Mavyret的适应症和用法

Mavyret适用于治疗12岁及12岁以上或体重至少45 kg的慢性C型肝炎病毒（HCV）基因型1、2、3、4、5或6感染而无肝硬化或代偿性肝硬化的成人和儿童患者（儿童-Pugh A）。

Mavyret适用于治疗12岁及以上或体重至少45公斤的HCV基因1型感染的成年和小儿患者，这些患者先前曾接受过HCV NS5A抑制剂或NS3 / 4A蛋白酶抑制剂（PI）的治疗方案，但不能同时使用[请参阅剂量和用法（2.2）和临床研究（14） ] 。

Mavyret剂量和给药

开始治疗前的测试

在开始使用Mavyret进行HCV治疗之前，通过测量乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（抗HBc），测试所有患者是否存在当前或以前的HBV感染证据[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

12岁及以上或体重至少45公斤的成年和小儿患者的推荐剂量

Mavyret是一种固定剂量的组合产品，每片中含格列卡韦100 mg和吡布那韦40 mg。

Mavyret的建议口服剂量是每天与食物同时一次服用3片（每日总剂量：glecaprevir 300 mg和pibrentasvir 120 mg） [参见临床药理学（12.3） ] 。

表1和表2根据HCV单感染和HCV / HIV-1合并感染，代偿性肝病（有或没有肝硬化）以及有或没有肾功能不全的患者（包括接受透析的患者）中的推荐人群提供推荐的Mavyret治疗时间[参见禁忌症（4）和临床研究（14） ] 。有关伴随的HIV-1抗病毒药物的剂量建议，请参阅药物相互作用（7） 。

肝或肾移植受者

建议在12岁及12岁以上成年或体重至少45公斤且接受肝脏或肾脏移植的成年和儿科患者中使用Mavyret 12周。不使用NS3 / 4A蛋白酶抑制剂而接受NS5A抑制剂治疗的基因型1感染患者或未经PRS治疗的基因3感染型患者建议进行16周治疗[见临床研究（ 14.8 ） ] 。

肝功能不全

Mavyret是禁忌在患者的中度或严重肝损伤（Child-Pugh分级B或C）或那些与现有肝代偿失调的任何历史[见禁忌（4） ，警告和注意事项（5.2） ，使用在特殊人群（8.7）和[临床药理学（12.3） 。

剂型和优势

每个Mavyret片剂包含100毫克的glecaprevir和40毫克的pibrentasvir。药片是粉红色的，长方形的，薄膜包衣的，并且在一侧刻有“ NXT”的凹陷。

禁忌症

• Mavyret禁止用于中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）或有任何先前肝代偿失调史的患者[请参阅警告和注意事项（5.2） ，在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。
• Mavyret与阿扎那韦或利福平禁忌[见药物相互作用（7.3）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

警告和注意事项

合并感染HCV和HBV的患者中乙型肝炎病毒重新激活的风险

据报道，正在接受或已接受HCV直接作用抗病毒药物治疗且未接受HBV抗病毒治疗的HCV / HBV合并感染患者中，乙肝病毒（HBV）会重新激活。一些病例导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。据报道，HBsAg阳性患者以及有血清学证据证明HBV感染已解决的患者（即，HBsAg阴性和抗HBc阳性）。在接受某些免疫抑制剂或化学治疗剂的患者中也有HBV激活的报道。这些患者中与HCV直接作用抗病毒药治疗相关的HBV复活风险可能增加。

HBV重新激活的特征是HBV复制突然增加，表现为血清HBV DNA水平快速增加。在乙肝病毒感染已解决的患者中，乙肝表面抗原可能会再次出现。 HBV复制的重新激活可能伴有肝炎，即转氨酶水平升高，在严重的情况下，胆红素水平升高，肝功能衰竭和死亡可能会发生。

在开始使用Mavyret进行HCV治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc测试所有患者当前或之前的HBV感染证据。对于有HBV感染血清学证据的患者，在用Mavyret进行HCV治疗期间以及在治疗后的随访期间，应监测肝炎发作或HBV再激活的临床和实验室体征。根据临床指示对HBV感染进行适当的患者管理。

有晚期肝病证据的患者发生肝失代偿/衰竭的风险

据报道，使用含HCV NS3 / 4A蛋白酶抑制剂的方案（包括Mavyret）治疗的患者出现肝失代偿/衰竭上市后案例，包括具有致命后果的案例。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在开始用Mavyret治疗之前，大多数具有严重预后的患者都有中度或重度肝功能不全的晚期肝病（Child-Pugh B或C）的证据，包括一些据报道患有轻度肝功能不全的肝硬化（Child-Pugh）的患者。 A）在基线但有先前的代偿失调事件（即先前的腹水史，静脉曲张破裂出血，脑病）。没有肝硬化或代偿性肝硬化的患者中罕见发生肝代偿失调/衰竭的案例（Child-Pugh A）；这些患者中许多都有门脉高压的证据。在服用不建议同时服用的同时用药的患者中，或在患有严重肝相关医学或手术合并症等混杂因素的患者中也发生了事件。病例通常发生在治疗的前4周内（中位数为27天）。

对于代偿性肝硬化（Child Pugh A）或晚期肝病（例如门脉高压）的证据的患者，请按照临床指示进行肝实验室检查；并监测肝脏代偿失调的体征和症状，例如黄疸，腹水，肝性脑病和静脉曲张破裂出血。在出现肝代偿失调/衰竭证据的患者中停用Mavyret。

Mavyret是中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）或有任何先前肝代偿失调史的患者的禁忌症（请参阅禁忌症（4） ，不良反应（6.1） ，在特定人群中使用（8.7）和[临床药理学（12.3） 。

由于将马维列特与卡马西平，含有依非韦伦的方案或圣约翰草同时使用，导致治疗效果降低的风险

卡马西平，依法韦仑和圣约翰草可能会显着降低格列卡韦韦和吡溴那韦的血浆浓度，从而导致马维列特的治疗作用降低。不建议将这些代理与Mavyret一起使用。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在Mavyret的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

无肝硬化或代偿性肝硬化的HCV感染成人的总体不良反应（Child-Pugh A）

在没有肝硬化或代偿性肝硬化（Child-Pugh A）的受试者中，Mavyret的不良反应数据来自9项注册的2期和3期试验，该试验评估了约2,300名感染了基因型1、2、3、4、5或6的受试者接受Mavyret治疗8、12或16周的HCV [参见临床研究（14） ] 。

因不良反应而永久终止治疗的受试者的总比例为接受Mavyret治疗8、12或16周的受试者的总比例为0.1％。

在接受Mavyret治疗8、12或16周的受试者中，大于或等于5％的受试者中观察到的最常见不良反应为所有等级，分别为头痛（13％），疲劳（11％）和恶心（8％）。 ）。在接受Mavyret的受试者中发生不良反应的受试者中，有80％发生了轻度严重的不良反应（1级）。一名受试者经历了严重的不良反应。

接受Mavyret治疗8、12或16周的受试者的不良反应（类型和严重程度）相似。代偿性肝硬化（Child-Pugh A）患者的不良反应类型和严重程度与未发生肝硬化的患者相似。

在对照试验中用Mavyret治疗无丙型肝炎病毒感染成人的不良反应

耐力2

在ENDURANCE-2中，在302名未接受过PRS治疗或未经PRS治疗的经历过HCV基因型2感染的成年人中，未发生肝硬化的成年人中，至少5％接受Mavyret治疗12周的受试者发生了不良反应（所有强度），列于表3中。在接受Mavyret治疗12周的受试者中，有32％报告有不良反应，其中98％有轻度或中度严重程度的不良反应。在ENDURANCE-2中没有使用Mavyret或安慰剂治疗的受试者因药物不良反应而永久终止治疗。

耐力3

在ENDURANCE-3中进行的505例未经治疗的HCV基因型3感染的未合并肝硬化的成年人中，至少有5％的接受Mavyret治疗8或12周的受试者发生了不良反应（所有强度），见表4 。在接受Mavyret治疗的受试者中，有45％报告有不良反应，其中99％有轻度或中度严重程度的不良反应。对于Mavyret 8周组，Mavyret 12周组和DCV + SOF组，由于不良反应而永久终止治疗的受试者比例分别为0％，<1％和1％。

代偿性肝硬化患者的不良反应（Child-Pugh A）

Mavyret在HCV GT 1、2、3、4、5或6例代偿性肝硬化成人中的安全性基于来自使用Mavyret治疗12周或更长时间的2/3期注册试验的288名受试者和来自HCV GT的343名受试者的数据使用Mavyret处理的Expedition-8已使用8周。观察到的不良反应通常与非肝硬化患者在Mavyret的临床研究中观察到的不良反应一致[见临床研究（14） ] 。

在2/3期注册试验中，在所有Mavyret疗程中接受治疗的代偿性肝硬化受试者（n = 288）中，不良反应报道为≥5％（疲劳）（15％），头痛（14％），恶心。 （8％），腹泻（6％）和瘙痒（6％）。在EXPEDITION-8中，报告的大于或等于5％的有偿肝硬化受试者（n = 343）的不良反应为疲劳（8％），瘙痒（7％）和头痛（6％）。在2/3期注册试验（无严重肾功能不全）或EXPEDITION-8中，没有因代偿性肝硬化而发生不良反应的受试者因不良反应而中断使用Mavyret的治疗。

严重肾功能不全的HCV感染成年人（包括透析对象）的不良反应

Mavyret在基因型1、2、3、4、5或6型慢性HCV感染，无肝硬化或代偿性肝硬化的慢性肾脏疾病（第4阶段或第5阶段，包括透析患者）中的安全性为（Child-Pugh A）在接受Mavyret治疗12周的104位受试者（EXPEDITION-4）中进行了评估。在接受Mavyret治疗12周的受试者中，大于或等于5％的受试者最常见的不良反应是瘙痒（17％），疲劳（12％），恶心（9％），虚弱（7％）和头痛（6％）。在报告有不良反应的接受Mavyret治疗的受试者中，有90％患有轻度或中度严重程度的不良反应（1或2级）。因不良反应而永久终止治疗的受试者比例为2％。

HCV / HIV-1共感染受试者的不良反应

在153名受试者（EXPEDITION-2）中，评估了HIV-1共感染基因型1、2、3、4或6，无肝硬化或代偿性肝硬化的慢性HCV感染（Child-Pugh A）受试者中Mavyret的安全性。接受Mavyret疗程8或12周。 33例HIV-1合并感染的受试者在ENDURANCE-1中也接受了8或12周的治疗。

HCV / HIV-1共感染受试者（ENDURANCE-1和EXPEDITION-2）的总体安全性与在HCV单感染受试者中观察到的相似。在EXPEDITION-2中接受Mavyret治疗8或12周的受试者中，观察到的不良反应为5％以上（10％），恶心（8％）和头痛（5％）。

肝肾移植患者的不良反应

在100位具有基因型1、2、3、4或6种无肝硬化的慢性HCV感染的肝或肾移植患者中评估了Mavyret的安全性（MAGELLAN-2）。移植受者的总体安全性与在2和3期研究中观察到的相似，没有移植史。在接受Mavyret治疗12周的受试者中，观察到大于或等于5％的不良反应为头痛（17％），疲劳（16％），恶心（8％）和瘙痒（7％）。在报告有不良反应的接受Mavyret治疗的受试者中，有81％患有轻度不良反应。 2％的受试者经历了严重的不良反应，没有受试者因不良反应而永久终止治疗。

注射药物（PWID）和药物辅助治疗（MAT）的人对阿片类药物使用障碍的不良反应

Mavyret在HCV GT 1、2、3、4、5或6感染的PWID中的安全性基于2期和3期试验的数据，其中62位受试者被确定为当前/最近的PWID（定义为自我报告的注射药物）在开始使用Mavyret之前的最后12个月内使用），并且3,282名受试者报告没有使用注射药物（非PWID）。

在当前/最近的PWID中，在大于或等于5％的受试者中观察到的不良反应为疲劳（16％），头痛（13％），腹泻（6％）和恶心（6％）。在非PWID受试者中，观察到的大于或等于5％的不良反应为头痛（7％）和疲劳（6％）。一名当前/近期的PWID受试者（2％）发生了严重的不良反应和/或导致治疗中断的不良反应，而非PWID受试者中发生的不良反应小于1％ [请参阅在特定人群中使用（8.8）和临床研究（14.9） ] 。

在225名同时使用MAT治疗阿片类药物使用障碍的受试者中，观察到的不良反应大于或等于5％，其中包括头痛（15％），疲劳（12％），恶心（11％）和腹泻（6％）。在4,098名未使用MAT的受试者中，观察到的大于或等于5％的不良反应为头痛（9％），疲劳（8％）和恶心（5％）。在使用MAT的受试者中未观察到导致治疗中断的严重不良反应和/或不良反应，未使用MAT的受试者中只有不到1％经历过这种不良反应[见在特定人群中使用（8.8）和临床研究（14.9） ] 。

青少年受试者的不良反应

Mavyret在HCV GT1、2、3或4受感染的青少年中的安全性基于来自2/3期开放标签试验的数据，该试验在47位年龄在12岁至18岁以下且未接受Mavyret治疗8或16岁肝硬化的受试者中周（DORA第1部分）。观察到的不良反应与在Mavyret的成人临床研究中观察到的不良反应一致[见临床研究（14.10） ] 。在接受Mavyret的受试者中，观察到的唯一大于或等于5％的药物不良反应是疲劳（6％）。没有受试者由于不良反应而中断或中断用Mavyret治疗。

实验室异常

血清胆红素升高

在接受Mavyret治疗的受试者中，总胆红素升高至少是正常上限的2倍，而安慰剂组为0％。在第二阶段和第三阶段的试验中，有1.2％的受试者观察到了这些升高。

在代偿性肝硬化（Child-Pugh A）患者中，有17％的患者在基线后出现早期，短暂的胆红素升高，超过正常上限。这些胆红素升高通常小于正常上限的两倍，通常在治疗的前2周内发生，并通过继续治疗而消失。患有肝硬化和胆红素升高的受试者并没有同时出现ALT或AST升高或肝代偿失调或衰竭的迹象，这些实验室事件并未导致治疗中断。 Mavyret抑制OATP1B1 / 3，是UGT1A1的弱抑制剂，可能具有影响胆红素转运和代谢（包括直接和间接胆红素）的潜力。完成Mavyret后，很少有受试者出现黄疸或黄疸，总胆红素水平降低。

上市后经验

在Mavyret的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病：血管性水肿

肝胆疾病：肝功能失代偿，肝功能衰竭[见警告和注意事项（5.2） ] 。

药物相互作用

Mavyret对其他药物的潜在作用机理

Glecaprevir和pibrentasvir是P-糖蛋白（P-gp），乳腺癌抗性蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1 / 3的抑制剂。与Mavyret并用可能会增加作为P-gp，BCRP，OATP1B1或OATP1B3底物的药物的血浆浓度。 Glecaprevir和pibrentasvir是细胞色素P450（CYP）3A，CYP1A2和尿苷葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）1A1的弱抑制剂。

其他药物对Mavyret潜在作用的机制

格列卡韦和吡布那韦是P-gp和/或BCRP的底物。 Glecaprevir是OATP1B1 / 3的底物。 Mavyret与抑制肝P-gp，BCRP或OATP1B1 / 3的药物合用可能会增加glecaprevir和/或pibrentasvir的血浆浓度。

Mavyret与诱导P-gp / CYP3A的药物合用可能会降低glecaprevir和pibrentasvir的血浆浓度。

卡马西平，苯妥英钠，依非韦伦和圣约翰草可能会显着降低血浆中格列卡韦和吡布那韦的浓度，从而导致马维列特的治疗作用降低。不建议将这些药物与Mavyret一起使用[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

已建立的和其他潜在的药物相互作用

用直接作用的抗病毒剂清除HCV感染可能会导致肝功能发生变化，从而可能影响安全有效地使用伴随药物。例如，在糖尿病患者上市后的病例报告和流行病学研究中已经报道了血糖控制改变导致严重的症状性低血糖症。在这些情况下，要解决低血糖症，需要中止或调整用于糖尿病治疗的伴随药物的剂量。

建议经常监测相关的实验室参数（例如服用华法林的患者的国际标准化比率[INR]，糖尿病患者的血糖水平）或伴随药物的药物浓度，例如具有较窄治疗指数的CYP P450底物（例如某些免疫抑制剂），确保安全有效地使用。可能需要调整伴随药物的剂量。

表5提供了马维列特对联用药物浓度的影响以及联用药物对格列卡韦和吡溴他韦的作用[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ] 。

阿片类药物使用障碍的药物辅助治疗（MAT）

与Mavyret并用时，无需调整丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮的剂量。没有足够的信息来建议同时使用纳曲酮和Mavyret。

没有观察到与Mavyret发生临床显着相互作用的药物

当将Mavyret与以下药物同时给药时，无需调整剂量：阿巴卡韦，氨氯地平，咖啡因，右美沙芬，多洛格韦，艾维格韦/考比西他，恩曲他滨，非洛地平，拉米夫定，拉莫三嗪，氯沙坦，咪达唑仑，炔诺酮，炔诺酮，避孕药raltegravir，rilpivirine，sofosbuvir，他克莫司，tenofovir alafenamide，tenofovir disoproxil fumarate，甲苯磺丁胺和缬沙坦

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的人类数据来确定Mavyret是否对妊娠结局构成风险。在动物生殖研究中，当在器官形成过程中分别以最高53倍（大鼠； glecaprevir）或51倍和1.5倍（分别为小鼠和兔子；吡溴那韦）暴露于人体时，对Mavyret的各成分进行器官暴露时，未观察到不利的发育影响。推荐的Mavyret剂量（请参阅数据） 。关于格列卡韦的潜在发展作用尚无明确的结论，因为在该物种中，格列卡韦的最高暴露量仅为推荐剂量下人暴露量的7％（0.07倍）。在啮齿类动物的产前/产后发育研究中，这两种化合物均无作用，在该研究中，孕妇对glecaprevir和pibrentasvir的全身暴露（AUC）分别约为建议剂量下人的47倍和74倍（见数据） 。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

格列卡韦

在器官发生期间（妊娠天（GD）6至18日和GD 7至19日），对怀孕的大鼠（至多120 mg / kg /天）和兔子（至多60 mg / kg /天）口服给予Glecaprevir，分别）。在高达120 mg / kg / day的剂量水平下，在大鼠中未观察到不利的胚胎-胎儿效应（是建议的人类剂量（RHD）下人类暴露的53倍）。在兔子中，达到glecaprevir的最高暴露量是RHD人类暴露量的7％（0.07倍）。这样，在器官生成过程中家兔中的数据尚无雷格列韦全身性暴露于或高于人类在RHD时的暴露数据。

在大鼠的产前/产后发育研究中，从GD 6到哺乳期第20天口服glecaprevir（最高120 mg / kg /天），产妇暴露量未观察到RHD时人暴露量的47倍。 。

比布那他韦

在器官发生期间（分别为GD 6至15和GD 7至19），对怀孕的小鼠和兔子口服Pibrentasvir（最高100 mg / kg /天）。在任何一个物种的任何研究剂量水平下均未观察到不利的胚胎-胎儿效应。最高剂量的全身暴露是RHD人体暴露的51倍（小鼠）和1.5倍（兔子）。

在小鼠的产前/产后发育研究中，从GD 6到哺乳期第20天口服pibrentasvir（最高100 mg / kg /天），母体暴露未观察到约74倍的人暴露。 RHD。

哺乳期

风险摘要

尚不知道Mavyret的成分是从人乳中排泄，影响人乳生产还是对母乳喂养婴儿产生影响。当对哺乳啮齿动物给药时，马维瑞特的成分存在于牛奶中，而对哺乳期幼崽的生长发育没有影响（参见数据） 。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Mavyret的临床需求以及Mavyret或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

在测试的最高剂量（格列卡韦韦为120 mg / kg /天，吡布那韦为100 mg / kg /天）中，在护理幼崽中未观察到格列卡韦韦或比布那他韦对生长和产后发育的显着影响。格列卡韦和吡布那韦的母体系统暴露量（AUC）约为RHD人暴露量的47或74倍。产后第14天，幼崽的全身暴露量约为glecaprevir的母亲暴露量的0.6％至2.2％，约pibrentasvir的母亲暴露量的四分之一至三分之一。

分娩后8至12天向哺乳期大鼠施用格列卡韦或匹布那斯韦（单剂量；口服5 mg / kg）。牛奶中的格列卡韦比血浆中低13倍，吡比他韦比血浆中高1.5倍。母乳（glecaprevir或pibrentasvir）占牛奶中所有与药物相关物质的大部分（> 96％）。

儿科用

12岁及以上或体重至少45公斤的小儿患者无需调整Mavyret的剂量[请参阅剂量和用法（2.2） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14.10） ] 。

Mavyret在HCV GT1、2、3或4名12岁及以上或体重至少45 kg的儿科患者中的安全性，疗效和药代动力学是基于一项开放标签试验中47位12岁以下无肝硬化患者的数据得出的初治（n = 36）或经历过治疗（n = 11）的18岁患者接受了Mavyret治疗8或16周（DORA第1部分）。在该试验中观察到的安全性和有效性结果与Mavyret在成人临床研究中观察到的结果一致。

在患有肝硬化，有肾脏和/或肝脏移植病史或HCV GT5或6感染的小儿患者中，Mavyret的安全性和有效性得到了青少年和成人观察到的可比的glecaprevir和pibrentasvir暴露的支持[参见临床药理学（12.3） ] 。

尚未研究Mavyret对12岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

在Mavyret的临床试验中，有328名年龄在65岁及以上的受试者（占2和3期临床试验中受试者总数的14％），有47名年龄在75岁及以上的受试者（占2％）。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻受试者之间反应的差异。 No dosage adjustment of Mavyret is warranted in geriatric patients [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

肾功能不全

No dosage adjustment of Mavyret is required in patients with mild, moderate or severe renal impairment, including those on dialysis [see Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14.5) ] .

肝功能不全

No dosage adjustment of Mavyret is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A). Mavyret has not been evaluated and is contraindicated in HCV-infected patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh B or Child-Pugh C) or those with any history of prior hepatic decompensation [see Contraindications (4) ] . Postmarketing cases of hepatic decompensation/failure have been reported in these patients [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Higher exposures of both glecaprevir and pibrentasvir occur in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

People Who Inject Drugs (PWID) and those on Medication-Assisted Treatment (MAT) for Opioid Use Disorder

No dosage adjustment of Mavyret is required in PWID or those who are on MAT for opioid use disorder. In clinical trials of Mavyret, the safety and efficacy were similar between subjects who self-identified as current/recent PWID, those who were former PWID, and those who did not report history of injection drug use. The safety and efficacy of Mavyret were also similar between subjects who reported concomitant MAT for opioid use disorder and those who did not report concomitant MAT [see Adverse Reactions (6.1) , Drug Interactions (7.4) and Clinical Studies (14.9) ] .

过量

In case of overdose, the patient should be monitored for any signs and symptoms of toxicities. Appropriate symptomatic treatment should be instituted immediately. Glecaprevir and pibrentasvir are not significantly removed by hemodialysis.

Mavyret Description

Mavyret is a fixed-dose combination tablet containing glecaprevir and pibrentasvir for oral administration. Glecaprevir is a HCV NS3/4A PI, and pibrentasvir is a HCV NS5A inhibitor.

Glecaprevir/Pibrentasvir Film-Coated Immediate Release Tablets

Each tablet contains 100 mg of glecaprevir and 40 mg of pibrentasvir. Glecaprevir and pibrentasvir are presented as a co-formulated, fixed-dose combination, immediate release bilayer tablet.

The tablet contains the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, copovidone (type K 28), croscarmellose sodium, hypromellose 2910, iron oxide red, lactose monohydrate, polyethylene glycol 3350, propylene glycol monocaprylate (type II), sodium stearyl fumarate, titanium dioxide, and vitamin E (tocopherol) polyethylene glycol succinate.

The tablets do not contain gluten.

Glecaprevir drug substance:

The chemical name of glecaprevir is (3a R ,7 S ,10 S ,12 R ,21 E ,24a R )-7- tert -butyl- N -{(1 R ,2 R )-2-(difluoromethyl)-1-[(1-methylcyclopropane-1-sulfonyl)carbamoyl]cyclopropyl}-20,20-difluoro-5,8-dioxo-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-dodecahydro-1 H ,10 H -9,12-methanocyclopenta[18,19][1,10,17,3,6]trioxadiazacyclononadecino[11,12- b ]quinoxaline-10-carboxamide hydrate.

The molecular formula is C 38 H 46 F 4 N 6 O 9 S (anhydrate) and the molecular weight for the drug substance is 838.87 g/mol (anhydrate). The strength of glecaprevir is based on anhydrous glecaprevir. Glecaprevir is a white to off-white crystalline powder with a solubility of less than 0.1 to 0.3 mg/mL across a pH range of 2–7 at 37°C and is practically insoluble in water, but is sparingly soluble in ethanol. Glecaprevir has the following molecular structure:

Pibrentasvir drug substance:

The chemical name of pibrentasvir is Methyl {(2 S ,3 R )-1-[(2 S )-2-{5-[(2 R ,5 R )-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]phenyl}-5-(6-fluoro-2-{(2 S )-1-[ N -(methoxycarbonyl)- O -methyl-L-threonyl]pyrrolidin-2-yl}-1 H -benzimidazol-5-yl)pyrrolidin-2-yl]-6-fluoro-1 H -benzimidazol-2-yl}pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-1-oxobutan-2-yl}carbamate.

The molecular formula is C 57 H 65 F 5 N 10 O 8 and the molecular weight for the drug substance is 1113.18 g/mol. Pibrentasvir is a white to off-white to light yellow crystalline powder with a solubility of less than 0.1 mg/mL across a pH range of 1–7 at 37°C and is practically insoluble in water, but is freely soluble in ethanol. Pibrentasvir has the following molecular structure:

Mavyret - Clinical Pharmacology

作用机理

作用机理

Mavyret is a fixed-dose combination of glecaprevir and pibrentasvir, which are direct-acting antiviral agents against the hepatitis C virus [see Microbiology (12.4) ] .

药效学

Cardiac Electrophysiology

The effect of doses up to glecaprevir 600 mg (2 times the recommended dosage) with doses up to pibrentasvir 240 mg (2 times the recommended dosage) on QTc interval was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thorough QT study. At 20-fold of glecaprevir and 5-fold of pibrentasvir therapeutic concentrations, the glecaprevir and pibrentasvir combination does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

药代动力学

The pharmacokinetic properties of the components of Mavyret in healthy subjects are provided in Table 6 . The steady-state pharmacokinetic parameters of glecaprevir and pibrentasvir in HCV-infected subjects without cirrhosis are provided in Table 7 .