Epclusa的适应症和用法

Epclusa可用于治疗年龄在6岁及以上或体重至少17 kg的慢性C型肝炎病毒（HCV）基因型1、2、3、4、5或6的成人和儿童患者[请参阅剂量和用法（2.2 ， 2.3 ， 2.4）和临床研究（14） ]：

• 无肝硬化或代偿性肝硬化
• 与失代偿性肝硬化合并利巴韦林联合使用。

Epclusa剂量和给药

开始治疗前的测试

在开始使用Epclusa进行HCV治疗之前，通过测量B型肝炎表面抗原（HBsAg）和B型肝炎核心抗体（抗HBc），测试所有患者是否存在当前或以前的HBV感染证据[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

6岁及以上或体重至少17 kg的患者的建议治疗方案和疗程

表1显示了根据患者人群推荐的治疗方案和疗程。

对于HCV / HIV-1合并感染的患者，请遵循表1中的剂量建议。对于没有肝硬化或代偿性肝硬化（Child-Pugh A）且未经治疗和有治疗经验的肝移植受者，建议的治疗方案为每天一次Epclusa 12周[参见临床研究（14.3和14.5） ]。有关伴随药物的剂量建议，请参阅药物相互作用（7） 。

成人推荐剂量

成人Epclusa的推荐剂量是每天口服一次，含或不含食物1片（400 mg索非布韦和100 mg velpatasvir） [见临床药理学（12.3） ] 。

当与Epclusa一起给药时，利巴韦林的推荐剂量基于体重（与食物一起给药）：体重小于75千克的患者每天1,000毫克，体重至少75千克的患者每天1,200毫克，每天分两次服用。利巴韦林的起始剂量和治疗剂量可根据血红蛋白和肌酐清除率而降低。对于利巴韦林剂量的修改，请参见利巴韦林处方信息[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床研究（14.4） ]。

6岁及以上或体重至少17公斤的小儿患者的推荐剂量

表2中提供了Epclusa在6岁及以上或体重至少17公斤的小儿患者中的推荐剂量（基于重量），并在表2中提供。表3提供了与Epclusa结合用于儿科患者的利巴韦林的基于体重的剂量。每天一次有或没有食物都应服用Epclusa [请参阅在特定人群中使用（8.4） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14.7） ] 。

肾功能不全

对于任何程度的肾功能不全的患者，包括需要透析的患者，均不建议调整Epclusa的剂量。根据表1中的建议，将Epclusa与利巴韦林一起使用或不联合使用（请参阅不良反应（6.1） ，在特定人群中使用（8.6）和临床研究（14.6） ）。有关CrCl小于或等于每分钟50 mL的患者的利巴韦林剂量调整，请参考利巴韦林片剂处方信息。

剂型和优势

Epclusa片剂有两种剂量强度：

• 400 mg / 100 mg片剂：粉红色菱形薄膜衣片，一侧凹有“ GSI”，另一侧凹有“ 7916”。每片含有400 mg索非布韦和100 mg velpatasvir。
• 200 mg / 50 mg片剂：粉红色，椭圆形，薄膜包衣的片剂，在一侧凹有“ GSI”，在另一侧凹有“ S / V”。每片含有200毫克的Sofosbuvir和50毫克的velpatasvir。

禁忌症

禁忌利巴韦林的患者忌用Epclusa和利巴韦林联合治疗方案。参阅利巴韦林处方信息为利巴韦林禁忌的列表[见剂量和给药（2.2 ， 2.3 ， 2.4） ]。

警告和注意事项

合并感染HCV和HBV的患者中乙型肝炎病毒重新激活的风险

在正在接受或已接受HCV直接作用抗病毒药物治疗或未接受HBV抗病毒治疗的HCV / HBV合并感染患者中，已有报告说乙肝病毒（HBV）活化。一些病例导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。据报道，HBsAg阳性患者以及有血清学证据证明HBV感染已解决的患者（即，HBsAg阴性和抗HBc阳性）。在接受某些免疫抑制剂或化学治疗剂的患者中也有HBV激活的报道。这些患者中与HCV直接作用抗病毒药治疗相关的HBV复活风险可能增加。

HBV重新激活的特征是HBV复制突然增加，表现为血清HBV DNA水平快速增加。在已解决的HBV感染患者中，可能会再次出现HBsAg。 HBV复制的重新激活可能伴有肝炎，即转氨酶水平升高，在严重的情况下，胆红素水平升高，肝功能衰竭和死亡可能会发生。

在开始使用Epclusa进行HCV治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc，测试所有患者是否存在当前或以前的HBV感染证据。对于有血清学证据证实为HBV感染的患者，应在Epclusa HCV治疗期间和治疗后随访期间监测肝炎发作或HBV再激活的临床和实验室体征。根据临床指示对HBV感染进行适当的患者管理。

与胺碘酮合用时出现严重的症状性心动过缓

据报道，胺碘酮与含索非布韦的方案并用时，出现症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预的病例。一个致命的心脏骤停报道在谁次联合含有索非布韦的方案（HARVONI®[ledipasvir /索非布韦]）的患者服用胺碘酮。心动过缓通常发生在数小时至数天之内，但在开始HCV治疗后的两周内观察到病例。还服用β受体阻滞剂的患者，或有潜在心脏合并症和/或晚期肝病的患者，并用胺碘酮可能会增加症状性心动过缓的风险。 HCV治疗中断后，心动过缓通常会消退。这种作用的机制尚不清楚。

不建议将胺碘酮与Epclusa并用。对于服用胺碘酮的患者，他们没有其他替代可行的治疗选择，并且将与Epclusa并用：

• 咨询患者有关症状性心动过缓的风险。
• 建议在合并用药的前48小时内对患者进行心脏监护，此后至少应在治疗的前2周每天进行门诊或心率自我监测。

由于没有其他可行的治疗选择而正在服用胺碘酮治疗的患者，应开始接受胺碘酮治疗，如上所述。

由于胺碘酮的半衰期长，刚开始服用Epclusa之前停用胺碘酮的患者也应接受上述类似的心脏监测。

出现心动过缓的症状或体征的患者应立即就医。症状可能包括近乎昏厥或晕厥，头晕或头晕，全身乏力，虚弱，过度疲劳，呼吸急促，胸痛，精神错乱或记忆力问题[请参阅不良反应（6.2）和药物相互作用（7.3） ] 。

由于Epclusa与P-gp诱导剂同时使用和/或中度至强CYP诱导剂导致治疗效果降低的风险

药物是P-gp的诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8或CYP3A4的中度至强诱导剂（例如，利福平，圣约翰草，卡马西平）可能会显着降低sofosbuvir和/或velpatasvir的血浆浓度，从而可能降低Epclusa的治疗作用。不建议将这些药物与Epclusa一起使用[请参阅药物相互作用（7.3） ] 。

利巴韦林和Epclusa联合治疗相关的风险

如果Epclusa与利巴韦林同时使用，则利巴韦林的警告和注意事项适用于该联合用药方案。有关病毒唑的所有警告和注意事项的完整列表，请参阅病毒唑的处方信息[请参阅剂量和用法（2.2） ]。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 与胺碘酮合用时会出现严重的症状性心动过缓[见警告和注意事项（5.2） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

如果Epclusa与利巴韦林同时使用，请参阅利巴韦林的处方信息，以了解利巴韦林相关的不良反应。

成人受试者的临床试验

无肝硬化或代偿性肝硬化患者的不良反应

Epclusa在无肝硬化或代偿性肝硬化患者中的不良反应数据来自三项3期临床试验（ASTRAL-1，ASTRAL-2和ASTRAL-3），该试验评估了1035名感染基因型1、2的受试者接受Epclusa治疗12周的无肝硬化或代偿性肝硬化的HCV 3、4、5或6。 Epclusa已在安慰剂对照和主动对照试验中研究[参见临床研究（14.2） ] 。

接受Epclusa治疗12周的受试者由于不良事件而永久终止治疗的比例为0.2％。

在使用Epclusa治疗12周的受试者中，最常见的不良反应（由研究者评估为因果关系的不良事件，至少占10％）是头痛和疲劳。

在ASTRAL-1中接受Epclusa治疗12周的受试者中，大于或等于5％的受试者观察到的所有等级的不良反应包括头痛（22％），疲劳（15％），恶心（9％），虚弱（5） ％）和失眠（5％）。在接受Epclusa的受试者中出现这些不良反应的受试者中，有79％的受试者出现了轻度的不良反应（1级）。除虚弱无力外，与使用Epclusa治疗的受试者相比，在接受安慰剂治疗的受试者中，这些不良反应的发生频率相似或更频繁（无神论者：安慰剂和Epclusa组分别为3％和5％）。

在ASTRAL-2和ASTRAL-3中用Epclusa治疗的受试者观察到的不良反应与ASTRAL-1中观察到的不良反应一致。在ASTRAL-3中用Epclusa治疗的受试者中也观察到大于或等于5％的烦躁。

HCV和HIV-1共感染受试者的不良反应

Epclusa在HCV / HIV-1合并感染患者中的安全性评估基于一项开放性临床试验（ASTRAL-5），该试验在106名接受稳定抗逆转录病毒治疗的受试者中进行[见临床研究（14.3） ] 。 HCV / HIV-1合并感染患者的安全性与HCV单感染患者相似。至少有10％的受试者最常见的不良反应是疲劳（22％）和头痛（10％）。

代偿性肝硬化患者的不良反应

Epclusa在感染了代偿性肝硬化的基因型1、2、3、4或6 HCV的受试者中的安全性评估基于一项3期试验（ASTRAL-4），其中包括87名接受Epbarusa联合利巴韦林治疗12周的受试者。所有87位受试者在筛查时均患有Child-Pugh B肝硬化。在使用Epclusa结合利巴韦林治疗的第一天，分别评估了6名受试者和4名受试者患有Child-Pugh A和Child-Pugh C肝硬化[参见临床研究（14.4） ] 。

在接受Epclusa结合利巴韦林治疗12周的87名受试者中，最常见的不良反应（研究者认为不良事件的发生与所导致的不良反应有关，所有等级的发生频率为10％或更高）是疲劳（32％），贫血（26％） ，恶心（15％），头痛（11％），失眠（11％）和腹泻（10％）。在经历过这些不良反应的受试者中，有98％患有轻度至中度的不良反应。

由于不良事件，共有4名（5％）受试者永久停用病毒唑和病毒唑；没有超过1名受试者发生不良事件导致停药。

在用Epclusa联合利巴韦林治疗12周的受试者中，分别观察到23％和7％的患者在治疗期间血红蛋白降至10 g / dL和8.5 g / dL以下。由于不良反应，在用Epclusa联合利巴韦林治疗12周的受试者中，永久停用利巴韦林12周。

临床试验中报告的较少见的不良反应

以下不良反应发生在不到5％的无肝硬化或经Epclusa治疗的代偿性肝硬化的受试者中，持续12周，并且由于潜在的因果关系而被包括在内。

皮疹：在ASTRAL-1研究中，皮疹患者中有2％发生了皮疹，而安慰剂组中发生了1％。没有发生严重的皮疹不良反应，所有皮疹的严重程度为轻度或中度。

抑郁症：在ASTRAL-1研究中，使用Epclusa治疗的受试者中有1％的人情绪低落，而服用安慰剂的受试者均未报告。没有发生情绪低落的严重不良反应，所有事件的严重程度均为轻度或中度。

以下不良反应发生在少于10％的经Epclusa联合利巴韦林治疗的失代偿性肝硬化（ASTRAL-4）受试者中持续12周，并且由于潜在的因果关系而将其包括在内。

皮疹：用Epclusa联合利巴韦林治疗的受试者中有5％发生皮疹。没有发生严重的皮疹不良反应，所有皮疹的严重程度为轻度或中度。

实验室异常

脂肪酶升高：在ASTRAL-1中，分别用Epclusa和安慰剂治疗12周的受试者中，分别有3％和1％的受试者观察到孤立的无症状脂肪酶升高超过3×ULN；分别在ASTRAL-2和ASTRAL-3中用Epclusa治疗的受试者分别占6％和3％。

在失代偿性肝硬化受试者的3期试验（ASTRAL-4）中，当淀粉酶值大于或等于1.5×ULN时评估脂肪酶。在2％接受Epclusa联合利巴韦林治疗12周的受试者中，观察到孤立的无症状脂肪酶升高超过3×ULN。

肌酸激酶：在ASTRAL-1中，分别有1％和​​0％的Epclusa和安慰剂治疗12周的受试者出现了孤立的无症状肌酸激酶升高大于或等于10xULN的报道；分别在ASTRAL-2和ASTRAL-3中用Epclusa治疗的受试者分别占2％和1％。

在失代偿性肝硬化的3期临床试验（ASTRAL-4）中，据报道，在接受Epclusa联合利巴韦林治疗12周的受试者中，有1％的受试者出现了孤立无症状的肌酸激酶升高大于或等于10xULN的现象。

间接胆红素：在使用Epclusa和基于atazanavir / ritonavir的抗逆转录病毒疗法治疗的HIV-1 / HCV合并感染的受试者中，间接胆红素的增加比基线高出3 mg / dL。间接胆红素值升高与临床不良事件无关，所有受试者均完成了12周的Epclusa，而没有调整剂量或Epclusa或HIV抗逆转录病毒药物的治疗中断。

成人肝移植受者的不良反应

肝移植受者中Epclusa的安全性评估是基于一项开放标签的临床试验（2104号试验），该试验针对79例无肝硬化或代偿性肝硬化的成人接受Epclusa治疗12周[见临床研究（14.5） ] 。一名受试者由于在第7天出现不良事件而中断了治疗。观察到的不良反应与Epclusa的已知安全性一致。至少5％的受试者发生不良反应，包括头痛（18％），疲劳（15％），恶心（8％），腹泻（6％）和虚弱（5％）。

成人严重肾功能不全需透析的不良反应

在一项开放性试验（4062试验）中，共有59例HCV代偿性肝病（有或没有肝硬化）且需要透析的ESRD成人接受Epclusa治疗12周，最常见的不良反应是恶心（7％ ） [参见临床研究（14.6） ]。

6岁及以上儿童的不良反应

Epclusa在6岁及以上或体重至少17公斤的儿科受试者中的安全性评估基于第二阶段的开放标签临床试验（研究1143）的数据，该研究招募了175名接受Epclusa治疗12周的受试者。观察到的不良反应与成人Epclusa临床试验中观察到的不良反应一致[见在特定人群中的使用（8.4）和临床研究（14.7） ] 。

上市后经验

在批准后使用Sofosbuvir期间已确认出现以下不良反应。由于上市后反应是自愿地从不确定的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病

已报告服用胺碘酮的患者开始严重的症状性心动过缓，这些患者开始采用含索非布韦的方案治疗[见警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.3） ]。

皮肤和皮下组织疾病

皮疹，有时伴有水疱或血管水肿样肿胀

血管性水肿

药物相互作用

其他药物可能会影响Epclusa

Sofosbuvir和velpatasvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物，而GS-331007（sofosbuvir的主要循环代谢产物）则不是。在体外，观察到velpatasvir的CYP2B6，CYP2C8和CYP3A4代谢缓慢。

药物是P-gp的诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8或CYP3A4的中度至强诱导剂（例如，利福平，圣约翰草，卡马西平）可能降低sofosbuvir和/或velpatasvir的血浆浓度，从而导致治疗效果降低Epclusa。不建议将这些药物与Epclusa一起使用[请参阅警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ] 。 Epclusa可以与P-gp，BCRP和CYP抑制剂共同给药。

Epclusa影响其他药物的潜力

Velpatasvir是药物转运蛋白P-gp，乳腺癌抗性蛋白（BCRP），OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1的抑制剂。 Epclusa与作为这些转运蛋白底物的药物并用可能会增加此类药物的暴露。

已建立的和潜在的重大药物相互作用

用直接作用的抗病毒剂清除HCV感染可能会导致肝功能改变，从而可能影响安全有效地使用伴随药物。例如，在糖尿病患者上市后的病例报告和流行病学研究中已经报道了血糖控制改变导致严重的症状性低血糖症。在这些情况下，要控制低血糖症，必须中止或调整用于糖尿病治疗的伴随药物的剂量。

经常监测相关的实验室参数（例如，服用华法林的患者的国际标准化比率[INR]，糖尿病患者的血糖水平）或伴随药物的药物浓度，例如治疗指数较窄的细胞色素P450底物（例如某些免疫抑制剂）建议确保安全有效地使用。可能需要调整伴随药物的剂量。

表4列出了已建立的或可能具有临床意义的药物相互作用。所描述的药物相互作用是基于对Epclusa，Epclusa的组分（索非布韦和维帕他韦）作为单独药物进行的研究，或者是与Epclusa可能发生的预期药物相互作用[请参阅警告和注意事项（ 5.2、5.3 ）和临床药理学（ 12.3） ] 。

与Epclusa没有临床上显着相互作用的药物

根据与Epclusa（sofosbuvir或velpatasvir）或Epclusa的成分进行的药物相互作用研究，未发现下列药物具有临床上显着的药物相互作用[请参见临床药理学（12.3） ]：

• Epclusa：阿扎那韦/利托那韦，环孢菌素，达那那韦/利托那韦，dolutegravir，elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide，恩曲他滨，raltegravir或rilpivirine。
• Sofosbuvir：乙炔雌二醇/诺孕酯，美沙酮或他克莫司。
• Velpatasvir：乙炔雌二醇/孕育酸酯，酮康唑或普伐他汀。

见表4中的Epclusa与某些HIV抗逆转录病毒治疗方案的使用[见药物相互作用（7.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

如果将Epclusa与利巴韦林一起使用，则孕妇和女性伴侣已怀孕的男性均禁用联合疗法。有关怀孕期间使用利巴韦林相关使用风险的更多信息，请参阅利巴韦林处方信息。

没有足够的人类数据来确定Epclusa是否对妊娠结局构成风险。在动物生殖研究中，未观察到Epclusa的成分（索非布韦或维帕他韦）的暴露量大于在推荐人剂量（RHD）下的人体暴露量的不利发育结果的证据[参见数据] 。在小鼠，大鼠和兔子的器官发生过程中，velpatasvir的全身暴露（AUC）约为RHD人群中人暴露的31（小鼠），6（大鼠）和0.4（兔）的暴露，而主要暴露于循环Sophosbuvir（GS-331007）的代谢产物是人类在RHD暴露量的大约4倍（大鼠）和10倍（兔）。在大鼠产前/产后发育研究中，velpatasvir和GS-331007的母体系统暴露（AUC）约为RHD人体中每种成分暴露的5倍。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

Sofosbuvir：分别在妊娠第6至18天和第6至19天对怀孕的大鼠（最高500 mg / kg /天）和兔子（最高300 mg / kg /天）口服Sofosbuvir，还对大鼠（口服）从妊娠第6天到哺乳期/产后第20天最高剂量为500 mg / kg /天，在测试的最高剂量下，未观察到对胚胎-胎儿（大鼠和兔子）或产前/产后（大鼠）发育的显着影响。妊娠期间索非布韦主要循环代谢物（GS-331007）的全身暴露（AUC）约为人类在RHD暴露的4倍（大鼠）和10倍（兔子）。

Velpatasvir： Velpatasvir在妊娠第6至15天口服给予怀孕的小鼠（最高1000 mg / kg /天），大鼠（最高200 mg / kg /天）和兔子（最高300 mg / kg /天）分别在妊娠第6天至哺乳期/产后20天对大鼠（口服剂量最高200 mg / kg），6至17和7至20。对胚胎胎儿（小鼠，大鼠）无明显影响（和兔子）或产前/产后（大鼠）发育的最高剂量。妊娠期间维帕他韦的全身暴露（AUC）约为人类在RHD暴露的31倍（小鼠），6倍（大鼠）和0.4倍（兔子）。

哺乳期

风险摘要

尚不知道Epclusa的成分及其代谢产物是否存在于人母乳中，影响人乳产量或对母乳喂养婴儿有影响。 Sofosbuvir（GS-331007）的主要循环代谢物是在服用sofosbuvir的泌乳大鼠乳汁中观察到的主要成分，对哺乳幼崽没有影响。当对哺乳期大鼠给药时，在哺乳期大鼠的乳汁和哺乳期幼犬血浆中检测到维帕他韦，而对哺乳期幼犬没有影响[参见数据] 。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Epclusa的临床需求，以及Epclusa或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

如果将Epclusa与利巴韦林同时使用，则哺乳母亲的利巴韦林信息也适用于该联合用药方案。有关泌乳期间使用的更多信息，请参考利巴韦林处方信息。

数据

Sofosbuvir：在大鼠中测试的最高剂量下，在哺乳期未观察到Sofosbuvir对生长和产后发育的影响。母体对索非布韦主要循环代谢物（GS-331007）的全身暴露（AUC）约为RHD人暴露的5倍，在哺乳期第10天时观察到的母体暴露约为母体暴露的2％。在一项泌乳研究中，在哺乳第2天单次口服索非布韦（20 mg / kg）后，将sofosbuvir代谢产物（主要是GS-331007）排入哺乳期大鼠的乳汁中。给药后1小时观察到血浆浓度。

Velpatasvir：在大鼠中测试最高剂量时，未观察到Velpatasvir对哺乳期幼鼠的生长和产后发育的影响。 velpatasvir的母体全身暴露（AUC）约为RHD人类暴露的5倍。单次口服velpatasvir（30 mg / kg）后，哺乳大鼠的乳汁中存在Velpatasvir（约为母体血浆浓度的173％），哺乳期幼崽的全身暴露（AUC）约为母体暴露的4％哺乳第10天

生殖潜力的男性和女性

如果将Epclusa与利巴韦林同时使用，则有关利巴韦林有关妊娠试验，避孕和不育的信息也适用于该联合用药方案。有关其他信息，请参阅利巴韦林处方信息。

儿科用

Epclusa在6岁及以上初治和有经验的小儿科患者中的HCV，1、2、3、4或6型HCV感染的药代动力学，安全性和有效性，治疗年龄≥6岁或体重至少17 kg，无肝硬化或一项开放性，多中心的临床试验已建立了具有代偿性肝硬化的研究（研究1143，N = 175；未接受过149次治疗，已有26次治疗）。与成人观察到的相比，在药代动力学上没有观察到临床上有意义的差异。安全性和有效性与在成人中观察到的安全性和有效性相当[参见剂量和给药方法（2.4） ，不良反应（6.1） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14.7） ]。

Epclusa用于治疗6岁及以上或体重至少17 kg且无肝硬化或代偿性肝硬化的儿童患者HCV基因型5的安全性和有效性得到成人和儿童患者的sofosbuvir，GS-331007和velpatasvir的支持[参见剂量和给药方法（2.2和2.4） ，不良反应（6.1） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14.7） ] 。对于患有代偿性肝硬化（Child-Pugh B或C）的HCV基因型1、2、3、4、5或6型感染的小儿患者，使用类似的理论来支持剂量建议。

In patients with severe renal impairment, including those requiring dialysis, exposures of GS-331007, the inactive metabolite of sofosbuvir, are increased [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . No data are available regarding the safety of Epclusa in pediatric patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6) ].

The safety and effectiveness of Epclusa have not been established in pediatric patients less than 6 years of age.

老人用

Clinical trials of Epclusa included 156 subjects aged 65 and over (12% of total number of subjects in the Phase 3 clinical trials).在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。 No dosage adjustment of Epclusa is warranted in geriatric patients [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

肾功能不全

No dosage adjustment of Epclusa is recommended for patients with mild, moderate, or severe renal impairment, including ESRD requiring dialysis [see Dosage and Administration (2.5) , Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.6) ]. No safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis and severe renal impairment, including ESRD requiring dialysis. Additionally, no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information regarding use of ribavirin in patients with renal impairment.

肝功能不全

No dosage adjustment of Epclusa is recommended for patients with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, or C) [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14) ].

Clinical and hepatic laboratory monitoring (including direct bilirubin), as clinically indicated, is recommended for patients with decompensated cirrhosis receiving treatment with Epclusa and ribavirin [see Adverse Reactions (6.1) ].

过量

No specific antidote is available for overdose with Epclusa. If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity. Treatment of overdose with Epclusa consists of general supportive measures including monitoring of vital signs as well as observation of the clinical status of the patient. Hemodialysis can efficiently remove the predominant circulating metabolite of sofosbuvir, GS-331007, with an extraction ratio of 53%. Hemodialysis is unlikely to result in significant removal of velpatasvir since velpatasvir is highly bound to plasma protein.

Epclusa Description

Epclusa is a fixed-dose combination tablet containing sofosbuvir and velpatasvir for oral administration. Sofosbuvir is a nucleotide analog HCV NS5B polymerase inhibitor and velpatasvir is an NS5A inhibitor.

Each 400 mg/100 mg tablet contains 400 mg sofosbuvir and 100 mg velpatasvir, and each 200 mg/50 mg tablet contains 200 mg sofosbuvir and 50 mg velpatasvir. The tablets include the following inactive ingredients: copovidone, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. The tablets are film-coated with a coating material containing the following inactive ingredients: iron oxide red, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide.

Sofosbuvir: The IUPAC name for sofosbuvir is ( S )-isopropyl 2-(( S )-(((2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2 H )-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate. It has a molecular formula of C 22 H 29 FN 3 O 9 P and a molecular weight of 529.45.它具有以下结构式：

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2–7.7 at 37 °C and is slightly soluble in water.

Velpatasvir: The IUPAC name for velpatasvir is methyl {(1 R )-2-[(2 S ,4 S )-2-(5-{2-[(2 S ,5 S )-1-{(2 S )-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-5-methylpyrrolidin-2-yl]-1,11-dihydro[2]benzopyrano[4',3':6,7]naphtho[1,2- d ]imidazol-9-yl}-1 H -imidazol-2-yl)-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl}carbamate. It has a molecular formula of C 49 H 54 N 8 O 8 and a molecular weight of 883.0.它具有以下结构式：

Velpatasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) above pH 5, slightly soluble (3.6 mg/mL) at pH 2, and soluble (greater than 36 mg/mL) at pH 1.2.

Epclusa - Clinical Pharmacology

作用机理

Epclusa is a fixed-dose combination of sofosbuvir and velpatasvir, which are direct-acting antiviral agents against the hepatitis C virus [see Microbiology (12.4) ].

药效学

心脏电生理学

The effect of sofosbuvir 400 mg (recommended dosage) and 1200 mg (3 times the recommended dosage) on QTc interval was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thorough QT trial. At a dose 3 times the recommended dose, sofosbuvir does not prolong QTc to any clinically relevant extent.

The effect of velpatasvir 500 mg (5 times the recommended dosage) was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thorough QT trial. At a dose 5 times the recommended dose, velpatasvir does not prolong QTc interval to any clinically relevant extent.

药代动力学

The pharmacokinetic properties of the components of Epclusa are provided in Table 5. The multiple dose pharmacokinetic parameters of sofosbuvir and its metabolite, GS-331007, and velpatasvir are provided in Table 6.

Sofosbuvir and GS-331007 AUC 0–24 and C max were similar in healthy adult subjects and subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=331), velpatasvir AUC 0–24 and C max were 37% lower and 42% lower, respectively, in HCV-infected subjects.

Velpatasvir AUC increases in a greater than proportional manner from 5 to 50 mg and in a less than proportional manner from 50 to 450 mg in healthy volunteers. However, velpatasvir exhibited more than or near dose-proportional increase in exposures 25 mg to 150 mg in HCV-infected patients when coadministered with sofosbuvir. Sofosbuvir and GS-331007 AUCs are near dose-proportional over the dose range of 200 mg to 1200 mg.

特定人群

Pediatric Patients: The pharmacokinetics of sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir were determined in HCV genotype 1, 2, 3, 4, or 6 infected pediatric subjects 6 years of age and older receiving a daily dose of Epclusa as described below in Table 7. Geometric mean SOF AUC tau and C max and VEL C max values were 72%, 75%, and 85% higher in pediatric subjects ≥30 kg, and 73%, 81%, and 109% higher in pediatric subjects 17 to <30 kg compared to those observed in adults. This difference was not considered clinically significant. GS-331007 exposures and velpatasvir AUC tau and C tau values in pediatric subjects were similar to those observed in adults.

Table 7 Pharmacokinetic Properties of the Components of Epclusa in HCV-Infected Pediatric Subjects 6 Years of Age and Older *

Weight Group	剂量	PK Pa 1.工作原理 Epclusa是包含维帕他韦和索非布韦的固定剂量联合药物，可用于治疗丙型肝炎感染（HCV）。 Velpatasvir是一种核苷酸类似物聚合酶抑制剂，而sofosbuvir是一种泛基因型NS5A抑制剂。 Velpatasvir通过干扰一种称为HCV NS5A的蛋白质进行工作，该蛋白质是病毒自我复制所必需的。 Sofosbuvir是一种前药，可转化为其药理活性形式（GS-461203），可抑制称为HCV NS5B的RNA依赖性聚合酶，该病毒也需要自我复制。 Epclusa中的成分最初会大大减少，然后完全停止生产新的丙型肝炎病毒。 Epclusa属于丙型肝炎抗病毒药。它也可以称为抗病毒药的组合。 2.优势 Epclusa被批准用于至少6岁或体重至少17 kg的慢性C型肝炎病毒（HCV）基因型1、2、3、4、5或6感染的成人和儿童患者。 晚期肝病（代偿性肝硬化）患者可与利巴韦林联用。 Epclusa也被批准用于治疗合并感染HIV的患者的慢性HCV。 Epclusa每天一次口服。它有两种强度：400 mg / 100 mg和200 mg / 50 mg。 可以带或不带食物一起服用。 Epclusa的总治愈率为98％。 Epclusa的副作用一般是轻微的，因为它直接作用于HCV病毒。 肾病患者无需调整剂量。对于轻度，中度或重度肝功能不全（Child-Pugh A，B或C级）的患者，建议不要调整Epclusa的剂量。 Epclusa的通用版本以velpatasvir和sofosbuvir口服片剂（由Asegua Therapeutics LLC制造）的名称提供。 3.缺点 如果您的年龄在18至60岁之间，请勿服用其他药物或没有其他医疗状况，那么您更可能会遇到的副作用包括： 头痛和疲倦是Epclusa的最常见副作用。据报道，超过10％的人还有其他副作用，包括贫血，腹泻，失眠，瘙痒，乏力（精力不足）和恶心。皮肤反应也可能发生。 据报道，在开始使用Epclusa治疗之前，患有当前或先前的乙型肝炎病毒（HBV）感染的人会重新激活乙型肝炎病毒。在某些情况下，这会导致严重而快速的肝病，肝功能衰竭和死亡。 Epclusa的费用为12周疗程约78,078美元。您的费用可能会根据保险或制造商提供的折扣而有所不同。 Epclusa可能会降低血糖水平并影响INR水平或治疗指数狭窄的药物的药物浓度。监控。 尚不知道Epclusa如何影响发育中的胎儿。妇女在服用Epclusa时应避免怀孕。服用利巴韦林和Epclusa的人应始终避免怀孕。 注意：一般而言，老年人或儿童，患有某些疾病（例如肝脏或肾脏问题，心脏病，糖尿病，癫痫发作）的人或服用其他药物的人更有可能出现更大范围的副作用。有关所有副作用的完整列表，请单击此处。 4.底线 Epclusa是包含维帕他韦和索非布韦的组合片剂。它可用于治疗六岁以上成人和儿童的所有六种丙型肝炎病毒基因型。通常服用12周，最常见的副作用是头痛和疲倦。 5.秘诀 饮酒可能会增加Epclusa产生副作用的风险，例如恶心，腹泻，疲劳和头痛。酒精本身也会引起肝脏炎症和肝脏瘢痕形成（肝硬化）。服用Epclusa时饮酒可能会增加肝硬化和肝衰竭的风险。但是，时不时地喝一杯不大可能影响治疗效果。 在开始服用Epclusa之前，您的医生将为您测试乙型肝炎病毒（HBV）感染。这是因为治疗HCV可能会重新激活潜在的乙型肝炎感染（HBV）。在开始Epclusa之前，应治疗所有潜在的HBV感染。 最好每天在同一时间服用Epclusa。关于Epclusa的剂量，请遵循您医生的建议，不要错过或跳过剂量。在医生建议的持续时间内服用Epclusa。 告诉医生您是否还服用其他药物或补品，包括从超市或健康商店购买的药物或补品。 Epclusa不应服用某些药物，例如胺碘酮。 如果您的心跳非常缓慢，感到晕厥或不适，或出现诸如头晕或头晕，虚弱，过度疲劳，呼吸急促，胸痛，精神错乱或记忆力问题等症状，请寻求紧急医疗救助。 关于Epclusa对发育中的胎儿的影响的数据有限。如果您将Epclusa与利巴韦林一起服用，则应采取适当的避孕措施以确保您不会怀孕。如果您在服用Epclusa时确实怀孕，请立即就医。 Epclusa对母乳喂养婴儿的影响也不清楚。 在服用Epclusa治疗丙型肝炎时，应采取措施确保您不会将HCV传染给他人。这包括不共用针头和进行安全性行为。 6.响应和有效性 对于没有肝硬化（严重肝病）或代偿性肝硬化（意味着您患有肝硬化，但症状轻或无症状）的1-6基因型患者，Epclusa的总治愈率为98％。 “治愈”是指在治疗完成三个月后在血液中未检测到Hep C病毒。 在临床研究中，完成12周治疗方案后12周，没有经肝硬化或轻度肝硬化治疗的经Epclusa治疗的患者中有95％至99％没有在血液中检测到病毒。 在中度至重度肝硬化患者中，其中一些也需要利巴韦林治疗，在完成治疗后12周清除了94％的病毒。 7.互动 与Epclusa相互作用的药物可能会降低其效果，影响其作用时间，增加副作用，或者与Epclusa一起使用时效果较小。两种药物之间的相互作用并不总是意味着您必须停止服用其中一种药物。但是，有时确实如此。与您的医生谈谈应如何管理药物相互作用。 可能与Epclusa相互作用的常见药物包括： 降酸剂，例如抗酸剂（例如氢氧化铝和氢氧化镁），H2受体拮抗剂（例如法莫替丁）和质子泵抑制剂（例如奥美拉唑） 胺碘酮（不建议使用，因为已发生症状性心动过缓，致命性心脏骤停和起搏器干预） 抗惊厥药，例如卡马西平，苯妥英钠或苯巴比妥 抗菌药物，例如利福布汀或利福平 地高辛 HIV药物，例如依非韦伦，替诺福韦，替普那韦或利托诺韦 HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀，辛伐他汀或瑞舒伐他汀 P-糖蛋白的诱导剂，例如卡马西平，地塞米松，阿霉素，奈法唑酮，苯巴比妥，苯妥英钠，哌唑嗪，利福平，圣约翰草，替诺福韦，替普那韦，曲唑酮和长春花碱 乳腺癌抗性蛋白（BCRP），OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1的底物药物，例如苄青霉素，激素和他汀类药物 其他HCV产品，例如simeprevir 圣约翰草 拓扑替康 华法林 Epclusa通常与利巴韦林联用。与利巴韦林相互作用的所有药物也将与此组合相互作用。此外，服用利巴韦林的妇女在服用利巴韦林时不应怀孕。 Epclusa与糖尿病患者的血糖控制变化有关，导致严重的症状性低血糖症（低血糖水平）。一些糖尿病药物的剂量可能需要减少。 可能需要经常监测某些相关的实验室参数，例如服用华法令的人的国际标准化比率（INR），糖尿病患者的血糖水平或治疗指数较窄的伴随药物的药物浓度，例如免疫抑制剂。可能需要调整其他药物的剂量。 请注意，此列表并不包含所有内容，仅包括可能与Epclusa相互作用的常用药物。有关交互的完整列表，请参阅Epclusa的处方信息。 参考文献 Epclusa（velpatasvir和sofosbuvir）更新于07/2020 Gilead Sciences，Inc. https://www.drugs.com/pro/epclusa.html 版权所有1996-2020 Drugs.com。修订日期：2020年10月29日。 药物相互作用（109） 疾病相互作用（3） 已知总共有109种药物与Epclusa（sofosbuvir / velpatasvir）相互作用。 35种主要药物相互作用 69种中等程度的药物相互作用 5种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Epclusa（sofosbuvir / velpatasvir）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Epclusa（sofosbuvir / velpatasvir）的相互作用。 最常检查的互动 查看Epclusa（sofosbuvir / velpatasvir）与下列药物的相互作用报告。 阿米替林 氨氯地平 阿司匹林 安非他酮 咖啡因 卡维地洛 环苯扎林 加巴喷丁 布洛芬 乳果糖 左甲状腺素 赖诺普利 氯沙坦 二甲双胍 水飞蓟 奥美拉唑 奥美拉唑 利巴韦林 坦洛新 曲唑酮 文拉法辛 维生素D3（胆钙化固醇） 西法fa（利福昔明） Epclusa（索非布韦/维帕他韦）疾病相互作用 与Epclusa（sofosbuvir / velpatasvir）有3种疾病相互作用，包括： 免疫抑制 肝功能不全 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 沃塞维 问 马维雷特 哈冯斯 利巴韦林 干扰素α-2b 派阁思 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 非恶性和恶性疼痛的非药物治疗 癌症，营养和味觉（CANUT-1） 选定参数与磨牙症之间的关系（WMU1/2019） 2型糖尿病青少年的睡眠和血糖控制 经颅磁刺激疗法对腰椎肿瘤患者的影响 针灸对克罗恩病患者缓解的影响 在中国的MDD治疗中，Anyu Peibo与安慰剂的比较 脚底用姜粉在主观上感知的睡眠质量上的功效 睡在您身边（SOS）研究（SOS） 新型脑电图评估的EEG相干生物标志物