狂热

文字说明

Hivid是Zalcitabine的Hoffmann-La Roche品牌[以前称为2'，3'-二脱氧胞苷（ddC）]，一种对人免疫缺陷病毒（HIV）具有活性的合成嘧啶核苷类似物。 Hivid可以0.375 mg和0.750 mg的强度制成薄膜包衣片剂用于口服。每片还含有非活性成分乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇和聚山梨酯80，以及以下着色剂体系：0.375 mg片剂-合成的棕色，黑色，红色和黄色氧化铁，以及二氧化钛; 0.750毫克片剂-合成的黑色氧化铁和二氧化钛。扎西他滨的化学名称为4-氨基-1-β-D-2'，3'-二脱氧呋喃核糖基-2-（1H）-嘧啶酮或2'，3'-二脱氧胞苷，分子式为C 9 H 13 N 3 O 3和分子量为211.22。扎西他滨具有以下结构式：

扎西他滨是白色至类白色结晶性粉末，在25°C下的水溶解度为76.4 mg / mL。

微生物学

作用机理

扎西他滨是天然存在的核苷脱氧胞苷的合成核苷类似物，其中3'-羟基被氢取代。在细胞内，扎西他滨通过细胞酶的顺序作用转化为活性代谢产物双脱氧胞苷5'-三磷酸（ddCTP）。脱氧胞苷5'-三磷酸通过竞争利用天然底物脱氧胞苷5'-三磷酸（dCTP），并通过将其掺入病毒DNA来抑制HIV逆转录酶的活性。掺入的核苷类似物中缺少3'-OH基团阻止了DNA链延长所必需的5'至3'磷酸二酯键的形成，因此，病毒DNA的生长被终止。活性代谢产物ddCTP也是细胞DNA聚合酶β和线粒体DNA聚合酶γ的抑制剂，据报道已掺入培养细胞的DNA中。

体外HIV易感性

扎西他滨的体外抗HIV活性是通过用HIV和实验室分离株感染淋巴细胞和单核细胞起源的细胞系以及外周血淋巴细胞来评估的。 IC 50和IC 95值（抑制浓度的50％和95％）分别在30到500 nM和100到1000 nM的范围内（1 nM = 0.21 ng / mL）。扎西他滨在所有急性感染中均表现出抗病毒活性。然而，在慢性感染的细胞中活性明显降低。在与齐多夫定（ZDV）或沙奎那韦的药物组合研究中，扎西他滨在细胞培养中显示出协同作用的添加剂。 HIV在体外对逆转录酶抑制剂的敏感性与人类对HIV复制的抑制之间的关系尚未建立。

耐药性

艾滋病毒分离株对扎西他滨（ddC）的敏感性降低，已从少数经过Hivid治疗1年的患者中分离出来。这些分离株的遗传分析显示，在编码逆转录酶的pol基因中存在点突变（Lys 65 Arg或Asn，Thr 69 Asp，Leu 74 Val，Val 75 Thr或Ala，Met 184 Val或Tyr 215 Cys）。 Hivid和ZDV的联合治疗似乎并未阻止齐多夫定耐药菌株的出现。

交叉电阻

由于涉及的酶靶不同，HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂之间发生交叉耐药的可能性很低。位置69的点突变似乎是ddC的选择和作用特有的。此外，位置65、74、75和184处的点突变与对去羟肌苷（ddI）的抗性，在位置75处对司他夫定（d4T）的抗性以及在位置65处的Lys（对Arg的抗性）和184有关（与Val相遇）对拉米夫定（3TC）具有抗药性。从少数接受ZDV，ddI或ddC组合治疗1年的患者中回收了对ZDV，ddI，ddC，d4T和3TC具有多药耐药性的HIV分离株。与单一疗法相比，联合疗法中耐药突变的模式有所不同（Ala 62 Val，Val 75 Ile，Phe 77 Leu，Phe 116 Tyr和Gln 151 Met），其中突变151对多药耐药性最为显着。

Hivid-临床药理学

药代动力学

在0.01 mg / kg，0.03 mg / kg和1.5 mg口服剂量以及1.5 mg静脉内剂量（以1小时输注）给药后，已对HIV感染患者的研究评估了扎西他滨的药代动力学。

向感染HIV的患者口服后，扎西他滨的平均绝对生物利用度> 80％（30％CV，范围从23％至124％，n = 19）。与食物一起服用时，口服1.5 mg扎西他滨（n = 20）的吸收率降低。这导致平均最大血浆浓度（C max ）从25.2 ng / mL（35％CV，范围11.6至37.5 ng / mL）降低到15.5 ng / mL（24％CV，9.1至23.7 ng / mL），降低了39％毫升），以达到最大血浆浓度所需的时间增加了两倍，从禁食条件下的平均0.8小时增加到随食物一起给药的1.6小时。吸收程度（通过AUC反映）降低了14％，从72 ng∙hr / mL（28％CV，范围从43到119 ng∙hr / mL）降至62 ng∙hr / mL（23％CV，范围42至91 ng∙hr / mL）。这些减少的临床相关性未知。非确定病原体引起的腹泻患者中扎西他滨的吸收似乎没有减少。

成人分布

静脉内施用1.5 mg剂量的扎西他滨后的稳态分布体积平均为0.534（±0.127）L / kg（24％CV，范围0.304至0.734 L / kg，n = 20）。静脉输注0.06 mg / kg或0.09 mg / kg后2至3.5小时从9例患者中获得的脑脊液显示出可测量的扎西他滨浓度。 CSF：血浆浓度比率在9％至37％（平均20％）的范围内，表明药物已通过血脑屏障渗透。这些比率的临床相关性尚未评估。

成人的新陈代谢和消除

扎西他滨在细胞内被磷酸化为扎西他滨三磷酸，这是HIV逆转录酶的活性底物。向人施用治疗剂量后，三磷酸扎西他滨的浓度太低，无法进行定量。

扎西他滨不会被肝脏明显代谢。已确定的扎西他滨的主要代谢产物是双脱氧尿苷（ddU），在尿液和粪便中占口服剂量的不到15％（n = 4）。口服给药的放射性标记剂量扎西他滨约占粪便的10％（n = 10），主要由未改变的药物和ddU组成。清除未排泄药物的肾脏排泄似乎是主要的清除途径，在给药后24小时内约占静脉注射剂量的80％和口服剂量的60％（n = 19）。平均消除半衰期为2小时，个别患者通常为1至3小时。静脉注射后的总清除率平均为285 mL / min（29％CV，范围为165至447 mL / min，n = 20）。肾脏清除率平均约为235 mL / min或总清除率的80％（30％CV，范围为129至348 mL / min，n = 20）。肾清除率超过肾小球滤过率，提示肾小管分泌有助于肾脏消除扎西他滨。

在肾功能受损的患者中，可能会长期消除扎西他滨。来自7位肾功能不全患者（估计的肌酐清除率<55 mL / min）的初步结果表明，与肾功能正常的患者相比，这些患者的半衰期延长了（最长8.5小时）。某些患者在单次给药后的最高血浆浓度较高（请参见注意事项）。

在肾功能正常的患者中，扎西他滨的药代动力学在每日3次多次给药期间无变化（n = 9）。在该方案中血浆中药物的积累可以忽略不计。该药物与血浆蛋白的结合率不到4％，这表明涉及结合位点置换的药物相互作用是不可能的（请参阅Drug Interactions ）。

药物相互作用

当单剂量的zalcitabine（1.5 mg）和zidovudine（200 mg）共同用于12例HIV阳性患者时，齐多夫定和扎西他滨之间没有明显的药代动力学相互作用。

对12名HIV阳性患者在丙磺舒治疗期间单次口服1.5 mg剂量的扎西他滨（扎西他滨给药前8和2小时以及给药后4小时500 mg）之后，平均肾脏清除率从310 mL / min下降（28％ CV）至180 mL / min（22％CV），AUC从59 ng∙hr / mL（27％CV）增加至91 ng∙hr / mL（22％CV），表明与扎西他滨。扎西他滨的平均半衰期从1.7小时增加到2.5小时（请参见注意事项）。

对12位HIV阳性患者给予1.5 mg扎西他滨单剂量和800 mg西咪替丁单剂量，导致肾脏清除率从224 mL / min（27％CV）降至171 mL / min（39％CV） AUC值从75 ng∙hr / mL（29％CV）增加到102 ng∙hr / mL（35％CV）（请参见注意事项），表明扎西他滨的暴露量增加了约36％。

抗酸药®TC（30毫升）与1.5毫克扎西他滨的单剂量至12 HIV阳性患者的联合给药导致平均C最大值18.4毫微克/毫升（34％CV的降低从25.2毫微克/毫升（28％CV） ）和AUC从75 ng∙hr / mL（29％CV，n = 10）降至58 ng∙hr / mL（36％CV，n = 10），表明扎西他滨的生物利用度降低约25％（请参阅注意事项） 。

对12名艾滋病毒呈阳性的患者单用1.5 mg扎西他滨和20 mg甲氧氯普胺（扎西他滨剂量前1小时10 mg和给药后4小时10 mg）给予12例HIV阳性患者，AUC值从69 ng∙hr / mL降低（16％ CV）降至62 ng∙hr / mL（21％CV），表明生物利用度降低了约10％（请参见注意事项）。

在12例HIV阳性腹泻患者中，在洛哌丁胺治疗期间（扎西他滨治疗前16小时4 mg，扎西他滨治疗前10小时和4小时2 mg，扎西他滨治疗后2 mg 2小时）单剂量1.5 mg扎西他滨给药扎西他滨与洛哌丁胺之间没有明显的药代动力学相互作用。

小儿患者的药代动力学

有关儿科患者的药代动力学特性，请参见预防措施：儿科使用。据报道，每6小时口服0.03和0.04 mg / kg Hivid剂量的5例HIV阳性小儿患者的药代动力学数据有限。 1扎西他滨在这些小儿患者中的平均生物利用度为54％，平均表观全身清除率为150 mL / min / m 2 。由于受试者人数少和分析技术不同，因此很难在儿科和成人数据之间进行比较。

Hivid的适应症和用法

Hivid与抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV感染。该适应症基于研究结果，该结果显示，在接受有限抗逆转录病毒治疗的患者中，使用Hivid和Zidovudine联合治疗的患者疾病进展速度（定义艾滋病的事件或死亡）降低（请参阅《临床研究说明》 ）。该指示还基于显示死亡率和艾滋病界定了谁结合HIVID相比，谁收到要么HIVID或单独INVIRASE患者接受INVIRASE®（甲磺酸沙奎那韦）患者的临床事件减少了研究。

临床研究说明

Hivid与齐多夫定联用的依据是ACTG 175研究的临床结果。ACTG175是一项随机，双盲，对照试验，每天两次比较齐多夫定200 mg；每天两次。去氧肌苷200毫克，每日两次;齐多夫定+地丹诺;和齐多夫定+ Hivid 0.750毫克，每日三次。共有2467名受HIV感染的成年人（平均基线CD 4计数= 352细胞/ mm 3 ），没有先前的艾滋病定义事件，其人口统计数据如下：男性（82％），白种人（70％），平均年龄35岁年，无症状HIV感染（81％）和先前使用抗逆转录病毒药物（57％，平均持续时间= 89.5周）。研究治疗的总体平均持续时间为99周。表1显示了定义艾滋病的事件或死亡的发生率。

尽管不应将抗逆转录病毒药物用作单一疗法，但此处包含CPCRA 002的说明，因为它提供了Hivid与ddI相比安全性和功效的比较。

CPCRA 002是一项随机，多中心，开放标签的研究，其中Hivid与ddI进行了比较，以比较临床上对ZDV不耐受的晚期HIV感染患者（CD 4细胞计数中位数= 37细胞/ mm 3 ）符合接受ZDV期间疾病进展的标准。 2这项研究中的患者之前平均使用ZDV的时间为17.5个月。 Hivid和ddI的中位治疗时间均为34周。结果表明，就艾滋病定义事件或死亡的时间而言，Hivid至少与ddI一样有效，而仅就生存而言，结果更偏向于Hivid。但是，两组中的大多数患者（66％）在中位随访期16个月内都有疾病进展。两组的研究药物耐受性，停药和不良事件的总体发生率相似，尽管事件的类型不同。

临床研究（N3300 / ACTG 114）证明ZDV在以前未接受治疗的晚期HIV疾病（CD 4细胞计数≤200细胞/ mm 3 ）的单一疗法方面优于Hivid。 3,4这项研究的最终分析表明，Hivid组中有134例患者（42％），中位随访时间为85周； ZDV组中有120例患者（38％），中位随访时间为96周。死于ZDV至Hivid的相对死亡风险为0.54。

禁忌症

在对扎西他滨或片剂中所含任何赋形剂有临床上显着超敏反应的患者中禁用Hivid。

警告事项

重大的临床不良反应（其中一些可能致命）已与Hivid报告。 CD 4细胞计数降低的患者出现不良事件的可能性增加。

周围神经病变

Hivid的主要临床毒性是周围神经病变，在Hivid治疗的晚期疾病中，可能发生多达1/3的患者。晚期疾病患者的发生率较低。

与狂犬病相关的周围神经病是一种感觉运动神经病，其特征是最初表现为麻木和灼热的感觉异常，累及远端。如果不停药，这些症状可能伴随着剧烈的射击痛或严重的持续灼痛。神经病可能发展为需要麻醉镇痛药的严重疼痛，并且可能是不可逆的。在某些患者中，尽管Hivid停药，但神经病症状可能最初会发展。随着Hivid的迅速停用，神经病通常是缓慢可逆的。

没有关于在已有周围神经病的患者中使用Hivid的数据，因为这些患者被排除在临床试验之外；因此，在这些患者中应谨慎使用Hivid。症状伴有客观发现证明有中度或重度周围神经病变的个体，建议避免使用Hivid。

对于有发展为周围神经病风险的患者，应谨慎使用Hivid：CD 4细胞计数低（CD 4 <50细胞/ mm 3 ），糖尿病，体重减轻的患者和/或接受Hivid并伴有以下药物的患者：可能引起周围神经病变的可能性（请参阅预防措施：药物相互作用）。强烈建议对这些人进行仔细的监视。

如果发生周围神经病的体征或症状，例如四肢麻木，刺痛，灼热或疼痛出现中度不适，或出现任何相关症状并伴有客观发现，则应立即停止使用希维德（见用法和用量） 。

胰腺炎

在某些情况下已死亡的胰腺炎患者，已在Hivid的管理下被观察到。胰腺炎是Hivid的罕见并发症，最多可发生1.1％的患者。

患有胰腺炎病史或已知发生胰腺炎的危险因素的患者在进行Hivid治疗时应予以密切随访。在528例接受Hivid治疗的患者中，有先前的胰腺炎病史或淀粉酶升高史，参加了一项扩大安全性研究（N3544），其中28例（5.3％）患上了胰腺炎，另外23例（4.4％）出现了无症状的血清淀粉酶升高。

如果临床症状或体征（恶心，呕吐，腹痛）或实验室检查值异常（伴有血糖异常的高淀粉血症，甘油三酯水平升高，血清钙水平降低）提示胰腺炎，应立即停止使用Hivid治疗。如果在Hivid给药期间发生临床胰腺炎，建议永久停用Hivid。如果需要使用已知会引起胰腺炎的另一种药物（例如静脉内喷他tam）进行治疗，也应中断Hivid的治疗（请参阅药物相互作用）。

乳酸性酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性和肝毒性

据报道，单独或联合使用核苷类似物（包括Hivid和其他抗逆转录病毒药物）可导致乳酸性酸中毒和严重脂肪变性的肝肿大，包括致命病例。 5,6其中大多数病例是女性。肥胖和长时间暴露于核苷可能是危险因素。将Hivid给予任何已知有肝病危险因素的患者时​​应格外小心；但是，也有没有已知危险因素的患者也有报道。任何出现临床或实验室检查结果提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（即使没有明显转氨酶升高的情况也可能包括肝肿大和脂肪变性）的患者，应暂停使用Hivid的治疗。

此外，据报道与乙型肝炎相关的罕见肝衰竭和死亡病例也有报道。对于已有肝病，肝酶异常，有乙醇滥用史或肝炎的患者，应谨慎使用Hivid治疗。任何出现临床或实验室检查结果提示明显肝毒性的患者均应暂停使用Hivid治疗。在临床试验中，如果肝功能检查超过正常上限的5倍以上，建议中断药物治疗。

其他严重毒性

一种）

口腔溃疡：在CPCRA 002和ACTG 175中接受Hivid的患者中，多达3％发生严重口腔溃疡；在其他临床试验中，轻度口腔溃疡的发生频率较高。

b）

食道溃疡：罕见的食道溃疡病例也归因于Hivid治疗。对于发生机会性病原体的特殊治疗无反应的食道溃疡患者，应考虑中断Hivid，以评估与Hivid的可能关系。

C）

心肌病/充血性心力衰竭：艾滋病患者的心肌病和充血性心力衰竭与使用核苷类似物有关。据报道，接受Hivid的患者很少见。对于基线型心肌病或充血性心力衰竭病史的患者，应谨慎使用Hivid治疗。

d）

过敏反应：据报道，同时接受Hivid和齐多夫定的患者发生了过敏反应。另外，已经有一些超敏反应的报道（包括过敏反应或荨麻疹，没有其他过敏反应迹象）。

预防措施

一般

1. 肾功能不全：肾功能不全的患者（估计的肌酐清除率<55 mL / min）可能由于药物清除率降低而遭受Hivid毒性的风险更大。建议在这些患者中调整剂量（请参阅剂量和管理）。
2. 淋巴瘤：向B 6 C 3 F 1小鼠施用3个月的大剂量扎西他滨（导致血浆浓度超过推荐剂量的Hivid患者的1000倍）导致胸腺淋巴瘤的发病率增加。 7尽管这种作用的发病机理尚不确定，但先前已在该小鼠品系中发现了化学诱导的胸腺淋巴瘤的易感性和自发性淋巴网状肿瘤的高发生率。 8

   罗氏，NIAID和NCI进行的13项比较研究以及包括Hivid在内的7项罗氏扩展访问研究对淋巴瘤的发生率进行了评估。在一项研究ACTG 155中，与单独使用齐多夫定相比，接受Hivid或Hivid和齐多夫定联合治疗的患者淋巴瘤的发生率在统计学上显着增加（齐多夫定，Hivid和Hivid联合治疗的每100人年分别为0、1.3和2.3和齐多夫定；对数秩p值= 0.01，合并Hivid，以及Hivid和齐多夫定与齐多夫定的组合，p值= 0.003）。根据文献回顾，在齐多夫定单药治疗中，HIV感染晚期疾病患者的淋巴瘤发生率预计为每100人年随访1至2次。

   接受评估的其他比较研究均未显示接受Hivid的患者的淋巴瘤发生率有统计学上的显着差异。在一项大型对照临床试验（ACTG 175）中，与齐多夫定单药治疗相比，Hivid联合齐多夫定与淋巴瘤的发生率增加无关（分别为615和6和619）。

   淋巴瘤已被鉴定为艾滋病毒感染的结果。这很可能是免疫抑制时间延长的结果。但是，不能排除淋巴瘤的发生与抗病毒治疗之间的关联。

3. 脂肪重新分布：在接受抗逆转录病毒治疗的患者中，观察到体内脂肪的重新分布/累积，包括中枢型肥胖，子宫颈脂肪增大（水牛驼峰），外周消耗，面部消耗，乳房增大和“类盘状外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。尚未建立因果关系。

接受Hivid或任何其他抗逆转录病毒疗法的患者可能会继续发展机会感染和HIV感染的其他并发症，因此，应由具有相关HIV疾病患者治疗经验的医师进行密切的临床观察。

抗逆转录病毒疗法的临床获益持续时间可能有限。在临床或通过病毒反弹（最初下降后HIV RNA增加）证明疾病进展的情况下，应考虑抗逆转录病毒疗法的改变。

给患者的信息

应告知患者Hivid不能治愈HIV感染，并且他们可能继续感染与晚期HIV感染相关的疾病，包括机会性感染。

应当告知患者，目前没有数据表明Hivid治疗可以降低通过性接触或血液污染向他人传播HIV的风险。

应建议患者按规定每天服用Hivid。未经医生咨询，患者不得更改剂量或中止治疗。如果错过了剂量，则患者应尽快服用该剂量，然后恢复正常计划。但是，如果跳过某个剂量，则患者不应将下一个剂量加倍。

应指示患者Hivid的主要毒性是周围神经病变。胰腺炎和肝毒性是在用Hivid治疗的患者中还报告的其他严重威胁生命的毒性。应告知患者这些疾病的早期症状，并指示他们立即向医生报告。由于周围神经病变的发展似乎与Hivid剂量相关，因此应建议患者遵照医生的指示进行处方。

应告知患者，接受抗逆转录病毒治疗的患者可能会发生体内脂肪的重新分布或积聚，并且目前尚不清楚这些疾病的病因和长期健康影响。

实验室测试

在开始Hivid治疗之前和之后的适当间隔，应进行全血细胞计数和临床化学测试。血清淀粉酶和甘油三酯水平的基线测试应在具有胰腺炎病史，淀粉酶增加，肠胃外营养或有乙醇滥用史的个体中进行。

药物相互作用

ZDV和扎西他滨之间没有明显的药代动力学相互作用，这已在临床上得到证实。如体外在外周血单核细胞或其他两种细胞系（U937和Molt-4）中显示的，扎西他滨对ZDV的细胞内磷酸化也没有显着影响。在同一项研究中，发现去羟肌苷和司他夫定对外周血单核细胞中扎西他滨的细胞内磷酸化没有明显影响。

在外周血单核细胞，U937和Molt-4细胞中进行的体外研究表明，拉米夫定以剂量依赖性方式显着抑制扎西他滨的磷酸化。已经在与人类相关血浆水平相对应的剂量下已见效果，并且扎西他滨向其三种代谢物（包括活性扎西他滨三磷酸代谢物）的细胞内磷酸化作用被显着抑制。扎西他滨以高浓度比（10和100）抑制拉米夫定磷酸化。然而，认为拉米夫定磷酸化浓度的降低不太可能具有临床意义，因为拉米夫定是脱氧胞苷激酶比扎西他滨更有效的底物。这些体外研究表明，在人中同时施用扎西他滨和拉米夫定可能导致亚治疗浓度的活性磷酸化扎西他滨浓度降低，这可能导致扎西他滨的抗逆转录病毒作用降低。在这些体外研究中看到的效果如何转化为临床后果尚不得而知。不建议同时使用扎西他滨和拉米夫定。

成人中已研究了Hivid，沙奎那韦和ZDV的组合（三重组合）。药代动力学数据表明，这些药物一起使用时，每种药物的吸收，代谢和消除均未改变。

在可能的情况下，应避免将Hivid与可能引起周围神经病的药物并用。与周围神经病相关的药物包括抗逆转录病毒核苷类似物，氯霉素，顺铂，氨苯砜，双硫仑，乙硫磷，谷氨乙酰亚胺，金，肼苯哒嗪，碘喹啉，异烟肼，甲硝唑，硝基呋喃妥因，苯妥英钠，利巴韦林和长春新碱。不建议将Hivid与去羟肌苷同时使用。

当需要使用可能引起胰腺炎的药物时，应中断Hivid的治疗。据报道，由于暴发性胰腺炎导致的死亡可能与静脉内喷他idine和Hivid有关。如果需要静脉注射喷他idine来治疗卡氏肺孢子虫肺炎，应中断Hivid的治疗（请参阅警告）。

两性霉素，膦甲酸和氨基糖苷类药物可能会通过干扰扎西他滨的肾脏清除（从而增加全身暴露）来增加发生周围神经病（参见警告：周围神经病）或其他与Hivid相关的不良事件的风险。需要与Hivid一起使用这些药物之一的患者，应经常进行临床和实验室监测，并调整剂量以改变肾功能。

丙磺舒或西咪替丁的同时给药减少了扎西他滨的消除，这很可能是由于抑制了扎西他滨的肾小管分泌。接受这些药物联合扎西他滨治疗的患者应监测毒性迹象，并在必要时减少扎西他滨剂量。

当与含镁/铝的抗酸药合用时，扎西他滨的吸收会适度降低（约25％）。这种减少的临床意义尚不清楚，因此不建议将扎西他滨与含镁/铝的抗酸剂同时摄入。

扎西他滨和甲氧氯普胺合用时，生物利用度会轻度降低（约10％）（请参阅临床药理学：药物相互作用）。

阿霉素导致U937 / Molt 4细胞的扎西他滨磷酸化降低（对总磷酸盐形成的抑制作用> 50％）。尽管由于减少了活性代谢物的形成，可能会降低扎西他滨活性，但这些体外结果的临床相关性尚不清楚。

致癌，诱变和生育能力受损

CD-1®（ICR）小鼠溴在3，83或250mg / kg /天剂量为2年：扎西他滨口头膳食混合到CRL给药。这些剂量下的血浆暴露量（通过AUC测量）比使用治疗剂量的人的全身暴露量高6倍至704倍。扎西他滨通过膳食混合到CDF口服给药®（F-344）/ CrlBR / CDBR大鼠3，28，83或250mg / kg /天的剂量。 At the highest dose tested, the systemic exposure to zalcitabine was 833 times the systemic exposure in humans with the therapeutic dose.

A significant increase in thymic lymphoma in all zalcitabine dose groups and Harderian gland (a gland of the eye of rodents) adenoma in the two highest dose groups was observed in female CD-1 mice after 2 years of dosing. No increase in tumor incidence was observed in rats or male mice treated with zalcitabine. In an independent study, administration of zalcitabine to B 6 C 3 F 1 mice at a dose of 1000 mg/kg/day for 3 months induced an increased incidence of thymic lymphoma. A high rate of spontaneous lymphoreticular neoplasms have previously been noted in this strain of mice.

Zalcitabine was positive in a cell transformationassay and induced chromosomal aberrations in vitro in human peripheral blood lymphocytes. Oral doses of zalcitabine at 2500 and 4500 mg/kg were clastogenic in the mouse micronucleus assay. Zalcitabine showed no evidence of mutagenicity in Ames tests, Chinese hamster lung cell assays and the mouse lymphoma assay. An unscheduled DNA synthesis assay in rat hepatocytes showed that zalcitabine had no effect on DNA repair.

Fertility and reproductive performance were assessed in rats at plasma concentrations up to 2142 times those achieved with the maximum recommended human dose (MRHD) based on AUC measurements. No adverse effects on rate of conception or general reproductive performance were observed. The highest dose was associated with embryolethality and evidence of teratogenicity. The next lower dose studied (plasma concentrations equivalent to 485 times the MRHD) was associated with a lower frequency of embryotoxicity but no teratogenicity. The fertility of F 1 males was significantly reduced at a calculated dose of 2142 (but not 485) times the MRHD (based on AUC measurements) in a teratology study in which rat mothers were dosed on gestation days 7 to 15. No adverse effects were observed on the fertility of parents or F 1 generation in the study of fertility and general reproductive performance or in the perinatal and postnatal reproduction study.

怀孕

Pregnancy Category C. Zalcitabine has been shown to be teratogenic in mice at calculated exposure levels of 1365 and 2730 times that of the MRHD (based on AUC measurements). In rats, zalcitabine was teratogenic at a calculated exposure level of 2142 times the MRHD but not at an exposure level of 485 times the MRHD. In a perinatal and postnatal study in the rat, a high incidence of hydrocephalus was observed in the F 1 offspring derived from litters of dams treated with 1071 (but not 485) times the MRHD (based on AUC measurements). There are no adequate and well-controlled studies of zalcitabine in pregnant women. Hivid should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Fertile women should not receive Hivid unless they are using effective contraception during therapy. If pregnancy occurs, physicians are encouraged to report such cases by calling (800) 526-6367.

Increased embryolethality was observed in pregnant mice at doses 2730 times the MRHD and in pregnant rats above 485 (but not 98) times the MRHD (based on AUC measurements). Average fetal body weight was significantly decreased in mice at doses of 1365 times the MRHD and in rats at 2142 times the MRHD (based on AUC measurements). In a perinatal and postnatal study, the learning and memory of a significant number of F 1 offspring were impaired, and they tended to stay hyperactive for a longer period of time. These effects, observed at a calculated exposure level of 1071 (but not 485) times the MRHD (based on AUC measurements), were considered to result from extensive damage to or gross underdevelopment of the brain of these F 1 offspring consistent with the finding of hydrocephalus.

Antiretroviral Pregnancy Registry

To monitor maternal-fetal outcomes of pregnant women exposed to Hivid, an Antiretroviral Pregnancy Registry has been established.鼓励医师致电1-800-258-4263为患者注册。

护理母亲

The Centers for Disease Control and Prevention recommend HIV-infected mothers not breast-feed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV. It is not known whether zalcitabine is excreted in human milk. Because of both the potential for HIV transmission and the potential for serious adverse reactions in nursing infants, mothers should be instructed not to breast-feed if they are receiving antiretroviral medications, including Hivid.

儿科用

Limited pharmacokinetic data have been reported for 5 HIV-positive pediatric patients using doses of 0.03 and 0.04 mg/kg Hivid administered orally every 6 hours. 1 The mean bioavailability of zalcitabine in these pediatric patients was 54% and mean apparent systemic clearance was 150 mL/min/m 2 . Due to the small number of subjects and different analytical techniques, it is difficult to make comparisons between pediatric and adult data.

Safety and effectiveness of Hivid in HIV-infected pediatric patients younger than 13 years of age have not been established.

老人用

Clinical studies of Hivid did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。 Hivid is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function.由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量。 In addition, renal function should be monitored and dosage adjustments should be made accordingly (see PRECAUTIONS: General: Renal Impairment and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

不良反应

(SEE WARNINGS.)

Table 2 and Table 3 summarize the clinical adverse events and laboratory abnormalities, respectively, that occurred in≥1% of patients in the comparative monotherapy trial (CPCRA 002) of Hivid vs didanosine (ddI), and the comparative combination trial (ACTG 175) of zidovudine (ZDV) monotherapy vs Hivid and zidovudine combination therapy, respectively. Other studies have found a higher or lower incidence of adverse experiences depending upon disease status, generally being lower in patients with less advanced disease.

Additional clinical adverse experiences associated with Hivid that occurred in <1% of patients in CPCRA 002 (at least possibly related, Grade 3 or higher), ACTG 175 (any relationship, Grade 3/4) or in other clinical studies are listed below by body system. Several of these events occurred in slightly higher rates in other studies. The incidence of adverse experiences varied in different studies, generally being lower in patients with less-advanced disease.

Body as a Whole: abnormal weight loss, asthenia, cachexia, chest tightness or pain, chills, cutaneous/allergic reaction, debilitation, difficulty moving, dry eyes/mouth, edema, facial pain or swelling, flank pain, flushing, increased sweating, lymphadenopathy, hypersensitivity reactions (see WARNINGS), malaise, night sweats, pain, pelvic/groin pain, rigors, redistribution/accumulation of body fat (see PRECAUTIONS: Fat Redistribution).

Cardiovascular: abnormal cardiac movement, arrhythmia, atrial fibrillation, cardiac failure, cardiac dysrhythmias, cardiomyopathy, heart racing, hypertension, palpitation, subarachnoid hemorrhage, syncope, tachycardia, ventricular ectopy.

Endocrine/Metabolic: abnormal triglycerides, abnormal lipase, altered serum glucose, decreased bicarbonate, diabetes mellitus, glycosuria, gout, hot flushes, hypercalcemia, hyperkalemia, hyperlipemia, hypernatremia, hyperuricemia, hypocalcemia, hypoglycemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, increased nonprotein nitrogen, lactic acidosis.

Gastrointestinal: abdominal bloating or cramps, acute pancreatitis, anal/rectal pain, anorexia, bleeding gums, bloody or black stools, colitis, dental abscess, dry mouth, dyspepsia, dysphagia, enlarged abdomen, epigastric pain, eructation, esophageal pain, esophageal ulcers, esophagitis, flatulence, gagging with pills, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, gingivitis, glossitis, gum disorder, heartburn, hemorrhagic pancreatitis, hemorrhoids, increased saliva, left quadrant pain, melena, mouth lesion, odynophagia, painful sore gums, painful swallowing, pancreatitis, rectal hemorrhage, rectal mass, rectal ulcers, salivary gland enlargement, sore tongue, sore throat, tongue disorder, tongue ulcer, toothache, unformed/loose stools, vomiting.

Hematologic: absolute neutrophil count alteration, anemia, epistaxis, decreased hematocrit, granulocytosis, hemoglobinemia, leukopenia, neutrophilia, platelet alteration, purpura, thrombus, unspecified hematologic

注意：本文档包含有关扎西他滨的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Hivid品牌。

适用于扎西他滨：口服片剂

一般

扎西他滨（Hivid中包含的活性成分）的不良反应有时很难与艾滋病临床过程中观察到的症状以及其他用于治疗HIV感染的药物的不良反应区分开。与核苷逆转录酶抑制剂治疗相关的许多副作用（肌病，胰腺炎，肝衰竭，乳酸性酸中毒等）可归因于其对线粒体的直接毒性作用，导致线粒体能量产生能力下降。肾功能降低的患者可能由于清除率降低而增加中毒风险。 ^[参考]

神经系统

神经系统毒性是扎西他滨（Hivid中的活性成分）的主要剂量限制性不良反应，在接受齐多夫定耐受/失败的单药治疗研究中，服用扎西他滨或多达诺糖胺的单药研究中有28.3％的患者发生周围神经病变。周围神经病变表现为远端肢体麻木，刺痛和烧灼感。既往有神经病或正在接受其他神经毒性药物治疗的患者，应谨慎使用扎西他滨。也有头痛（2.1％），抽搐（1.3％）和头晕的报道。耳毒性很少见。 ^[参考]

据报道，多达50％的患者每8小时接受大于0.03 mg / kg的周围神经病。感觉运动神经病一般在8到12周出现，脚底出现麻木感和烧灼感。继续治疗会使患者的轻​​触感，温度和振动感减弱。可能会发生踝部深部腱反射消失。停药后长达5周，症状可能会恶化，并在数周或数月内开始缓解。每8小时0.01 mg / kg的剂量发生率较低。感觉神经病在艾滋病患者中很常见，可能很难将艾滋病毒感觉神经病与扎西他滨诱发的神经病区分开。

有双侧感觉神经性听力损失和耳鸣的报道。 ^[参考]

胃肠道

有胰腺炎病史，服用其他胰腺毒性药物或已知发生胰腺炎的危险因素的患者应在服用zalcitabine（Hivid中的活性成分）时密切监测，使用zalcitabine治疗很少会加剧胰腺炎，但是，有胰腺炎病史的风险更高。在528份接受扎西他滨治疗的患者中，有先前的胰腺炎病史或淀粉酶升高史，其中有5.3％的患者发展为胰腺炎，另有4.4％的患者无症状地升高了血清淀粉酶。

如果临床症状/症状或实验室指标异常提示胰腺炎，应立即停止用扎西他滨治疗。除非患者的病情好转，否则不应重新启动。如果在服用扎西他滨期间发生临床胰腺炎，制造商建议永久停用该药物。 ^[参考]

zidovudine不耐受/失败的zalcitabine单药试验已报告了胃肠道不良反应，如腹痛（3％），口腔病变/口腔炎（3％），呕吐/恶心（3.4％）和腹泻/便秘（2.5％）。艾滋病毒患者。食管溃疡（1.6％）和胰腺炎（1.1％）也有报道。 ^[参考]

皮肤科

在临床试验中，大约有3％的患者观察到了皮疹，皮疹和荨麻疹等皮肤病副作用。在一项研究中，急性皮肤病反应与扎西他滨（Hivid中包含的活性成分）有关。在治疗的前10到12天中，该反应最常表现为斑丘疹。 ^[参考]

在一项有限的研究中，用扎西他滨治疗20例患者，其中14例患者发生了急性反应，通常表现为斑丘疹。每8小时或更长时间给予的剂量为0.03 mg / kg。这14例患者中有9例也有粘膜皮肤病变，其中7例发生全身性反应，包括发烧，全身乏力，肌痛和瘙痒。在治疗9至12天后发作。尽管继续用扎西他滨治疗，全身症状通常在2至3天内消失，病变在4至10天内消失。但是，其他较大的研究还没有报告类似的皮肤反应高发生率。 ^[参考]

血液学

尽管发生了血液学不良反应，但其发生频率远低于齐多夫定。在齐多夫定不耐受/失败患者的单药治疗研究中报告了血小板减少症（1.3％），白细胞减少症（13.1％），嗜酸性粒细胞增多症（2.5％）和中性粒细胞减少症（16.9％）的比较，比较了扎西他滨（Hivid中包含的有效成分）或去羟肌苷的治疗。贫血和粒细胞减少症也有报道。 ^[参考]

肝的

发生肝衰竭和死亡的罕见病例，可能与潜在乙型肝炎感染患者使用扎西他滨（Hivid中的活性成分）有关。肝肿大，肝炎或其他已知肝病危险因素的患者应谨慎使用该药物。 ^[参考]

肝副作用通常包括肝功能检查升高和先前存在的肝功能障碍加重。 ^[参考]

新陈代谢

代谢副作用包括高甘油三酯血症和高脂血症。 ^[参考]

心血管的

心血管不良反应很少见，但是，艾滋病患者的心肌病和充血性心力衰竭与使用核苷逆转录酶抑制剂有关。如果要使用扎西他滨（Hivid中的活性成分），则应注意基线型心肌病或有充血性心力衰竭病史的患者。 ^[参考]

过敏症

过敏反应包括接受zalcitabine（Hivid中的活性成分）和zidovudine的患者发生类过敏反应一例。已有其他过敏反应案例，包括过敏反应和荨麻疹，没有其他过敏反应迹象。多形红斑也有报道。 ^[参考]

其他

其他副作用包括发烧和疲劳。 ^[参考]

精神科

在临床试验中，不到1％的患者发生了精神病学不良反应。然而，接受扎西他滨（Hivid中的活性成分）单一疗法或联合疗法的患者中，有0.4％至1.8％的患者出现抑郁。 ^[参考]

肌肉骨骼

肌肉骨骼不良反应很少见。但是，参加临床试验的患者中约有0.4％至1.0％观察到关节疼痛和肿胀。肌痛，关节痛和肌肉无力也有报道。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。