗜睡，喂养不良，癫痫发作）。

数据

已发表的临床泌乳研究报告指出，人乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11％至1％，乳/血浆比例为0.13至1。但是，这些研究并非旨在由于样本量小且婴儿中收集的不良事件数据有限，因此肯定会确定在哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜力的男性和女性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为使用Glucovance疗法可能会导致某些无排卵妇女排卵。

儿科用

儿科患者尚未确定Glucovance的安全性和有效性。

老人用

在双盲临床研究中接受Glucovance的642例患者中，65岁及以上的占23.8％，而75岁及以上的占2.8％。这些患者与年轻患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。老年患者特别容易受到抗糖尿病药降糖作用的影响。这些患者可能难以识别低血糖症。

通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。低血糖和乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能[参见剂量和给药方法（ 2 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）]。

肾功能不全

二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。

严重肾功能不全，肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁忌使用葡萄糖调节剂[参见剂量和用法（ 2.3 ），禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

肝功能不全

肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。肝功能不全的患者不建议进行血糖调节[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

过量

格列本脲

磺脲类药物（包括格列本脲片）的过量使用会产生低血糖症。轻度降糖症状，如无意识或神经系统症状，应口服葡萄糖治疗。伴有昏迷，癫痫发作或其他神经系统损害的严重降糖反应是需要立即治疗的医疗紧急情况。患者应接受胰高血糖素或静脉注射葡萄糖治疗。由于在明显的临床恢复后低血糖症可能会复发，因此应密切监测患者至少24至48小时。患有肝病的人血浆中格列脲的清除可能会延长。由于格列本脲与蛋白质的广泛结合，透析不太可能受益。

二甲双胍

发生了过量的二甲双胍，包括摄入量超过50克。据报道约有10％的患者发生低血糖，但尚未确定与二甲双胍有因果关系。据报道，约有32％的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min。因此，血液透析对于从怀疑过量服用二甲双胍的患者中清除积聚的药物可能有用。

血糖描述

口服Glucovance片剂含有格列本脲和盐酸二甲双胍。

格列本脲是磺酰脲，其化学名称为1-[[[对-[2-（5-氯-邻氨基苯甲酰基）乙基]苯基]磺酰基] -3-环己基脲。格列本脲是白色至类白色结晶化合物，分子式为C 23 H 28 ClN 3 O 5 S，分子量为494.01。在Glucovance中使用的格列本脲的粒度分布为：不超过6μm的筛下值的25％，不超过7-10μm的筛下值的50％和不超过21μm的筛下值的75％。结构式如下所示。

盐酸二甲双胍是盐酸盐形式的双胍，其化学名称为N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨基二酰胺二盐酸盐。它是白色至类白色晶体化合物，分子式为C 4 H 12 ClN 5 （一盐酸盐），分子量为165.63。二甲双胍可自由溶于水，而实际上不溶于丙酮，乙醚和氯仿。二甲双胍的pKa为12.4。 1％二甲双胍水溶液的pH值为6.68。结构式如下所示：

薄膜包衣的片剂可提供Glucovance，其中包含：

• 2.5 mg格列本脲和500 mg盐酸二甲双胍（相当于389.93 mg二甲双胍）;
• 5 mg格列本脲和500 mg盐酸二甲双胍（相当于389.93 mg二甲双胍）。

每片含有非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，微晶纤维素和聚维酮。

血糖-临床药理学

作用机理

格列本脲主要通过刺激胰脏中胰岛素的释放来降低血糖，这种作用取决于胰岛中功能性的β细胞。磺酰脲与胰腺β细胞质膜中的磺酰脲受体结合，导致ATP敏感性钾通道关闭，从而刺激胰岛素的释放。

二甲双胍是一种抗降血糖药，可提高2型糖尿病患者的葡萄糖耐量，同时降低基础和餐后血浆葡萄糖。二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，减少肠道对葡萄糖的吸收并提高胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低。

药代动力学

吸收性

血糖

在Glucovance 2.5 mg / 500 mg和5 mg / 500 mg的生物利用度研究中，格列本脲组分在血浆浓度-时间曲线下的平均面积分别为18％和7％，比标准颗粒剂大-格列本脲与二甲双胍合用。 Glucovance盐酸二甲双胍成分的药代动力学与格列本脲共同给药的盐酸二甲双胍的药代动力学一致。

食物的影响：在与食物一起使用含20％葡萄糖溶液或20％葡萄糖溶液的单剂量Glucovance 5 mg / 500 mg片剂后，食物对C max没有影响，食物对C max的影响相对较小。格列本脲组分的AUC。与在20％葡萄糖溶液中禁食相同的片剂强度相比，食品中的格列本脲成分的Tmax从7.5小时缩短到2.75小时。食物对Glucovance中二甲双胍成分药代动力学的影响尚不确定。但是，众所周知，食物会降低二甲双胍的吸收程度，并稍微延迟其吸收，这表明平均血浆血浆浓度（C max ）降低了约40％，血浆浓度与时间的关系曲线下（AUC）降低了25％与空腹服用相同剂量的片剂相比，单次服用850 mg二甲双胍与食物一起给药后，血浆峰值浓度（T max ）延长了35分钟。这些减少的临床相关性未知。

格列本脲

在正常受试者中使用标准粒度的格列本脲片进行单剂量研究表明，格列本脲在1小时内有明显吸收，在约4小时内达到峰值药物水平，在24小时内可检测到低水平。血清浓度-时间曲线下的面积反映出格列本脲的平均血清水平与剂量的相应增加成比例地增加。在Glucovance和单成分标准格列本脲产品之间尚未建立生物等效性。

二甲双胍

在禁食条件下给予的500 mg二甲双胍片剂的绝对生物利用度约为50％至60％。使用500 mg和1500 mg以及850 mg至2550 mg单次口服二甲双胍片剂的研究表明，剂量增加时缺乏剂量比例，这是由于吸收减少而不是消除的改变所致。在二甲双胍的常规临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24至48小时内达到，通常<1 µg / mL。

分配

格列本脲

磺脲类药物广泛结合血清蛋白。其他药物从蛋白质结合位点置换可能会导致降血糖作用增强。在体外，格列本脲表现出的蛋白质结合主要是非离子的，而其他磺酰脲类（氯丙酰胺，甲苯磺丁酰胺，甲苯磺酰胺）的蛋白质结合则主要是离子的。酸性药物（例如苯基丁a，华法林和水杨酸酯）与非离子结合型格列本脲相比，从血清蛋白中置换离子结合型磺酰脲的程度要大得多。尚未显示蛋白质结合的这种差异导致临床使用中与格列本脲片剂的药物相互作用较少。

二甲双胍

单次口服850 mg后，二甲双胍的表观分布体积（V / F）平均为654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最有可能是时间的函数，分配为红细胞。

代谢与消除

格列本脲

正常健康人血清中格列本脲的减少是双相的；终端的半衰期约为10小时。格列本脲的主要代谢产物是4-反式-羟基衍生物。第二种代谢物，即3-顺式羟基衍生物也出现了。这些代谢物在人类中可能没有明显的降血糖作用，因为它们在兔子中的活性很弱（分别为格列本脲的1/400和1/40活性）。格列本脲作为代谢产物排泄在胆汁和尿液中，每种途径约占50％。该双重排泄途径在质量上与其他磺酰脲类物质不同，后者主要通过尿液排泄。

二甲双胍

在正常受试者中进行静脉单剂量研究表明，二甲双胍在尿液中原样排泄，并且没有进行肝代谢（在人体中未发现代谢物）或胆汁排泄。肾清除率（见表4）约为肌酐清除率的3.5倍，这表明肾小管分泌物是消除二甲双胍的主要途径。口服后，在最初的24小时内通过肾脏途径消除了约90％的吸收药物，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，表明红细胞块可能是分布区室。

特定人群

肝功能不全

尚无肝功能不全患者使用格列本脲或二甲双胍的药代动力学研究[见警告和注意事项（ 8.7 ）]。

肾功能不全

没有有关格列本脲在肾功能不全患者中药代动力学的信息。
肾功能降低的患者，二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾脏清除率降低（表4）； [参见剂量和用法（ 2 ），禁忌症（ 4 ）以及警告和注意事项（ 5.1 ）]。

老年医学

没有关于格列本脲在老年患者中药代动力学的信息。

在健康的老年受试者中，二甲双胍的受控药代动力学研究的有限数据表明，与健康的青年受试者相比，总血浆清除率降低，半衰期延长，Cmax升高。从这些数据可以看出，二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由肾功能的变化引起的（表4）。 [参见剂量和用法（ 2.3 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）]。

性别

没有关于性别对格列本脲药代动力学影响的信息。

根据性别进行分析时，无论是否患有2型糖尿病，二甲双胍的药代动力学参数均无显着差异（男性= 19，女性= 16）。

种族

没有关于格列本脲药代动力学中种族差异的信息。
尚未根据种族对二甲双胍药代动力学参数进行研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在Glucovance中尚未对合并产品进行动物研究。以下数据基于对单个产品进行的研究结果。

格列本脲

Studies in rats with glyburide alone at doses up to 300 mg/kg/day (approximately 145 times the maximum recommended human daily dose of 20 mg for the glyburide component of Glucovance based on body surface area comparisons) for 18 months revealed no carcinogenic effects. In a 2-year oncogenicity study of glyburide in mice, there was no evidence of treatment-related tumors.

There was no evidence of mutagenic potential of glyburide alone in the following in vitro tests: Salmonella microsome test (Ames test) and in the DNA damage/alkaline elution assay.

No evidence of impaired fertility was observed when doses up to 500 times the maximum recommended human dose of 20 mg of glyburide, based on body surface area comparisons, were administered to rats in reproduction studies.

Metformin

Long-term carcinogenicity studies have been performed in rats (dosing duration of 104 weeks) and mice (dosing duration of 91 weeks) at doses up to and including 900 mg/kg/day and 1500 mg/kg/day, respectively. These doses are both approximately 4 times the maximum recommendation human daily dose of 2000 mg on body surface area comparisons.在雄性或雌性小鼠中均未发现二甲双胍具有致癌性的证据。同样，在雄性大鼠中未观察到二甲双胍致癌的可能性。但是，用900 mg / kg /天治疗的雌性大鼠中良性间质子宫息肉的发生率增加。

There was no evidence of a mutagenic potential of metformin in the following in vitro tests: Ames test ( S. typhimurium ), gene mutation test (mouse lymphoma cells), or chromosomal aberrations test (human lymphocytes).体内小鼠微核试验的结果也为阴性。

Fertility of male or female rats was unaffected by metformin when administered at doses as high as 600 mg/kg/day, which is approximately 3 times the maximum recommended human daily dose of 2000 mg based on body surface area comparisons.

临床研究

Patients with Inadequate Glycemic Control on Diet and Exercise Alone

In a 20-week, double-blind, placebo-controlled, multicenter US clinical study, involving 806 drug-naive patients with type 2 diabetes, whose hyperglycemia was not adequately controlled with dietary management alone (baseline fasting plasma glucose [FPG] below 240 mg/dL, baseline hemoglobin A 1c [HbA1c] between 7% and 11%), were randomized to receive initial therapy with placebo, 2.5 mg glyburide, 500 mg metformin HCl, Glucovance 1.25 mg/250 mg, or Glucovance 2.5 mg/500 mg. After 4 weeks, the dose was progressively increased to a maximum of 4 tablets daily as needed to reach a target FPG of 126 mg/dL. Study data at 20 weeks are summarized in Table 5.

Table 5: Mean Change in Hemoglobin A1c and Fasting Plasma Glucose in Patients Receiving Placebo, Glyburide, Metformin HCl or Glucovance at 20 Weeks
	安慰剂	格列本脲 2.5 mg tablets	Metformin HCl 500毫克 tablets	Glucovance 1.25 MG/250 mg tablets	Glucovance 2.5 mg/500 mg tablets
Mean Final Dose	0 mg	5.3 mg	1317 mg	2.78 mg/557 mg	4.1 mg/824 mg
Hemoglobin A 1c	N=147	N=142	N=141	N=149	N = 152
Baseline Mean (%)	8.14	8.14	8.23	8.22	8.20
Mean Change from Baseline	-0.21	-1.24	-1.03	-1.48	-1.53
Difference from Placebo		-1.02	-0.82	-1.26 a	-1.31 a
Difference from Glyburide				-2.4 b	-0.29 a
Difference from Metformin				-0.44 b	-0.49 b
Fasting Plasma Glucose	N=159	N = 158	N=156	N = 153	​N=154
Baseline Mean FPG (mg/dL)	177.2	178.9	175.1	178	176.6
Mean Change from Baseline	4.6	-35.7	-21.2	-41.5	-40.1
Difference from Placebo		-40.3	-25.8	-46.1 a	-44.7 a
Difference from Glyburide				-5.8 c	-4.5 c
Difference from Metformin				-20.3c	-18.9 c
Final HbA1c Distribution (%)	N-147	N=142	N=141	N=149	N = 152
<7%	19.7％	59.9%	50.4%	66.4%	71.7%
≥7% and <8%	37.4%	26.1%	29.8%	25.5%	19.1%
≥8%	42.9％	14.1%	19.9%	8.1%	9.2%
a p<0.001
药物相互作用（522） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（8） 已知总共有522种药物与Glucovance相互作用（格列本脲/二甲双胍）。 38种主要药物相互作用 443种中等程度的药物相互作用 41种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Glucovance相互作用的所有药物（格列本脲/二甲双胍）。 检查互动 输入药品名称，以检查其与葡聚糖的相互作用（格列本脲/二甲双胍） 。 最常检查的互动 查看药物相互作用（格列本脲/二甲双胍）与以下药物的相互作用报告。 Actos（吡格列酮） 氨氯地平 阿司匹林 阿司匹林低强度（阿司匹林） 阿托伐他汀 Crestor（瑞舒伐他汀） 加巴喷丁 糖蛋白（二甲双胍） 葡萄柚 氢氯噻嗪 胰岛素 Januvia（西他列汀） Lantus（甘精胰岛素） Lasix（速尿） 立普妥（阿托伐他汀） 赖诺普利 氯沙坦 二甲双胍 奥美拉唑 辛伐他汀 拟甲状腺素（左甲状腺素） 维生素D3（胆钙化固醇） Zocor（辛伐他汀） 葡萄糖（格列本脲/二甲双胍）酒精/食物相互作用 酒精/食物与Glucovance（格列本脲/二甲双胍）有2种相互作用 血糖（格列本脲/二甲双胍）疾病相互作用 与葡甘露聚糖（格列本脲/二甲双胍）有8种疾病相互作用，包括： 乳酸性酸中毒 心血管风险 DKA 肾/肝病 低血糖症 B12缺乏症 G6PD缺乏症 低钠血症 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 二甲双胍 Basaglar 兰图斯 真实性 维克托扎 Tresiba 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征