40-9270

修订– 2017年6月

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格列本脲和二甲双胍片说明

USP的格列本脲和盐酸二甲双胍片含有两种用于治疗2型糖尿病的口服降糖药，即格列本脲和盐酸二甲双胍。

格列本脲，USP是磺酰脲类的口服降糖药。格列本脲的化学名称为1-[[ p- [2-（5-氯-邻氨基苯甲酰基）乙基]苯基]磺酰基] -3-环己基脲。格列本脲，USP是一种白色至类白色结晶化合物，分子式为C 23 H 28 ClN 3 O 5 S，分子量为494.00。结构式如下所示。

盐酸二甲双胍（USP）是一种口服抗高血糖药，用于治疗2型糖尿病。盐酸二甲双胍（ N ， N-N-二甲基亚氨基二碳酰亚胺二酰胺一盐酸盐）与磺酰脲类，噻唑烷二酮或α-葡萄糖苷酶抑制剂在化学或药理上均不相关。它是白色至类白色结晶化合物，分子式为C 4 H 11 N 5 •HCl，分子量为165.62。盐酸二甲双胍USP易溶于水，几乎不溶于丙酮，乙醚和氯仿。二甲双胍的pK a为12.4。 1％盐酸二甲双胍水溶液的pH值为6.68。结构式如下所示：

盐酸格列本脲和二甲双胍片USP可口服含有1.25 mg格列本脲的片剂，USP与250 mg盐酸二甲双胍，USP，2.5 mg格列本脲，USP与500 mg盐酸二甲双胍，USP和5 mg格列本脲，USP与500 mg二甲双胍一起口服盐酸盐，USP。另外，每片含有以下非活性成分：甲基丙烯酸铵共聚物（B型），交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚葡萄糖，聚乙二醇，聚维酮，氢氧化钠，山梨酸，二氧化钛和三醋精。 2.5毫克/ 500毫克片剂还包含：黑色氧化铁，D＆C黄色＃10铝色淀和黄色氧化铁。 5毫克/ 500毫克片剂还包含：黑色氧化铁，FD＆C蓝色＃2 /靛蓝胭脂红铝色淀和FD＆C黄色＃6 /日落黄FCF铝色淀。

格列本脲和二甲双胍片-临床药理学

作用机理

格列本脲和盐酸二甲双胍产品将格列本脲和盐酸二甲双胍结合，这两种具有互补作用机制的降糖药，可改善2型糖尿病患者的血糖控制。

格列本脲似乎通过刺激胰腺中胰岛素的释放而急剧降低血糖，这种作用取决于胰岛中功能性的β细胞。格列本脲在长期给药期间降低血糖的机制尚未明确。通过对2型糖尿病患者进行长期给药，尽管该药物的胰岛素分泌反应逐渐下降，但其降血糖作用仍然持续。胰外作用可能与口服磺酰脲降糖药的作用机制有关。

盐酸二甲双胍是一种降糖药，可提高2型糖尿病患者的糖耐量，同时降低基础和餐后血浆葡萄糖。盐酸二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，降低肠道对葡萄糖的吸收并提高胰岛素敏感性。

药代动力学

格列本脲和盐酸二甲双胍

在格列本脲和盐酸二甲双胍2.5 mg / 500 mg和5 mg / 500 mg的生物利用度研究中，格列本脲组分在血浆浓度-时间曲线下的平均面积分别为18％和7％，大于在Micronase®品牌的格列本脲共同施用二甲双胍。格列本脲和盐酸二甲双胍的格列本脲部件，因此，并不生物等效的Micronase®。格列本脲和二甲双胍的二甲双胍成分与联用二甲双胍的生物等效。

将单用格列本脲和盐酸二甲双胍5 mg / 500 mg片剂与20％葡萄糖溶液或20％葡萄糖溶液一起与食物一起给药后，食物对C max无影响，而食物对Cmax的影响相对较小。格列本脲组分的AUC。与空腹服用20％葡萄糖溶液时服用相同的片剂强度相比，食品中的格列本脲成分的T max从7.5小时缩短到2.75小时。进食后格列本脲较早的T max的临床意义尚不清楚。食物对二甲双胍成分药代动力学的影响尚不确定。

格列本脲

与Micronase单剂量研究®（格列本脲）在正常受试者片剂证明在一小时内的格列本脲吸收显著，峰药物水平在约4小时，和低的但可检测的水平在24小时时。血清浓度-时间曲线下的面积反映出格列本脲的平均血清水平与剂量的相应增加成比例地增加。格列本脲和盐酸二甲双胍组合产品与单成分格列本脲产品之间尚未建立生物等效性。

盐酸二甲双胍

在禁食条件下给予的500 mg盐酸二甲双胍片剂的绝对生物利用度约为50％至60％。使用500 mg和1500 mg以及850 mg至2550 mg单次口服二甲双胍片剂的研究表明，剂量增加时缺乏剂量比例，这是由于吸收减少而不是消除的改变所致。食物会降低二甲双胍的吸收程度，并会稍微延迟其吸收，这表现为单次服用850毫克后血浆中的峰值浓度降低约40％，血浆AUC降低25％，血浆血浆浓度达到峰值的时间延长了35分钟片剂与食物一起服用的二甲双胍，与空腹时服用同一片片剂的强度相比。这些减少的临床相关性未知。

格列本脲

磺脲类药物广泛结合血清蛋白。其他药物从蛋白质结合位点置换可能会导致降血糖作用增强。在体外，格列本脲表现出的蛋白质结合主要是非离子的，而其他磺酰脲类（氯丙酰胺，甲苯磺丁酰胺，甲苯磺酰胺）的蛋白质结合则主要是离子的。酸性药物（例如苯基丁a，华法林和水杨酸酯）与非离子结合型格列本脲相比，从血清蛋白中置换离子结合型磺酰脲的程度要大得多。尚未显示蛋白质结合的这种差异导致临床使用中与格列本脲片剂的药物相互作用较少。

盐酸二甲双胍

单次口服850 mg后，二甲双胍的表观分布体积（V / F）平均为654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最有可能是时间的函数，分配为红细胞。在二甲双胍的常规临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24至48小时内达到，通常<1 mcg / mL。在对照临床试验中，即使在最大剂量下，二甲双胍的最大血浆水平也不超过5 mcg / mL。

格列本脲

正常健康人血清中格列本脲的减少是双相的；终端的半衰期约为10小时。格列本脲的主要代谢产物是4-反式-羟基衍生物。第二种代谢物，即3-顺式羟基衍生物也出现了。这些代谢物可能是兔有助于人类没有显著的降血糖作用，因为它们只是弱活跃（1/400次和第1/40为活动，分别为格列本脲）。格列本脲作为代谢产物排泄在胆汁和尿液中，每种途径约占50％。该双重排泄途径在质量上与其他磺酰脲类物质不同，后者主要通过尿液排泄。

盐酸二甲双胍

在正常受试者中进行静脉单剂量研究表明，二甲双胍在尿液中原样排泄，并且没有进行肝代谢（在人体中未发现代谢物）或胆汁排泄。肾清除率（见表1 ）约为肌酐清除率的3.5倍，这表明肾小管分泌物是消除二甲双胍的主要途径。口服后，在最初的24小时内通过肾脏途径消除了约90％的吸收药物，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，表明红细胞块可能是分布区室。

2型糖尿病患者

格列本脲在2型糖尿病患者中的多剂量研究表明，药物水平的浓度-时间曲线类似于单剂量研究，表明组织贮库中没有药物积聚。

在肾功能正常的情况下，2型糖尿病患者和正常受试者之间的二甲双胍单剂量或多剂量药代动力学没有差异（见表1 ），在通常的临床情况下，两组中的二甲双胍均无任何积累剂量。

肝功能不全

尚无肝功能不全患者使用格列本脲或二甲双胍的药代动力学研究（请参阅注意事项）。

肾功能不全

没有有关格列本脲在肾功能不全患者中药代动力学的信息。

在肾功能下降的患者中，二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾清除率降低（参见表1 ；另请参见禁忌症，警告，注意事项以及剂量和用法）。

老年医学

没有关于格列本脲在老年患者中药代动力学的信息。

在健康的老年受试者中进行二甲双胍的受控药代动力学研究的有限数据表明，与健康的青年受试者相比，总血浆清除率降低，半衰期延长，C max升高。从这些数据看来，二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由肾功能的变化引起的（请参见表1 ；另请参见“警告，注意事项以及剂量和给药方法” ）。

儿科

服用含食品的口服口服二甲双胍盐酸盐500 mg片剂后，小儿2型糖尿病患者（12至16岁）与性别和体重相匹配的健康成人（20岁）的平均几何平均二甲双胍C max和AUC差异均小于5％。至45岁），所有肾功能均正常。

在儿童2型糖尿病患者（11至16岁，n = 28，平均体重为97公斤）中，口服单用格列本脲和盐酸二甲双胍片后，随剂量，剂量标准化几何平均格列本脲C max和AUC与健康成年人的历史值相差不到6％。

性别

没有关于性别对格列本脲药代动力学影响的信息。

根据性别进行分析时，无论是否患有2型糖尿病，二甲双胍的药代动力学参数均无显着差异（男性= 19，女性= 16）。同样，在2型糖尿病患者的对照临床研究中，二甲双胍的降血糖作用在男性和女性中均相当。

种族

没有关于格列本脲药代动力学中种族差异的信息。

尚未根据种族对二甲双胍药代动力学参数进行研究。在二甲双胍对2型糖尿病患者的对照临床研究中，白人（n = 249），黑人（n = 51）和西班牙裔（n = 24）的降血糖作用相当。

临床研究

饮食和运动控制不足的血糖控制患者

在一项为期20周的双盲，多中心美国临床试验中，共有806名未接受过药物治疗的2型糖尿病患者，其高血糖不能通过饮食和运动得到充分控制（基线空腹血糖[FPG] <240 mg / dL，基线血红蛋白A 1c [HbA 1c ]在7％和11％之间），随机接受安慰剂，2.5 mg格列本脲，500 mg二甲双胍，格列本脲和盐酸二甲双胍1.25 mg / 250 mg或格列本脲和二甲双胍进行初始治疗盐酸盐2.5毫克/ 500毫克。四周后，根据需要逐渐增加剂量（最多八周就诊），每天最多增加4片，以达到126 mg / dL的目标FPG。表2总结了20周时的试验数据。

与格列本脲，二甲双胍或安慰剂相比，格列本脲和盐酸二甲双胍治疗可显着降低HbA 1c和餐后血浆葡萄糖（PPG）。同样，与格列本脲，二甲双胍或安慰剂相比，格列本脲和盐酸二甲双胍治疗可导致FPG降低更大，但与格列本脲和二甲双胍的差异没有统计学意义。

格列本脲和盐酸二甲双胍治疗相关的脂质分布变化与格列本脲，二甲双胍和安慰剂相似。

上述双盲，安慰剂对照试验仅允许HbA 1c <11％或FPG <240 mg / dL的患者入组。由于HbA 1c和/或FPG超过这些限制而被筛选为不符合第一项试验要求的患者，在开放标签，不受控制的方案中直接用格列本脲和盐酸二甲双胍2.5 mg / 500 mg治疗。在这项研究中，由于治疗反应不足，在173名患者中有3名（1.7％）停药。在完成26周治疗的144位患者中，平均HbA 1c从基线的10.6％降至7.1％。平均基线FPG为283 mg / dL，在2周和26周后分别降至164 mg和161 mg / dL。格列本脲和盐酸二甲双胍的平均最终滴定剂量为7.85 mg / 1569 mg（相当于每天约三片格列本脲和盐酸二甲双胍2.5 mg / 500 mg片剂）。

在一项为期16周，双盲，主动控制的美国临床试验中，共有639名2型糖尿病患者未接受适当控制（平均基线HbA 1c为9.5％，平均基线FPG为213 mg / dL），同时接受至少将磺脲类药物最大剂量的一半（例如格列本脲10 mg，格列吡嗪20 mg）随机分配接受格列本脲（固定剂量20 mg），二甲双胍（500 mg），格列本脲和盐酸二甲双胍2.5 mg / 500 mg，或格列本脲和盐酸二甲双胍5 mg / 500 mg。为了使FPG <140 mg / dL，需要将二甲双胍，格列本脲和盐酸二甲双胍的剂量每天最多滴定至四片。表3总结了16周的试验数据。

16周后，随机分组接受格列本脲或二甲双胍治疗的患者的平均HbA 1c无明显变化。与单独使用格列本脲或二甲双胍相比，每天用高达20 mg / 2000 mg剂量的格列本脲和盐酸二甲双胍治疗可导致HbA 1c ，FPG和PPG显着降低。

在一项为期24周，双盲，多中心的美国临床试验中，首先将目前口服降糖药（单一疗法或联合疗法）不能充分控制的2型糖尿病患者首先转换为开放标签格列本脲和盐酸二甲双胍2.5 mg / 500 mg片剂并滴定至最大每日剂量10 mg / 2000 mg。在每天服用格列本脲和盐酸二甲双胍的剂量至少为7.5 mg / 1500 mg的10至12周后，共有365名患者控制不佳（HbA 1c > 7.0％和≤10％），随机分配接受罗格列酮治疗4每日一次mg或安慰剂。 8周后，根据需要将罗格列酮剂量增加至最大每日8 mg，以达到每日平均目标血糖126 mg / dL或HbA 1c <7％。表4总结了24周或最后一次就诊时的试验数据。

对于未对格列本脲和盐酸二甲双胍实现充分血糖控制的患者，与安慰剂相比，添加罗格列酮可显着降低HbA 1c和FPG。

格列本脲和二甲双胍片的适应症和用法

USP格列本脲和盐酸二甲双胍片可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

禁忌症

格列本脲和盐酸二甲双胍片禁用于以下患者：

1. 严重肾功能损害（eGFR低于30 mL / min / 1.73m 2 ）（请参阅警告和注意事项）。
2. 已知对盐酸二甲双胍或格列本脲过敏。
3. 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。
4. 波生坦的同时给药。

警告事项

盐酸二甲双胍

特别警告增加心血管死亡率的风险

据报道，与单纯饮食或饮食加胰岛素治疗相比，口服降糖药的服用会增加心血管死亡率。此警告基于大学集团糖尿病计划（UGDP）进行的研究，该研究是一项长期的前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延迟非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症中的有效性。 。该研究涉及823名患者，这些患者被随机分配到四个治疗组之一（ Diabetes 19（Suppl。2）：747-830，1970）。

UGDP报告称，饮食加固定剂量的甲苯磺丁酰胺（每天1.5 g）治疗5至8年的患者的心血管死亡率约为仅饮食治疗的患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显着增加，但是基于心血管疾病死亡率的增加，停止使用甲苯磺丁酰胺，因此限制了研究显示总体死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的依据。应告知患者格列本脲的潜在风险和益处以及其他治疗方式。

尽管本研究仅包括一种磺脲类药物（甲苯磺丁酰胺），但出于安全考虑，考虑到该警告也可能适用于该类别的其他降血糖药物，因此谨慎起见是谨慎的，因为它们的作用方式非常相似和化学结构。

预防措施

格列本脲和盐酸二甲双胍

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现低血压和耐药性心律失常。
与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用格列本脲和盐酸二甲双胍。在诊断为或严重怀疑乳酸性酸中毒的格列本脲和盐酸二甲双胍治疗的患者中，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（在良好的血液动力学条件下，盐酸二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停用格列本脲和盐酸二甲双胍片，并将这些症状报告给医疗人员。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

• 肾功能不全-上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。
  二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。根据患者肾功能的临床建议包括（请参阅剂量和行政管理，临床药理学）：
  • 在开始使用格列本脲和盐酸二甲双胍之前，请先估算肾小球滤过率（eGFR）。
  • 格列本脲和盐酸二甲双胍是禁忌在病人与EGFR小于30毫升/分钟/1.73米2（见禁忌）。
  • 对于eGFR在30至45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，不建议开始使用格列本脲和盐酸二甲双胍。
  • 所有服用格列本脲和盐酸二甲双胍的患者至少每年获取一次eGFR。在有发展为肾功能不全的风险的患者（例如老年人）中，应更频繁地评估肾功能。
  • 对于服用eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的格列本脲和盐酸二甲双胍的患者，评估其继续治疗的益处和风险。
• 药物相互作用-格列本脲和盐酸二甲双胍与特定药物的同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积聚的药物。考虑对患者进行更频繁的监测。
• 65岁或以上-与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更容易出现肝，肾或心脏功能障碍。老年患者更频繁地评估肾功能。
• 对比放射学研究-在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在碘化造影剂成像过程中或之前，应停止使用格列本脲和盐酸二甲双胍；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者，或将接受动脉内碘化造影剂治疗的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新开始使用格列本脲和盐酸二甲双胍。
• 外科手术和其他程序-在外科手术或其他程序中禁食食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者限制食物和液体摄入时，应暂时停用格列本脲和盐酸二甲双胍。
• 低氧状态-二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的一些上市后案例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，并可能引起肾前性氮质血症。当发生此类事件时，请停用格列本脲和盐酸二甲双胍。
• 过量摄入酒精-已知酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此，在服用格列本脲和盐酸二甲双胍时，应警告患者不要过量摄入急性或慢性酒精。
• 肝功能不全—肝功能不全的患者已发生二甲双胍相关性乳酸性酸中毒的病例。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中，应避免使用格列本脲和盐酸二甲双胍。

格列本脲和盐酸二甲双胍
格列本脲和盐酸二甲双胍片剂的格列本脲组分不是生物等效的Micronase®。另外，据报道，生物利用度研究表明，微粉化的格列本脲片3mg提供的血清格列本脲浓度与非微粉化的格列本脲片5mg的血清生物等效。因此，从微粉化格列本脲片或其他口服降糖药转移患者时，应撤药。

低血糖症
格列本脲和盐酸二甲双胍能够产生低血糖症或低血糖症状，因此，正确的患者选择，剂量和用法说明对避免潜在的低血糖发作很重要。当热量摄入不足，剧烈运动无法通过热量补充来补偿时，或者在与其他降糖药或乙醇同时使用时，发生低血糖的风险会增加。肾功能不全或肝功能不全可能会导致格列本脲和盐酸二甲双胍的药物水平升高，并且肝功能不全也可能降低糖原异生能力，这两者都会增加降血糖反应的风险。老年，虚弱或营养不良的患者以及患有肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者特别容易发生降血糖作用。低血糖症在老年人和服用β-肾上腺素阻断药的人群中可能难以识别。

格列本脲

溶血性贫血

用磺酰脲类药物治疗葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者可导致溶血性贫血。由于格列本脲和盐酸二甲双胍属于磺酰脲类药物，在G6PD缺乏症患者中应谨慎使用，应考虑使用非磺酰脲类替代药物。在上市后的报道中，还曾报道过不存在G6PD缺乏症的患者发生溶血性贫血。

盐酸二甲双胍

维生素B 12含量

在二甲双胍为期29周的对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12降至亚正常水平，而无临床表现。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收的干扰，然而，很少与贫血相关，似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。建议使用二甲双胍的患者每年测量一次血液学参数，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理（请参阅预防措施：实验室检查）。

某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。在这些患者中，以2至3年为间隔进行常规血清维生素B 12测量可能是有用的。

大血管结局

尚无临床研究确定使用格列本脲和盐酸二甲双胍或任何其他抗糖尿病药可降低大血管风险的确凿证据。

在格列本脲和盐酸二甲双胍治疗中加入噻唑烷二酮

低血糖症

接受格列本脲和盐酸二甲双胍联合噻唑烷二酮治疗的患者可能存在低血糖的风险。

体重增加

在格列本脲和盐酸二甲双胍中加入罗格列酮可看到体重增加，这与单独的噻唑烷二酮疗法报道的相似。

肝脏的影响

当噻唑烷二酮与格列本脲和盐酸二甲双胍组合使用时，应按照标记的噻唑烷二酮推荐标准对肝功能进行定期监测。

给患者的信息

应告知患者格列本脲和盐酸二甲双胍的潜在风险和益处以及其他治疗方式。还应告知他们遵守饮食指导，定期运动计划以及定期测试血糖，糖基化血红蛋白，肾功能和血液学参数的重要性。

如警告和注意事项部分所述，与二甲双胍治疗相关的乳酸性酸中毒的风险，其症状和易感病情应向患者解释。建议患者立即停用格列本脲和盐酸二甲双胍，并及时通知

综上所述

格列本脲/二甲双胍的常见副作用包括：腹泻。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于格列本脲/二甲双胍：口服片剂

需要立即就医的副作用

格列本脲/二甲双胍及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用格列本脲/二甲双胍时，如果出现以下任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 焦虑感
• 行为改变类似于喝醉
• 模糊的视野
• 冷汗
• 混乱
• 抽搐（癫痫发作）
• 凉爽，皮肤苍白
• 咳嗽
• 集中注意力困难
• 睡意
• 过度饥饿
• 快速的心跳
• 发热
• 头痛（持续）
• 恶心
• 紧张
• 噩梦
• 不安的睡眠
• 颤抖
• 言语不清
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 无意识
• 异常疲倦或虚弱

罕见

• 腹部或胃部不适
• 食欲下降
• 腹泻
• 快速浅呼吸
• 总体感觉不适
• 肌肉疼痛或抽筋
• 异常嗜睡

不需要立即就医的副作用

格列本脲/二甲双胍可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 头晕
• 头痛
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于格列本脲/二甲双胍：口服片剂

一般

最常见的不良反应包括低血糖，上呼吸道感染，胃肠道事件和头晕。 ^[参考]

新陈代谢

在临床试验中，所有降血糖发作均由患者控制，没有发作需要药物干预或药物治疗。基线HbA1c低于7％的患者低血糖发生率最高。对于基线HbA1c在8％至11％之间，接受格列本脲2.5 mg-二甲双胍500 mg作为初始治疗的患者，降血糖症状的发生频率为30％至35％。由于仅对磺酰脲类药物控制不足的患者的二线治疗，有6.8％的患者出现了降血糖事件。罗格列酮的添加导致22％的患者报告指指葡萄糖测量值达到50 mg / DL或更低（而安慰剂患者为3.3％）。另外，在接受罗格列酮治疗的患者中，平均体重增加了3 kg。

据报道，接受二甲双胍治疗的患者有包括乳酸酸中毒在内的代谢副作用，这可能是双胍治疗的潜在致命代谢并发症。乳酸酸中毒的发病率约为每1000个病人年0.03例，每1000个病人年约0.015个致命的病例。潜在肾功能不全的患者乳酸酸中毒的风险特别高。肾功能正常的患者发生乳酸性酸中毒的病例很少报道。伴随发生的心血管或肝脏疾病，败血症和缺氧也可能增加乳酸性酸中毒的风险。

格列本脲-二甲双胍：

非常常见（10％或更高）：低血糖症（高达37.7％）

非常罕见（小于0.01％）：类双硫仑反应

未报告频率：体重增加，降血糖昏迷，血糖水平升高，脱水，代谢性酸中毒

格列本脲：

非常常见（10％或更高）：低血糖症（21.3％）

非常罕见（少于0.01％）：双硫仑样反应，低钠血症

未报告频率：血清尿素和肌酐浓度适度升高

二甲双胍：

常见（1％至10％）：低血糖

稀有（小于0.1％）：乳酸性酸中毒

胃肠道

初始治疗试验中，在腹泻，恶心/呕吐和腹痛等胃肠道（GI）副作用的发生率中，格列本脲1.25 mg-二甲双胍250为31.6％（50/158）和38.3％（n = 62/162）。毫克和格列本脲2.5毫克-二甲双胍500毫克组。在所有试验中，胃肠道症状是最常见的不良事件，并且在较高剂量水平下更为频繁。不到2％的患者因胃肠道不良事件而终止治疗。 ^[参考]

格列本脲-二甲双胍：

非常常见（10％或更多）：腹泻（17％）

常见（1％至10％）：恶心/呕吐，腹痛

未报告频率：胰腺炎，急性胆结石性胰腺炎，胃肠道出血^[参考]

血液学

格列本脲-二甲双胍：

未报告频率：弥散性血管内凝血，出血

格列本脲：

罕见（少于0.1％）：粒细胞缺乏症，嗜酸性粒细胞增多症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，骨髓发育不良，全血细胞减少症，凝血障碍

未报告频率：白细胞减少症，血小板减少症，血小板减少性紫癜

上市后报告：尚无G6PD缺乏症的患者的溶血性贫血

二甲双胍：

常见（1％至10％）：维生素B12水平不正常

未报告频率：贫血^[参考]

呼吸道

格列本脲-二甲双胍：

非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（17.3％）

未报告频率：肺动脉高压^[参考]

神经系统

格列本脲-二甲双胍：

常见（1％至10％）：头痛，头晕

未报告的频率：肌张力障碍，不自主的肌肉收缩，巨大的癫痫发作，神志不清，反应迟钝

格列本脲：

未报告的频率：感觉异常，震颤，惊厥，脑病，脑血管疾病，头痛，

二甲双胍：

常见（1％至10％）：味觉障碍^[参考]

皮肤科

格列本脲-二甲双胍：

未报告频率：皮炎

格列本脲：

常见（1％至10％）：瘙痒，红斑，红斑性荨麻疹，斑丘疹和大疱性皮肤爆发或牛皮癣样药疹

未报告频率：脱发/ hyporichosis，血管性水肿，面部水肿，多汗

磺脲类：

非常罕见（少于0.01％）：皮肤或内脏过敏性血管炎，剥脱性皮炎，荨麻疹发展为休克

未报告频率：毛紫菜（Porphyria cutanea tarda），糙皮病状变化，光敏化

二甲双胍：

稀有（小于0.1％）：皮肤反应，如红斑，瘙痒和荨麻疹^[参考]

过敏症

磺脲类：

未报告频率：与磺酰胺及其衍生物的交叉反应性^[Ref]

肝的

格列本脲-二甲双胍

未报告频率：霍乱

二甲双胍：

非常罕见（少于0.01％）：肝功能检查异常，肝炎

上市后报告：胆汁性黄疸

磺脲类：

未报告频率：肝卟啉症，肝酶（AST，ALT）升高，肝功能异常，胆汁淤积，胆汁淤积性肝炎，肉芽肿性肝炎和胆红素血症^[参考]

肾的

格列本脲-二甲双胍：

未报告频率：急性肾衰竭

格列本脲：

未报告频率：肾功能异常，急性肾衰竭^[参考]

眼科

格列本脲：

未报告频率：治疗开始时的暂时性视觉障碍（由于血糖水平降低），失明，复视，视觉障碍，眼部障碍（适应性改变，晶状体改变） ^[参考]

心血管的

格列本脲-二甲双胍：

常见（1％至10％）：水肿

未报告频率：心肌梗塞，心动过速，胸痛^[参考]

在附加的罗格列酮临床试验中，据报道有7.7％（14/181）的患者出现水肿，而安慰剂患者为2.2％。 ^[参考]

内分泌

格列本脲：

未报告频率：抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH） ^[参考]

肌肉骨骼

格列本脲：

未报告频率：关节痛，关节炎^[参考]

精神科

格列本脲-二甲双胍：

未报告频率：迷失方向

格列本脲：

未报告频率：混乱，急性精神病^[参考]

其他

格列本脲：

未报告频率：耳聋^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

2型糖尿病的成人剂量

剂量为格列本脲二甲双胍

-作为单独饮食和运动中血糖控制不足的患者的初始疗法：
起始剂量：每天一次1.25 mg-250 mg口服
-对于空腹血糖（FBG）大于200 mg / dL或HbA1c大于9％的患者，每天两次口服1.25 mg-250 mg起始剂量
维持剂量：每2周每天增加1.25 mg-250 mg的增量，直至达到控制血糖的最低有效剂量
最大初始剂量：每天10 mg-2000 mg

-对格列本脲（或另一种磺酰脲类）和/或二甲双胍的血糖控制不足的患者：
初始剂量：每天口服2.5 mg-500 mg或5 mg-500 mg
维持剂量：以不超过5 mg-500 mg的增量增加至最小有效剂量，以实现足够的血糖控制
最大剂量：每天20毫克至2000毫克

评论：
-吃饭由于低血糖风险增加，不应将5 mg-500 mg剂量用作初始治疗；初始剂量应保守，主要避免因格列本脲引起的低血糖，而主要由于二甲双胍引起的胃肠道副作用。
-对于转用联合疗法的患者，初始剂量不应超过格列本脲（或等效磺酰脲）和已经服用的二甲双胍的日剂量；切换到最接近的等效剂量的决定应基于临床判断。
-对于未充分控制格列本脲-二甲双胍的患者，可添加噻唑烷二酮；对于发生低血糖的患者，请考虑减少格列本脲成分的剂量。
-密切监测患者的低血糖症状和体征。

用途：作为饮食和运动的辅助手段，可改善2型糖尿病患者的血糖控制。

肾脏剂量调整

-在患有肾脏疾病的患者中禁用（例如，血清肌酐水平为1.5 mg / dL或更高的男性，血清肌酐为1.4或更高，或肌酐清除率异常的女性）。
-在可能导致肾脏疾病或肾功能不全（例如心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞和败血病）的患者中禁用。
-不建议患者血清肌酐水平超过其年龄的正常上限。
-请勿在80岁以上的患者中开始使用，除非CrCl的测量显示肾功能未降低。
-如果出现肾功能不全，应停用该药。

新的二甲双胍肾脏给药：在开始治疗前获取eGFR ：
-eGFR小于30 mL / min / 1.73 m2：禁止使用
-eGFR 30至45 mL / min / 1.73 m2：不建议开始治疗
-eGFR在治疗期间降至30 mL / min / 1.73 m2以下：停止治疗
-eGFR在治疗期间降至45 mL / min / 1.73 m2以下：评估持续治疗的风险与益处
-eGFR大于45 mL / min / 1.73 m2：不建议调整剂量

格列本脲：
-谨慎使用；初始剂量和维持剂量应保守，以免发生低血糖反应
-初始剂量：每天口服一次1.25 mg（标准）或0.75 mg（微粉）。

肝剂量调整

有肝病临床或实验室证据的患者不建议使用。

剂量调整

老年人，虚弱和营养不良的患者通常不应滴定至最大剂量，以避免发生低血糖的风险

在使用碘化造影剂进行放射学检查之前，或在预期会限制食物或液体摄入的外科手术中，应暂时停止治疗；肾功能得到确认后可能会恢复

伴随噻唑烷二酮使用：
-对于未充分控制格列本脲二甲双胍治疗的患者，可添加噻唑烷二酮
-噻唑烷二酮应以推荐剂量开始并滴定；但是，添加噻唑烷二酮会降低低血糖的风险
-对于经历低血糖症的患者，考虑减少格列本脲成分；根据临床需要，还应考虑进一步调整抗糖尿病方案。

与Colesevelam并用：
-该药物应在西洛塞仑之前至少4小时给药，以确保西洛塞仑不会降低格列本脲的吸收。

预防措施

美国盒装警告：乳酸
-乳酸性酸中毒是一种罕见的但严重的代谢并发症，可能由于二甲双胍的积累而发生；当它发生时，它在大约50％的情况下是致命的。乳酸性酸中毒可能与多种病理生理状况有关，包括糖尿病，和/或每当有明显的组织低灌注和低氧血症时；其特征是血液乳酸水平升高（大于5 mmol / L），血液pH降低，电解质紊乱，阴离子间隙增加以及乳酸/丙酮酸比增加。当二甲双胍被认为是乳酸酸中毒的原因时，二甲双胍的血浆水平通常大于5 mcg / mL。
-接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸性酸中毒的报告发病率约为每1000病人年0.03例，每1000病人年约0.015例致命病例。在临床试验中，在超过20,000患者年的二甲双胍接触中，没有乳酸酸中毒的报道。报道的病例主要发生在患有严重肾功能不全的糖尿病患者中，包括内在性肾脏疾病和肾灌注不足，通常是在多种伴随的医学/外科问题和多种伴随药物的情况下发生的。
-需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是那些有血流灌注不足和低氧血症风险的患者，其风险增加。
-风险增加与年龄和肾功能损害程度的增加有关，因此，建议定期监测肾功能并使用最小有效剂量；如果未证明肾功能适当，则不应在80岁以上的患者中开始使用二甲双胍。
-在与低氧血症，脱水或败血症相关的任何状况下，应立即停用二甲双胍。
-在有肝病临床或实验室证据的患者中，一般应避免使用这种药物，因为肝功能受损可能会明显限制清除乳酸的能力；应提醒患者不要过量摄入酒精，无论是急性还是慢性的，因为酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。
-此外，在进行任何血管内造影剂研究之前和进行任何外科手术之前，应暂时停用该药。
-乳酸性酸中毒的发作通常很轻微，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡感增加和非特异性胃肠道（GI）困扰；可能伴有体温过低，低血压和顽固的缓慢性心律失常，伴明显酸中毒。胃肠道症状虽然在治疗开始时很常见，但持续使用通常会减轻。后来出现的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒或其他严重疾病引起的。
-实验室异常包括低pH值，阴离子间隙增加，血乳酸升高和血液二甲双胍水平升高。
-如果怀疑酸中毒，请立即停药并住院。
-由于二甲双胍可透析（在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL / min），因此建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍。这种管理通常会导致症状迅速恢复和恢复。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

无可用数据。

其他的建议

行政建议：
-饭后口服
-服用colesevelam前至少4小时，以确保colesevelam不会减少格列本脲的吸收

一般：
-在使用碘化造影剂进行放射学检查之前，或在预期限制食物或液体摄入的外科手术中，应暂时停止治疗；肾功能得到确认后可能会恢复。
-如果采用任何一种糖尿病治疗方案稳定下来的患者都受到诸如发烧，创伤感染或手术等压力的影响，则可能有必要停止使用该药物并使用胰岛素。
-考虑在G6PD缺乏症患者中使用非磺酰脲类药物。

监控：
肾：评估肾功能基线，至少每年重复一次，并根据临床指示更频繁地重复。
血液学：每年测量血液学参数
监测血糖控制：定期空腹血糖和HbA1c

患者建议：
-应告知患者必须坚持全天定期分配碳水化合物，定期进行体育锻炼并定期检查血糖控制的饮食。
-患者应了解低血糖的风险，知道如何识别症状，并做好治疗的准备。
-告知患者乳酸性酸中毒的风险，可能使其易发的状况以及要注意和报告的症状。
-建议患者如果使用血管内含碘造影剂进行放射学研究或限制食物或液体摄入的外科手术，则需要暂时​​停止使用该药物。
-建议患者过量饮酒的风险。
-告诉患者尽管在开始治疗时可能出现胃肠道症状，但应报告开始后的胃肠道问题。
-如果患者怀孕，打算怀孕或正在哺乳，建议患者与医疗人员联系。