甘氨酸酶

口服使用

甘氨酸酶描述

甘氨酸酶PresTab片剂含有微粉化（较小粒径）的格列本脲，这是一种磺酰脲类口服降血糖药物。格列本脲是一种白色结晶化合物，配制成口服剂量分别为1.5 mg，3 mg和6 mg的Glynase PresTab片剂。非活性成分：胶体二氧化硅，玉米淀粉，乳糖，硬脂酸镁。此外， 3毫克浓度的药片含有FD＆C蓝色1号铝色淀，而6毫克片剂含有D＆C黄色的10号铝色淀。格列本脲的化学名称为1-[[对-[2-（5-氯-邻氨基苯甲酰基）乙基]苯基]-磺酰基] -3-环己基脲，分子量为493.99。结构式如下所示：

甘氨酸酶-临床药理学

动作

格列本脲似乎通过刺激胰腺中胰岛素的释放而急剧降低了血糖，这种作用取决于胰腺胰岛中功能性的β细胞。格列本脲在长期给药期间降低血糖的机制尚未明确。通过对II型糖尿病患者进行长期给药，尽管该药物的胰岛素分泌反应逐渐下降，但其降血糖效果仍然持续。胰外作用可能与口服磺酰脲降糖药的作用机制有关。格列本脲和二甲双胍的组合可能具有协同作用，因为两种药物均通过不同但互补的机制来改善葡萄糖耐量。

最初对口服降糖药（包括格列本脲）有反应的某些患者可能会随着时间的推移而变得无反应或反应不良。或者，格列本脲对一些对一种或多种其他磺酰脲类药物无反应的患者可能有效。

除降血糖作用外，格列本脲还通过增强肾脏的游离水清除率而产生轻度的利尿作用。用格列本脲治疗的患者很少报道双硫仑样反应。

药代动力学

在正常受试者中使用甘氨酸酶PresTab片剂进行单剂量研究表明，格列本脲在1小时内有明显吸收，药物峰值约在2至3小时，而在24小时低但可检出。

生物利用度研究已证明，Glynase PresTab片3毫克提供未生物等效的那些从MICRONASE®片剂5mg的格列本脲的血清浓度。因此，应将患者撤职。

在单剂量生物利用度研究中（参见图A ），受试者在早餐时接受3 mg甘露聚糖酶PresTab片剂和5 mg MICRONASE片剂，其中血清Glybide浓度-时间曲线的峰值为97.2 ng / mL，用于Glynase PresTab片剂3 MICRONASE Tablets 5 mg剂量为8 mg和87.5 ng / mL。甘氨酸酶PresTab片剂3 mg的格列本脲的最大血清平均浓度（C max ）的平均值为106 ng / mL，MICRONASE片剂5 mg的个体的最大血清浓度为104 ng / mL。这项研究的血清浓度-时间曲线（AUC）下的格列本脲平均面积对于3 mg的Glynase PresTab片剂为568 ng×hr / mL，对于MICRONASE的5 mg片剂为746 ng×hr / mL。

血清浓度-时间曲线下的面积反映出格列本脲的平均血清水平与剂量的相应增加成比例地增加。在糖尿病患者中使用格列本脲进行多剂量研究表明，药物水平的浓度-时间曲线类似于单剂量研究，表明在组织贮库中没有药物积聚。

在一项糖尿病患者的稳态研究中，每天两次接受6毫克Glynase PresTab片剂或每天2次Glynase PresTab片剂3 mg，在服药两周后，两种剂量方案的平均24小时格列本脲浓度无差异。每天一次和每天两次的方案提供了等效的葡萄糖控制，通过空腹血浆葡萄糖水平，餐后4小时餐后AUC值和24小时血糖AUC值进行测量。两种方案在24小时内的胰岛素AUC反应无差异。早餐方案和餐后4小时晚餐方案之间的胰岛素反应存在差异，但这些并未转化为葡萄糖控制的差异。

正常受试者中格列本脲的血清浓度以约四小时的半衰期降低。

在空腹正常受试者的单次剂量研究中，服用1.25毫克至5毫克的格列本脲（MICRONASE片剂）时，血糖降低的程度和持续时间与所给药的剂量以及药物水平浓度下的面积成正比-时间曲线。在非空腹糖尿病患者中，单次早晨服药后，降血糖作用持续24小时。然而，在糖尿病患者中重复给药的条件下，血液药物水平和空腹血糖水平之间没有可靠的相关性。一项为期一年的糖尿病患者接受格列本脲治疗的研究表明，给药剂量与血清药物水平之间没有可靠的相关性。

格列本脲的主要代谢产物是4-反式-羟基衍生物。第二种代谢物，即3-顺式羟基衍生物也出现了。这些代谢物在人类中可能没有明显的降血糖作用，因为它们在兔子中的活性很弱（分别比格列本脲的活性低1/400和1/40）。

格列本脲作为代谢产物排泄在胆汁和尿液中，每种途径约占50％。该双重排泄途径在质量上与其他磺酰脲类物质不同，后者主要通过尿液排泄。

磺脲类药物广泛结合血清蛋白。其他药物从蛋白质结合位点置换可能会导致降血糖作用增强。在体外，格列本脲表现出的蛋白质结合主要是非离子的，而其他磺酰脲类（氯丙酰胺，甲苯磺丁酰胺，甲苯磺酰胺）的蛋白质结合则主要是离子的。酸性药物（例如苯基丁a，华法林和水杨酸酯）与非离子结合型格列本脲相比，从血清蛋白中置换离子结合型磺酰脲的程度要大得多。尚未显示出蛋白质结合的这种差异将导致临床上与格列本脲的药物相互作用减少。

甘氨酸酶的适应症和用法

糖酵素PresTab片剂可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

禁忌症

糖酵素PresTab片剂禁止用于以下患者：

1. 已知对药物过敏或过敏。
2. 糖尿病性酮症酸中毒，伴或不伴昏迷。这种情况应该用胰岛素治疗。
3. I型糖尿病。
4. 波生坦的同时给药。

特别警告增加心血管死亡率的风险

据报道，与单纯饮食或饮食加胰岛素治疗相比，口服降糖药的服用会增加心血管死亡率。此警告基于大学集团糖尿病计划（UGDP）进行的研究，该研究是一项长期的前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延迟非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症中的有效性。 。该研究涉及823名患者，这些患者被随机分配到四个治疗组之一（ Diabetes ，19（增刊2）：747–830，1970年）。

UGDP报告称，饮食加固定剂量的甲苯磺丁酰胺（每天1.5克）治疗5至8年的患者，其心血管死亡率约为仅饮食治疗的患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显着增加，但是基于心血管疾病死亡率的增加，停止使用甲苯磺丁酰胺，因此限制了研究显示总体死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的依据。应将Glynase PresTab的潜在风险和优势以及其他治疗方式告知患者。

尽管本研究仅包括一种磺酰脲类药物（甲苯磺丁酰胺），但出于安全性考虑，考虑到该警告也可能适用于该类别的其他口服降血糖药物，因此谨慎起见是谨慎的，因为它们在治疗方式上相似。作用和化学结构。

预防措施

大血管结局

尚无临床研究确定使用Glynase PresTab或任何其他抗糖尿病药物可降低大血管风险的确凿证据。

生物利用度研究表明，3 mg甘露聚糖酶PresTab片剂提供的血清格列本脲浓度与MICRONASE 5 mg片剂的血清不一样。因此，从MICRONASE或Diabeta®或其他口服降糖药转移时，患者应retitrated。

一般

所有磺酰脲类（包括甘氨酸酶PresTab）均能够产生严重的低血糖症。正确的患者选择，剂量和用法说明对避免发生低血糖事件很重要。肾功能不全或肝功能不全可能导致格列本脲的药物水平升高，后者也可能降低糖原异生能力，两者均增加了严重降血糖反应的风险。老年人，虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全的患者特别容易受到降糖药的降血糖作用的影响。低血糖症在老年人和服用β-肾上腺素阻断药的人群中可能难以识别。当热量摄入不足，剧烈或长时间运动后，摄入酒精或使用一种以上降糖药时，低血糖症更有可能发生。联合治疗可能会降低低血糖的风险。

当稳定于任何糖尿病治疗方案的患者暴露于诸如发烧，创伤，感染或手术等压力下时，可能会失去控制。在这种情况下，可能有必要终止甘氨酸酶PresTab并使用胰岛素。

在许多患者中，包括降糖酶PresTab在内的任何降血糖药物在一段时间内将血糖降低至所需水平的有效性都会下降，这可能是由于糖尿病严重程度的发展或对药物的反应性降低所致。这种现象被称为继发性衰竭，是将其与首次给予Glynase PresTab的药物对个别患者无效的原发性疾病区分开来。在将患者归类为继发性衰竭之前，应评估剂量的适当调整和对饮食的依从性。

溶血性贫血

用磺酰脲类药物治疗葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者可导致溶血性贫血。由于Glynase PresTab属于磺酰脲类药物，在G6PD缺乏症患者中应谨慎行事，应考虑使用非磺酰脲类替代药物。在上市后的报告中，还曾报道过不存在G6PD缺乏症的患者发生溶血性贫血。

给患者的信息

应告知患者甘氨酸酶PresTab的潜在风险和优势以及其他治疗方式。还应告知他们遵守饮食指导，定期锻炼计划以及定期检测尿液和/或血糖的重要性。

低血糖症的风险，其症状和治疗以及易患低血糖的状况应向患者和负责任的家庭成员解释。还应说明主要和次要故障。

病人的医师咨询信息

在开始2型糖尿病的治疗时，应强调饮食作为主要治疗形式。热量限制和体重减轻对肥胖糖尿病患者至关重要。单独适当的饮食管理可能对控制血糖和高血糖症状有效。还应强调定期进行体育锻炼的重要性，并应确定心血管危险因素并在可能的情况下采取纠正措施。医师和患者都必须将使用甘氨酸酶PresTab或其他抗糖尿病药物视为饮食以外的一种治疗方法，而不是替代或避免饮食约束的便捷机制。此外，仅靠饮食控制血糖就可能是短暂的，因此仅需短期施用甘氨酸酶PresTab或其他抗糖尿病药物即可。维持或终止Glynase PresTabs或其他抗糖尿病药物的使用应基于使用常规临床和实验室评估的临床判断。

实验室测试

对甘氨酸酶PresTab片剂的治疗反应应通过频繁的尿葡萄糖测试和定期的血糖测试进行监测。糖基化血红蛋白水平的测量可能对某些患者有帮助。

药物相互作用

磺脲类药物的降血糖作用可通过某些药物增强，包括非甾体抗炎药和其他高度蛋白结合的药物，水杨酸酯，磺酰胺，氯霉素，丙磺舒，香豆素，单胺氧化酶抑制剂和β肾上腺素能阻断剂。当将这种药物施用于接受格列本脲的患者时，应密切观察患者的低血糖症。当从接受格列本脲治疗的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的失控情况。

在同时服用格列本脲和波生坦的患者中观察到肝酶升高的风险增加。因此，禁止同时使用甘氨酸酶PresTab和波生坦。

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这种药物施用于接受格列本脲的患者时，应密切观察患者的失控情况。当从接受格列本脲治疗的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的低血糖情况。

格列本脲与环丙沙星（一种氟喹诺酮类抗生素）之间可能发生相互作用，从而增强了格列本脲的降血糖作用。这种相互作用的作用机理尚不清楚。

口服咪康唑和口服降糖药之间可能发生相互作用，导致严重的低血糖症。这种相互作用是否还会与咪康唑的静脉，局部或阴道制剂同时发生。

在NIDDM受试者的单剂量相互作用研究中，观察到格列本脲AUC和C max降低，但变化很大。这项研究的单剂量性质以及格列本脲血液水平与药效学效应之间缺乏相关性，使得这种相互作用的临床意义尚不确定。格列本脲和二甲双胍的共同给药不会导致二甲双胍的药代动力学或药效学变化。

同时服用ceesevelam和格列本脲导致格列本脲AUC和C max分别降低32％和47％。当当考来维仑之前施用4小时施用前1小时，并没有显著改变（-7％和4％，分别地）在格列本脲的AUC和Cmax的降低分别为20％和15％，分别。

在2型糖尿病患者中进行的药物相互作用研究评估了格列本脲单独（5 mg /天）和托吡酯（150 mg /天）的稳态药代动力学。托吡酯给药期间格列本脲的C max降低22％，AUC 24降低25％。活性代谢物4-反式-羟基格列本脲（M1）和3-顺式-羟基格列本脲（M2）的全身暴露（AUC）也减少了13％和15％，C max减少了18％和25 ％， 分别。托吡酯的稳态药代动力学不受格列本脲同时给药的影响。

致癌，诱变和生育能力受损

对大鼠的最高剂量为300 mg / kg / day的研究持续18个月，未显示致癌作用。在沙门氏菌微粒体试验（Ames试验）和DNA损伤/碱性洗脱试验中研究时，格列本脲是非致突变性的。

在为期两年的格列本脲对小鼠的致癌性研究中评估的任何标准中均未发现与药物相关的作用。

怀孕

已在大鼠和兔子中进行了高达人剂量500倍的剂量的生殖研究，但没有发现因格列本脲导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

因为最近的信息表明，怀孕期间血糖异常与先天性异常的发生率较高相关，所以许多专家建议在怀孕期间使用胰岛素以使血糖尽可能接近正常水平。

据报道，在分娩时接受磺酰脲类药物治疗的母亲所生的新生儿中，严重的低血糖症持续时间较长（4至10天）。据报道，使用半衰期延长的试剂更为频繁。如果在怀孕期间使用Glynase PresTab，则应在预期分娩日期之前至少两周停药。

护理母亲

尽管尚不清楚格列本脲是否在人乳中排泄，但已知某些磺酰脲类药物会在人乳中排泄。由于可能存在哺乳婴儿低血糖的可能性，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。如果停止使用该药物，并且如果单独饮食不足以控制血糖，则应考虑胰岛素治疗。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

老年患者特别容易受到降糖药的降血糖作用的影响。低血糖症在老年人中可能难以识别（请参阅注意事项）。初始和维持剂量应保守，以免发生低血糖反应（参见剂量和用法）。

老年患者容易出现肾功能不全，这可能使他们面临低血糖的风险。剂量选择应包括肾功能评估。

不良反应

低血糖症：请参见“注意事项”和“过量”部分。

胃肠道反应：胆汁淤积性黄疸和肝炎很少发生，可能发展为肝功能衰竭。如果发生这种情况，应停止使用甘氨酸酶PresTab片剂。

已报道肝功能异常，包括孤立的转氨酶升高。

胃肠道不适，例如恶心，上腹饱胀和胃灼热是最常见的反应，在临床试验期间发生在1.8％的接受治疗的患者中。它们往往与剂量有关，减少剂量时可能会消失。

皮肤反应：在临床试验中，有1.5％的患者发生了过敏性皮肤反应，例如瘙痒，红斑，荨麻疹和丝状或斑丘疹性皮疹。这些可能是短暂的，即使继续使用格列本脲也可能消失。如果皮肤反应持续存在，应停药。

已经报道了角质卟啉菌和磺酰脲类的光敏反应。

血液学反应：磺脲类药物已报告有白细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少症，溶血性贫血（参见预防措施），再生障碍性贫血和全血细胞减少症。

代谢反应：磺脲类药物已引起肝卟啉症和双硫仑样反应。然而，尚未报道格列本脲具有肝卟啉症，并且很少报道双硫仑样反应。

已经报道了格列本脲和所有其他磺脲类药物引起的低钠血症病例，大多数情况下是使用其他药物或已知引起低钠血症或增加抗利尿激素释放的医疗状况的患者。已经报道某些其他磺酰脲类药物分泌不适当的抗利尿激素（SIADH）综合征，并且已表明这些磺酰脲类药物可能增强ADH的外周（抗利尿剂）作用和/或增加ADH的释放。

其他反应：已经报道了格列本脲和其他磺酰脲类药物可调节和/或视力模糊。这些被认为与葡萄糖水平的波动有关。

除皮肤病学反应外，已报道了过敏反应，如血管性水肿，关节痛，肌痛和血管炎。

过量

磺脲类药物（包括格列本脲）的过量使用会产生低血糖症。轻度降糖症状，如不丧失意识或神经系统发现，应积极口服葡萄糖治疗，并调整药物剂量和/或进餐方式。应当继续进行密切监视，直到确保医生确信患者没有危险。伴有昏迷，癫痫发作或其他神经系统损害的严重降糖反应很少发生，但构成医疗急症，需要立即住院。如果诊断出或怀疑有低血糖昏迷，应给患者快速静脉内注射浓缩（50％）葡萄糖溶液。随后应以一定速率连续输注更稀的（10％）葡萄糖溶液，以保持血糖水平在100 mg / dL以上。由于低血糖症在明显的临床恢复后可能会复发，因此应密切监测患者至少24至48小时。

甘氨酸酶剂量和给药

从MICRONASE或Diabeta或其他口服降糖药转移后，应撤药。

没有使用糖酵素PresTab片剂治疗糖尿病的固定剂量方案。除了通常的尿葡萄糖监测外，还必须定期监测患者的血糖以确定对患者的最小有效剂量。检测原发性衰竭，即在最大推荐药物剂量下血糖降低不足；并检测继发性衰竭，即在有效初期后失去足够的血糖降低反应。糖基化血红蛋白水平在监测患者对治疗的反应中也可能有价值。

通常在饮食控制良好的患者短暂失去控制期间，短期施用甘氨酸酶PresTab可能就足够了。

通常的起始剂量

Glynase PresTab的建议起始剂量为每天1.5 mg至3 mg，与早餐或第一顿主餐同时服用。那些可能对降血糖药物更敏感的患者应每天0.75 mg开始服用。 （有关风险增加的患者，请参阅“预防措施”部分。）如果不遵循适当的剂量方案，可能会引起低血糖症。不遵守规定饮食和药物治疗方案的患者更容易表现出对治疗的不满意反应。

从MICRONASE或其他口服降糖药转移后，应撤药。初始每日剂量应为1.5毫克至3毫克。当将患者从氯丙酰胺以外的口服降糖药转移至Glynase PresTab时，无需过渡期，也不需要初始剂量或启动剂量。从氯丙酰胺转移患者时，在头两周应特别小心，因为氯丙酰胺在体内的长期滞留以及随后出现的重叠药物作用可能会引起低血糖症。

一些接受胰岛素治疗的II型糖尿病患者可能对Glynase PresTab满意。如果每天的胰岛素剂量少于20个单位，则可以尝试将Glynase PresTab 1.5 mg替换为3 mg作为单日剂量。如果胰岛素剂量在每天20单位和40单位之间，则可以将患者每天3 mg作为单剂量直接放在Glynase PresTab片剂上。如果每天的胰岛素剂量超过40个单位，则需要过渡期才能转化为Glynase PresTab。在这些患者中，胰岛素剂量减少50％，开始每天3 mg的Glynase PresTab片剂。请参阅滴定至维护剂量以获取更多说明。

当将ceesevelam与格列本脲同时给药时，最大血浆浓度和对格列本脲的总暴露量会降低。因此，应在考来维仑之前至少4小时给予Glynase PresTab。

滴定至维持剂量

通常的维持剂量在每天0.75 mg至12 mg的范围内，可以单剂量或分剂量给予（参见剂量间隔部分）。根据患者的血糖反应，应每周增加一次剂量，增加量不超过1.5 mg。

甘氨酸酶PresTab与其他口服降糖药（包括MICRONASE或Diabeta）之间没有确切的剂量关系。尽管可以从最大剂量的其他磺脲类药物转移患者，但应注意最大起始剂量为3 mg的Glynase PresTab片剂。维持剂量为3 mg的Glynase PresTab片剂可提供与250 mg至375 mg氯丙酰胺，250 mg至375 mg托拉酰胺，5 mg格列本脲（非微粉化片剂），500 mg至750 mg乙酰己酰胺大致相同的血糖水平或1000到1500毫克的甲苯磺丁酰胺。

当转移患者每天接受超过40个单位的胰岛素时，他们可以每天服用3毫克的Glynase PresTab片剂开始服用，同时减少50％的胰岛素剂量。然后，每2至10天逐步撤回胰岛素并以0.75 mg至1.5 mg的增量增加Glynase PresTab。在此转换期间，如果同时使用胰岛素和Glynase PresTab，可能会发生低血糖症。停用胰岛素期间，患者应每天至少三次测试尿液中的葡萄糖和丙酮含量，并将结果报告给医生。伴有糖尿的持续性丙酮尿症的出现表明该患者为I型糖尿病患者，需要胰岛素治疗。

格列本脲和二甲双胍治疗

对于四周后对二甲双胍单药最大剂量无反应的患者，应将其逐步加用甘氨酸酶PresTab片剂（请参见通常的起始剂量和维持剂量的滴定）。请参阅二甲双胍包装说明书。

伴有格列本脲和二甲双胍治疗，可以通过调整每种药物的剂量来获得所需的血糖控制。但是，应尝试确定实现该目标所需的每种药物的最佳剂量。伴有格列本脲和二甲双胍治疗，与磺脲类药物治疗相关的低血糖的风险持续存在并且可能增加。应采取适当的预防措施（请参阅“预防措施”部分）。

最大剂量

不建议每日剂量超过12毫克。

剂量间隔

每天一次的治疗通常是令人满意的。一些患者，特别是那些每天接受超过6 mg的患者，每天两次的剂量可能会有更令人满意的反应。

特定患者人群

不建议将Glynase PresTab片剂用于怀孕或儿科患者。

在老年患者，虚弱或营养不良的患者以及肾或肝功能受损的患者中，初始和维持剂量应保守，以避免低血糖反应。 （请参阅预防措施部分。）

糖酵素如何提供

甘氨酸酶PresTab片剂的供应如下：

甘氨酸酶PresTab片剂1.5毫克
（白色，卵形，压印的Glynase 1.5 / PT得分PT，轮廓，得分）

甘氨酸酶PresTab片剂3 mg
（蓝色，卵形，刻印的Glynase 3 / PT得分PT，轮廓，得分）

甘氨酸酶PresTab片6毫克
（黄色，卵圆形，刻有甘氨酸酶6 / PT的分数PT，轮廓，得分）

PresTab片剂可分为两半，以实现更灵活的给药方案。轻轻按分数，PresTab平板电脑将分成两半。

仅Rx

存放在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下[请参阅USP]。分配在带有安全盖的密闭容器中。保持容器密闭。

Diabeta是Hoechst-Roussel Pharmaceuticals，Inc.的商标。

LAB-0110-9.0
2017年八月

主要显示面板-1.5毫克片剂瓶标签

辉瑞

NDC 0009-0341-01

Glynase®PresTab®
（glyBURIDE）片

1.5毫克

100片
仅Rx

主要显示面板-3毫克片剂瓶标签

辉瑞

NDC 0009-0352-01

Glynase®PresTab®
（glyBURIDE）片

3毫克

100片
仅Rx

主要显示面板-6毫克片剂瓶标签

辉瑞

NDC 0009-3449-01

Glynase®PresTab®
（glyBURIDE）片

6毫克

100片
仅Rx