地精

地精的适应症和用法

慢性丙型肝炎

干复津®（干扰素α-1）表示在患者18岁或以上的代偿性肝病治疗慢性丙型肝炎。该适应症是基于在以联合治疗为标准治疗之前使用Infergen作为单一疗法进行的临床试验，以及一项评估Infergen与利巴韦林联合治疗对PEG干扰素和利巴韦林先前治疗无效的患者的单一试验。 。

开始使用Infergen治疗时应考虑以下几点：

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除非患者无法服用利巴韦林，否则不建议与干扰素（如Infergen）一起使用单药治疗丙型肝炎。

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尚未评估Infergen /利巴韦林联合治疗对未接受过治疗的患者或合并感染HBV或HIV-1的患者的安全性和疗效。

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具有以下特征的患者不太可能受益于联合疗法的再治疗：先前治疗对＜1 log 10滴HCV RNA的反应，基因型1，高病毒载量（ > 850,000 IU / mL），非裔美国人种族和/或存在肝硬化。

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没有安全性和功效数据可用于治疗超过一年。

地狱剂量和给药

地源单药剂量

对于慢性HCV感染的初始治疗，推荐的Infergen单一疗法剂量为9 mcg，每周一次，皮下注射24次，每周三次，连续24周[见临床研究（ 14.1 ），《用药指南》中的说明]。

对于耐受既往干扰素治疗且在停用后无反应或复发的患者，推荐的Infergen单药治疗剂量为每周15次，每次皮下注射3 mcg，连续48周[见临床研究（ 14.2 ），药物指南》有关说明] 。不耐受初始标准干扰素治疗的患者，每周不应接受15 mcg的Infergen治疗。

Infergen /利巴韦林剂量的联合治疗

推荐的Infergen剂量为每日15 mcg，单次皮下注射与1,000毫克至1,200毫克（<75千克且≥75千克）的基于体重的利巴韦林联合使用，分两次服用，长达48周。 [有关说明，请参见《临床研究（ 14.3 ），药物指南》。

利巴韦林应与食物一起服用。肌酐清除率低于50 mL / min的患者不应使用Infergen /利巴韦林[见禁忌症（ 4 ）] 。

剂量修改

如果在治疗过程中出现严重的不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5 ）] ，则应中断或调整Infergen和/或病毒唑的剂量，直至不良反应减轻或减轻。如果在适当调整剂量后仍持续或反复出现严重不良事件，请停止治疗。在不良反应得到解决或改善后，可以考虑恢复Infergen和/或利巴韦林。

地源单药剂量修改

严重不良反应后可能需要将剂量降低至7.5 mcg。如果严重不良事件继续发生，由于尚未确定低剂量的疗效，应中断或中止给药。

Infergen /利巴韦林联合治疗剂量的修改

对于严重的不良反应，可能需要将剂量从15 mcg逐步降低到9 mcg，从9 mcg降低到6 mcg。

地精/利巴韦林剂量修改指南

表1 ， 2和3为干复津剂量修改和终止准则和/或利巴韦林基于抑郁症或实验室参数。

肾功能：肌酐清除率<50 mL / min的患者不应使用Infergen /利巴韦林。 [参见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5 ）和利巴韦林标签]。

中止治疗

在第12周未能达到至少2 log 10下降或在第24周未检测到HCV-RNA的患者极不可能达到SVR，应考虑终止治疗[见临床研究（ 14 ）]。

任何暂时或永久停用Infergen的患者均应停用Ribavirin。

准备和管理

在注射之前，可以允许Infergen达到室温。

给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色；如果观察到颗粒或变色，则不要使用小瓶。

如果医师确定家庭使用是合乎需要的，则应由医疗保健专业人员提供有关适当使用的说明。施用Infergen后，必须遵循正确处置注射器和针头的程序。 [有关详细说明，请参阅药物治疗指南]。

剂型和优势

一次性瓶中提供Infergen，其中包含：

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无菌，澄清，无色，无防腐剂的液体中的9 mcg / 0.3 mL Infergen

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无菌，澄清，无色，无防腐剂的液体中的15 mcg / 0.5 mL Infergen

禁忌症

患有以下疾病的患者禁用Infergen

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肝失代偿（Child-Pugh评分> 6 [B和C级]）

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自身免疫性肝炎

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已知的超敏反应，例如荨麻疹，血管性水肿，支气管收缩，对干扰素α或对产品任何成分的过敏反应

此外，利巴韦林禁忌症：

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怀孕的妇女

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女性伴侣怀孕的男人

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有血红蛋白病（例如重型地中海贫血，镰状细胞性贫血）的患者

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对病毒唑或该产品任何其他成分过敏的患者

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肌酐清除率<50 mL / min的患者

警告和注意事项

Infergen的治疗和Infergen /利巴韦林的联合治疗应在合格医师的指导下进行，并且可能导致中度至严重的不良反应，需要降低剂量，暂时停用剂量或终止进一步治疗。

与利巴韦林一起使用

怀孕

利巴韦林可能会导致先天缺陷和胎儿死亡。在计划开始治疗之前，应先获得利巴韦林治疗，直到妊娠试验阴性的报告。患者应至少使用两种避孕方式，并每月进行一次妊娠试验。停用利巴韦林后至少应避免怀孕六个月[见盒装警告，禁忌症（ 4 ），在特定人群中使用（ 8.1 ），患者咨询信息（ 17 ）和利巴韦林标签]。

贫血

利巴韦林在30％的Infergen /利巴韦林治疗的受试者中引起溶血性贫血。应当在治疗前和治疗的第2周和第4周获得全血细胞计数，或者如果有临床指征，应更频繁地获得全血细胞计数。利巴韦林治疗相关的贫血可能导致心脏病恶化。减少利巴韦林的剂量或停用可能是必要的[见剂量和用法（ 2.3 ）和利巴韦林标签] 。

神经精神疾病

接受α-干扰素（包括Infergen）治疗的患者可能会出现严重的精神不良反应。可能会出现抑郁，自杀念头，自杀未遂，自杀和杀人念头。其他重要的精神病学不良反应包括精神病，攻击性行为，神经质，焦虑症，情绪不稳，思维异常，躁动，冷漠和吸毒复发。报告有抑郁史的患者应谨慎使用Infergen。医师应监视所有患者是否有抑郁和其他精神症状的证据。在开始使用Infergen治疗之前，医生应告知患者可能出现的抑郁症，并建议患者立即报告抑郁症和/或自杀意念的任何体征或症状。如果患者出现精神病问题，包括临床抑郁症，建议在治疗期间和6个月的随访期间对患者进行仔细监测。如果精神病症状持续或恶化，或发现自杀意念或对他人的攻击行为，建议停止使用Infergen治疗，并在适当的情况下对患者进行精神病学干预。在严重的情况下，应立即停止使用Infergen并进行精神病干预[请参阅剂量和管理：剂量修改（ 2.3 ）]。

心血管事件

在使用Infergen治疗的患者中已观察到心血管事件，包括低血压，心律不齐，心动过速，心肌病，心绞痛和心肌梗塞。患有心血管疾病的患者应谨慎使用Infergen。有心肌梗塞和心律不齐病史且需要使用Infergen治疗的患者应接受密切监测[见警告和注意事项（ 5 ）] 。有严重或不稳定心脏病史的患者不应接受Infergen /利巴韦林联合治疗[见利巴韦林标签] 。

肺部疾病

干扰素α疗法（包括Infergen）可诱发或加重呼吸困难，肺部浸润，肺炎，闭塞性细支气管炎，间质性肺炎，肺动脉高压和结节病，其中一些会导致呼吸衰竭和/或患者死亡。出现持续性或无法解释的肺浸润或肺功能损害的患者应停止使用Infergen治疗。干扰素再攻击已观察到呼吸衰竭的复发。发生肺浸润或肺功能损害的患者应暂停使用Infergen治疗。恢复干扰素治疗的患者应密切监测。

肝功能衰竭

慢性丙型肝炎肝硬化患者使用干扰素α（包括Infergen）治疗时，可能有肝失代偿的风险。在治疗过程中，应密切监测患者的临床状况和肝功能，如果发现肝失代偿的症状，如黄疸，腹水，凝血病或血清白蛋白降低，应立即停止使用Infergen治疗[见禁忌症（ 4 ）] 。

肾功能不全

在接受Infergen的患者中，血清肌酐水平升高，包括肾功能衰竭。肾功能不全的患者尚未研究过Infergen。建议对所有开始单独使用Infergen或联合利巴韦林治疗的患者评估肾功能。肾功能受损的患者应密切监测干扰素毒性的体征和症状，包括血清肌酐升高。肌酐清除率<50 mL / min的患者不应与Infergen /利巴韦林联合治疗。 [参见禁忌症（ 4 ）和利巴韦林标记] 。

脑血管疾病

在使用基于干扰素α的治疗方法（包括Infergen）治疗的患者中，已观察到缺血性和出血性脑血管事件。事件发生在极少或没有报道中风危险因素的患者中，包括小于45岁的患者。由于这些是自发报告，因此无法估算频率，并且难以确定基于干扰素α的疗法与这些事件之间的因果关系。

骨髓毒性

干扰素α抑制骨髓功能，并可能导致严重的血细胞减少，包括再生障碍性贫血。建议在治疗期间应进行全血细胞计数的预处理和常规监测。对于中性粒细胞严重减少（<0.5 x 10 9 / L）或血小板计数（<25 x 10 9 / L）严重减少的患者，应停止使用Infergen治疗。

外周血细胞计数异常低或正在接受已知会引起骨髓抑制的药物的患者应谨慎使用Infergen。移植患者或其他长期免疫抑制的患者应谨慎接受干扰素α疗法。

利巴韦林的使用可能导致地精引起的中性粒细胞减少。因此，对于基线中性粒细胞计数低（<1500细胞/ mm 3 ）的患者，应谨慎使用Infergen /利巴韦林的联合治疗，如果嗜中性粒细胞计数严重降低，则可能需要中止治疗[见剂量和管理：剂量修改（ 2.3 ）和警告和注意事项：实验室测试（ 5.16 ）]。

结肠炎

在干扰素α疗法的12周内已观察到出血/缺血性结肠炎，有时是致命的，并且在用Infergen治疗的患者中已有报道。出现结肠炎体征和症状的患者应立即停止使用Infergen治疗。

胰腺炎

在用干扰素α（包括Infergen）治疗的患者中观察到了胰腺炎，有时是致命的。对于有胰腺炎体征和症状的患者，应暂停使用Infergen；对于诊断为胰腺炎的患者，应停止使用Infergen。

过敏症

据报道，干扰素α治疗后出现严重的急性超敏反应。如果发生超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，支气管收缩，过敏反应），应立即停用Infergen，并采取适当的医疗措施。

自身免疫性疾病

据报道，接受包括干扰素在内的α干扰素治疗的患者，自身免疫性疾病（例如自身免疫性血小板减少症，特发性血小板减少性紫癜，牛皮癣，类风湿性关节炎，甲状腺炎，间质性肾炎，系统性红斑狼疮（SLE））的发展或加剧。自身免疫性肝炎患者不应该使用Infergen [见禁忌症（ 4 ）] ，其他自身免疫性疾病患者应谨慎使用。

眼科疾病

视力下降或丧失，视网膜病变包括黄斑水肿，视网膜动脉或静脉血栓形成，视网膜出血和棉絮斑；视神经炎，乳头水肿和浆液性视网膜脱离可通过使用Infergen或其他α干扰素治疗来诱发或加重。所有患者均应在基线时接受眼睛检查。患有先前存在的眼科疾病（例如糖尿病性或高血压性视网膜病）的患者应在α干扰素治疗期间接受定期的眼科检查。任何出现眼部症状的患者都应立即进行彻底的眼科检查。发生新的或恶化的眼科疾病的患者应停止使用Infergen治疗。

周围神经病变

当干扰素α与替比夫定联用时，有周围神经病变的报道。在一项临床试验中，与单独使用替比夫定相比，联合使用替比夫定和聚乙二醇干扰素α-2a会增加周围神经病变的风险和严重性。尚未证明替比夫定与干扰素联合治疗慢性乙型肝炎的安全性和有效性。

内分泌失调

有内分泌疾病史的患者应谨慎使用Infergen。据报道，Infergen会导致甲亢或甲状腺功能减退症的发生或加重。在使用Infergen治疗的患者中也观察到了高血糖和糖尿病。在治疗期间出现这些状况且无法用药物控制的患者，不应继续使用Infergen治疗。

实验室测试

建议对所有接受Infergen治疗的患者进行实验室检查，如下：在开始治疗（基线）之前，开始治疗后2周进行治疗，然后在医生决定的24或48周治疗期间定期进行实验室检查。完成Infergen治疗后，应定期监测任何异常测试值。可以将用于Infergen临床研究的入院标准视为开始治疗的可接受基线值的指南：

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血小板计数≥75×10 9 / L

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血红蛋白浓度≥10 g / dL

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ANC≥1500×10 6 /升

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血清肌酐浓度<180 µmol / L（<2.0 mg / dL）或肌酐清除率> 0.83 mL /秒（> 50 mL /分钟）

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血清白蛋白浓度≥25 g / L

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胆红素≤1.4 mg / dL（吉尔伯特综合征患者除外）

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TSH和T 4在正常范围内

据报道，服用Infergen会导致中性粒细胞减少，血小板减少，高甘油三酯血症和甲状腺疾病[见不良反应]。因此，应密切监视这些实验室参数。

患有先前存在的心脏异常的患者应在使用Infergen /利巴韦林治疗之前接受心电图检查。

不良反应

单独或与利巴韦林组合使用地精会引起广泛的严重不良反应[参见盒装警告和警告及注意事项（ 5 ）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在临床开发过程中，超过560名受试者在24至48周内每周接受3次每周9次mcg或15 mcg Infergen单一疗法的治疗，而在480个受试者中，超过480名受试者暴露于9 mcg或15 mcg Infergen的治疗。与利巴韦林合用，每天给药长达48周。

Infergen Monotherapy临床试验

表4列出了在Infergen单药研究中≥10％的受试者发生的不良反应，无论其归因于何种治疗。

流感样症状（即头痛，疲劳，发烧，僵硬，肌痛，关节痛和出汗增加）是最常报告的与治疗相关的不良反应。在大多数情况下，可以对症处理这些事件。

据报道，在接受9 mcg Infergen单药治疗的受试者中，有26％的受试者出现了任何严重程度的抑郁，这是导致研究药物停用的最常见不良反应。

每周三次使用Infergen 15 mcg单一疗法，因为随后的治疗与白细胞减少症和粒细胞减少症的发生率更高有关。在多达36％的受试者中，由于任何原因需要减少一种或多种剂量。

结合治疗与Infergen /利巴韦林临床试验

表5列出了与Infergen /利巴韦林联合治疗的最常见不良反应，包括疲劳（76％），恶心（45％），流感样症状（40％），头痛（42％），关节痛（ 31％），肌痛（29％），中性粒细胞减少症（40％），白细胞减少症（29％），失眠（39％）和抑郁症（26％）。

不良反应导致104位受试者（21％）停止了早期研究；从15 mcg的Infergen组停用的受试者更多（64对40）。疲劳，贫血和抑郁是导致研究药物停药的最常见不良反应。接受15 mcg（52％）推荐开始剂量的受试者比9 mcg剂量组（40％）更高比例的受试者由于不良反应（主要是由于中性粒细胞减少症/白细胞减少症，血小板减少症和疲劳/虚弱）而需要对Infergen进行剂量调整。共有14％的受试者经历了严重的不良反应，其中最常见的是中性粒细胞减少症（2％），自杀意念（1％）和高尿酸血症（1％）。