Harvoni的适应症和用法

Harvoni适用于治疗3岁及以上的慢性丙型肝炎病毒（HCV）的成人和儿童患者[请参阅剂量和给药方法（2.2和2.3）和临床研究（14） ] ：

• 没有肝硬化或代偿性肝硬化的基因型1、4、5或6感染
• 代偿期肝硬化的基因型1感染，与利巴韦林联用
• 基因型1或4感染是肝移植患者，无肝硬化或代偿性肝硬化，与利巴韦林联用

Harvoni剂量和给药

开始治疗前的测试

在开始使用Harvoni进行HCV治疗之前，通过测量B型肝炎表面抗原（HBsAg）和B型肝炎核心抗体（抗HBc），测试所有患者是否有当前或以前的HBV感染证据[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

HCV基因型1、4、5或6岁的3岁及3岁以上患者的推荐治疗方案和疗程

表1显示了根据患者人群推荐的Harvoni治疗方案和疗程。复发率受基线宿主和病毒因素的影响，某些亚组的治疗持续时间不同[见临床研究（14） ]。

对于HCV / HIV-1合并感染的患者，请遵循表1中的剂量建议[参见临床研究（14） ]。有关伴随的HIV-1抗病毒药物的剂量建议，请参阅药物相互作用（7） 。

成人推荐剂量

在患有基因型1、4、5或6 HCV的成年人中，推荐的Harvoni剂量为一片（90 mg利地帕韦和400 mg sofosbuvir），每日口服一次，有或无食物[见临床药理学（12.3） ] 。

利巴韦林的日剂量是基于体重的（对体重<75 kg的患者为10​​00毫克，对于≥75kg的患者为1200毫克），分两次口服。

在失代偿性肝硬化患者中，利巴韦林的起始剂量为600毫克，对于<75千克的患者，可以分两次最高剂量滴定至1000毫克，对于≥75千克的患者，可以滴定至1200毫克。如果对利巴韦林的起始剂量耐受性不佳，应根据血红蛋白水平按照临床指示减少剂量。

有关利巴韦林剂量和剂量调整的更多信息，请参阅利巴韦林处方信息[请参阅剂量和用法（2.4） ，在特定人群中使用（8.6）和临床研究（14.5） ] 。

3岁及以上儿童患者的推荐剂量

使用Harvoni片剂或口服颗粒剂的3岁及以上基因型1、4、5或6 HCV儿童患者的Harvoni推荐剂量基于体重（表2）。表3提供了与Harvoni结合用于儿科患者的利巴韦林的基于体重的剂量。每天服用一次Harvoni片剂或小丸（有或没有食物） [见剂量和用法（2.5） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14.7） ] 。 Harvoni药丸可用于不能吞服片剂的小儿科患者。

口服小丸的制备和给药

有关Harvoni颗粒的制备和给药的详细信息，请参见《 Harvoni口服颗粒》的完整使用说明。

不要咀嚼Harvoni药丸。如果将Harvoni药丸与食物一起使用，则在室温或低于室温的条件下，将药丸撒在一勺或多勺非酸性软食品上。非酸性食品的例子包括布丁，巧克力糖浆，土豆泥和冰淇淋。在与食物轻轻混合的30分钟内服用Harvoni药丸，并吞咽全部内容物，不要咀嚼，以免产生苦涩的回味。

肾功能不全

对于任何程度的肾功能不全的患者，包括透析时的终末期肾病（ESRD），建议不要调整Harvoni的剂量[参见剂量和用法（2.3） ]。根据表1中的建议服用含或不含利巴韦林的Harvoni [请参阅不良反应（6.1） ，在特定人群中使用（8.6）和临床研究（14.6） ]。有关CrCl小于或等于每分钟50 mL的患者的利巴韦林剂量调整，请参阅利巴韦林片剂处方信息。

剂型和优势

Harvoni可作为片剂或颗粒剂用于口服。每种剂型都有两种剂量强度。

• 90 mg / 400 mg片剂：橙色，菱形，薄膜包衣的片剂，在片剂的一侧凹陷有“ GSI”，而在另一侧凹陷了“ 7985”。每片含90毫克ledipasvir和400毫克sofosbuvir。
• 45 mg / 200 mg片剂：白色，胶囊状，薄膜衣片，一侧凹陷有“ GSI”，另一侧凹陷了“ HRV”。每片含有45毫克的ledipasvir和200毫克的sofosbuvir。
• 45 mg / 200 mg药丸：单位剂量包装中的橙色药丸。每包包含45毫克ledipasvir和200毫克索非布韦。
• 33.75 mg / 150 mg药丸：单位剂量包装中的橙色药丸。每包包含33.75 mg的ledipasvir和150 mg的sofosbuvir。

禁忌症

如果Harvoni与利巴韦林同时使用，则利巴韦林的禁忌症也适用于该联合用药方案。有关利巴韦林禁忌症的清单，请参阅利巴韦林处方信息[请参阅剂量和用法（2.2） ] 。

警告和注意事项

合并感染HCV和HBV的患者中乙型肝炎病毒重新激活的风险

在正在接受或已接受HCV直接作用抗病毒药物治疗或未接受HBV抗病毒治疗的HCV / HBV合并感染患者中，已有报告说乙肝病毒（HBV）活化。一些病例导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。据报道，HBsAg阳性患者以及有血清学证据证明HBV感染已解决的患者（即，HBsAg阴性和抗HBc阳性）。在接受某些免疫抑制剂或化学治疗剂的患者中也有HBV激活的报道。这些患者中与HCV直接作用抗病毒药治疗相关的HBV复活风险可能增加。

HBV重新激活的特征是HBV复制突然增加，表现为血清HBV DNA水平快速增加。在已解决的HBV感染患者中，可能会再次出现HBsAg。 HBV复制的重新激活可能伴有肝炎，即转氨酶水平升高，在严重的情况下，胆红素水平升高，肝功能衰竭和死亡可能会发生。

在开始使用Harvoni进行HCV治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc来测试所有患者的当前或以前的HBV感染证据。对于有HBV感染的血清学证据的患者，在用Harvoni进行HCV治疗期间和治疗后的随访期间，应监测肝炎发作或HBV再激活的临床和实验室体征。根据临床指示对HBV感染进行适当的患者管理。

与胺碘酮合用时出现严重的症状性心动过缓

当胺碘酮与Harvoni并用时，有症状性心动过缓的上市后病例，以及致命的心脏骤停和需要起搏器干预的报道。心动过缓通常发生在数小时至数天之内，但在开始HCV治疗后的两周内观察到病例。还服用β受体阻滞剂的患者或有潜在心脏合并症和/或晚期肝病的患者，并用胺碘酮可能会增加症状性心动过缓的风险。 HCV治疗中断后，心动过缓通常会消退。这种作用的机制尚不清楚。

不建议将胺碘酮与Harvoni并用。对于服用胺碘酮的患者，他们没有其他选择，可行的治疗选择，并且将与Harvoni并用：

• 告知患者严重症状性心动过缓的风险
• 建议在合并用药的前48小时内对患者进行心脏监护，此后至少应在治疗的前2周每天进行门诊或心率自我监测。

由于没有其他替代的可行治疗方案而正在接受胺碘酮治疗的正在服用Harvoni的患者应接受上述类似的心脏监测。

由于胺碘酮的半衰期长，刚开始服用Harvoni之前停用胺碘酮的患者也应接受上述类似的心脏监测。

出现心动过缓的体征或症状的患者应立即就医。症状可能包括近乎昏厥或晕倒，头晕或头晕，全身乏力，虚弱，过度疲倦，呼吸急促，胸痛，精神错乱或记忆力问题[请参阅不良反应（6.2） ，药物相互作用（7.2） ] 。

与P-gp诱导剂一起使用会导致治疗效果降低的风险

同时使用Harvoni和P-gp诱导剂可能会显着降低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度，并可能导致Harvoni的治疗效果降低。因此，不建议将Harvoni与P-gp诱导剂（例如利福平，圣约翰草）一起使用[请参阅药物相互作用（7.2） ] 。

利巴韦林联合治疗相关的风险

如果Harvoni与利巴韦林同时使用，则利巴韦林的警告和注意事项，尤其是避免妊娠的警告，适用于该联合用药方案。有关病毒唑的所有警告和注意事项的完整列表，请参阅病毒唑的处方信息[请参阅剂量和用法（2.2） ]。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 与胺碘酮合用时会出现严重的症状性心动过缓[见警告和注意事项（5.2） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

如果成人将Harvoni与利巴韦林同时使用，请参阅利巴韦林的处方信息，以了解与利巴韦林相关的不良反应的描述。

成人受试者的临床试验

Harvoni的安全性评估是基于对基因1型HCV且代偿性肝病（有或无肝硬化）的三项随机，开放标签的3期临床3期临床试验（ION-3，ION-1和ION-2）的汇总数据得出的），分别有215、539和326名受试者分别通过口接受Harvoni，持续8、12和24周[见临床研究（14） ]。

因不良事件而永久终止治疗的受试者比例分别为0、8、12和24周接受Harvoni的受试者分别为0％，小于1％和1％。

最常见的不良反应（至少10％）是在接受8、12或24周的Harvoni治疗的受试者中的疲劳和头痛。

表4列出了在临床试验中至少有5％接受Harvoni治疗8、12或24周的受试者中观察到的不良反应（研究者评估为因果关系的不良事件，所有等级）。表4所示的大多数不良反应均发生在1级严重程度。由于不同的试验设计，不应在试验之间进行直接比较。

Harvoni的安全性评估还基于对118例慢性HCV基因型4、5或6型感染，代偿性肝病（伴有HCV）感染的三项开放标签试验（研究1119，ION-4和ELECTRON-2）的汇总数据或无肝硬化） [参见临床研究（14.3） ] 。受试者每天口服一次Harvoni，持续12周。在患有代偿性肝病的慢性HCV基因型4、5或6的受试者中，安全性与在代偿性肝病的慢性HCV基因型1感染的受试者中的安全性相似。至少10％的受试者中最常见的不良反应是虚弱（18％），头痛（14％）和疲劳（10％）。

肝硬化患者的不良反应

有或无利巴韦林的Harvoni的安全性评估是基于一项随机，双盲和安慰剂对照试验，该试验在有治疗经验的基因型1型肝硬化患者中进行，并与SIRIUS试验中的安慰剂进行了比较。受试者被随机分配为每天一次口服利巴韦林24周，不含利巴韦林或安慰剂12周，然后每天口服一次利巴韦林+利巴韦林12周，分别为12周[见临床研究（14.2） ] 。表5列出了与安慰剂治疗12周相比，上述不良反应的发生频率至少高出5％，该不良反应发生在接受Harvoni 24周或接受Harvoni +利巴韦林治疗12周的患者中。表5所示的大多数不良反应的严重程度为1级或2级。

HIV-1合并感染者的不良反应

Harvoni的安全性评估基于一项在ION-4研究中接受稳定抗逆转录病毒治疗的335例HCV / HIV-1合并感染的1型或4型基因型受试者的开放临床试验[见临床研究（14.4） ] 。 HCV / HIV-1合并感染患者的安全性与HCV单感染患者相似。至少有10％的受试者最常见的不良反应是头痛（20％）和疲劳（17％）。

肝移植受者和/或失代偿性肝硬化患者的不良反应

Harvoni与利巴韦林在肝移植受者和/或肝功能失代偿患者中的安全性评估基于两项两项2期开放标签临床试验的汇总数据，其中包括336名接受Harvoni加利巴韦林治疗12周的受试者。儿童-Pugh-Turcotte（CPT）得分大于12的受试者被排除在试验之外[参见临床研究（14.5） ] 。

观察到的不良事件与预期的肝移植和/或失代偿性肝病的临床后遗症，或已知的Harvoni和/或利巴韦林的安全性相符。

在接受Harvoni加利巴韦林治疗12周的受试者中，分别有38％和13％的受试者在治疗期间血红蛋白降至10 g / dL和8.5 g / dL以下。在接受Harvoni加利巴韦林治疗12周的受试者中，有11％的受试者永久停用了利巴韦林。

具有代偿性肝病的肝移植受者：

在174名接受代偿性肝病的肝移植受者中，接受病毒唑和病毒唑治疗的Harvoni达12周，其中有2名（1％）受试者因不良事件而永久停用Harvoni。

失代偿性肝病的受试者：

在接受Harvoni联合利巴韦林治疗的失代偿性肝病（移植前或移植后）的162名受试者中，有7名（4％）受试者死亡，4名（2％）受试者进行了肝移植，还有1名受试者（<1％ ）接受了肝移植，在治疗期间或停药后30天内死亡。由于这些事件发生在患有晚期肝病的患者中，这些患者有发展为肝病的风险，包括肝衰竭和死亡，因此无法可靠地评估药物作用对预后的影响。由于不良事件，共有4名（2％）受试者永久停用Harvoni。

临床试验中报告的较少见的不良反应（少于5％）：在任何一项试验中，接受Harvoni的受试者中不到5％发生了以下不良反应。这些事件由于其严重性或对潜在因果关系的评估而被包括在内。

精神疾病：抑郁症（包括患有精神病史的受试者）。

接受含sofosbuvir疗法的受试者会出现抑郁症（尤其是在已有精神病史的受试者中）。在其他临床试验中，接受索非布韦联合利巴韦林或聚乙二醇化干扰素/利巴韦林治疗的受试者中，有不到1％发生了自杀意念和自杀。

实验室异常

胆红素升高：分别在接受Harvoni治疗8、12和24周的受试者中，有3％，少于1％和2％的患者观察到胆红素升高大于1.5xULN。在SIRIUS试验中，分别用安慰剂，Harvoni +利巴韦林治疗12周和Harvoni治疗补偿性肝硬化的受试者中，分别有3％，11％和3％的胆红素升高高于1.5xULN。

脂肪酶升高：分别在少于1％，2％和3％的接受Harvoni治疗的受试者中分别出现了8、12和24周的瞬时，无症状脂肪酶升高超过3xULN。在SIRIUS中，分别用安慰剂，Harvoni +利巴韦林治疗12周，Harvoni治疗24周的代偿性肝硬化患者，观察到短暂，无症状脂肪酶升高大于3倍ULN。试用。

肌酸激酶： Harvoni的ION-3，ION-1或ION-2的3期试验未评估肌酸激酶。 ION-4试验评估了肌酸激酶。在ION-4试验中，在接受Harvoni治疗12周的受试者中，有1％的受试者观察到孤立无症状的肌酸激酶升高大于或等于10×ULN，并且以前也曾在接受sofosbuvir联合利巴韦林治疗的受试者中报告过聚乙二醇干扰素/利巴韦林在其他临床试验中。

严重肾功能不全成人的不良反应，包括透析不良反应

在一项开放性试验（试验0154）中，患有HCV合并肝病（有或没有肝硬化）和严重肾功能不全的成年人接受了Harvoni治疗12周（N = 18），最常见的不良反应是疲劳（17％）。 ） [参见临床研究（14.6） ]。

在一项开放性临床试验Trial 4063中，共有95名患有HCV且代偿性肝病（有或没有肝硬化）和需要透析的ESRD的成年人接受了Harvoni的治疗，分别为8（n = 45），12（n = 31）或24（n = 19）周。最常见的不良反应是失眠和头痛（每例报告占总受试者的4％） [参见临床研究（14.6） ]。

3岁及以上小儿科的不良反应

Harvoni在3岁及3岁以上儿科受试者中的安全性评估基于第2期开放标签临床试验（研究1116）的数据。总共招募了226名受试者，其中包括接受Harvoni治疗12周的无肝硬化或代偿性肝硬化的223名受试者。一名接受过基因1型治疗的肝硬化患者，接受Harvoni治疗24周；两名基因3型受试者接受了Harvoni +利巴韦林治疗24周。观察到的不良反应与成人Harvoni临床研究中观察到的不良反应一致。在接受Harvoni治疗24周的儿科受试者中，安全性数据有限。在接受Harvoni治疗24周的小儿科受试者中未观察到3级或4级不良反应或因不良反应而停药[见临床研究（14.7） ] 。

上市后经验

在批准使用Harvoni的过程中，已经确认了以下不良反应。由于上市后反应是自愿地从不确定规模的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病

据报道，服用胺碘酮的患者开始使用Harvoni治疗后会出现严重的症状性心动过缓[见警告和注意事项（5.2） ，药物相互作用（7.2） ]。

皮肤和皮下组织疾病

皮疹，有时伴有水疱或血管水肿样肿胀

血管性水肿

药物相互作用

药物相互作用的潜力

由于Harvoni含有ledipasvir和sofosbuvir，因此与Harvoni可能会分别与这些药物鉴别出任何相互作用。

口服Harvoni后，索非布韦迅速吸收，并经过大量的首过肝提取。在临床药理研究中，为了进行药代动力学分析，同时监测了索非布韦和非活性代谢物GS-331007。

Ledipasvir是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）的抑制剂，可能会增加这些转运蛋白共同施用的底物的肠道吸收。

Ledipasvir和sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物，而GS-331007不是。 P-gp诱导剂（例如利福平，圣约翰草）可能会降低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度，从而导致Harvoni的治疗效果降低，因此建议不要与Harvoni一起使用P-gp诱导剂[请参阅警告和注意事项（5.3 ） ] 。

已建立的和潜在的重大药物相互作用

用直接作用的抗病毒剂清除HCV感染可能会导致肝功能发生变化，从而可能影响安全有效地使用伴随药物。例如，在糖尿病患者上市后的病例报告和流行病学研究中已经报道了血糖控制改变导致严重的症状性低血糖症。在这些情况下，要解决低血糖症，需要中止或调整用于糖尿病治疗的伴随药物的剂量。

经常监测相关的实验室参数（例如，服用华法林的患者的国际标准化比率[INR]，糖尿病患者的血糖水平）或伴随药物的药物浓度，例如治疗指数较窄的细胞色素P450底物（例如某些免疫抑制剂）建议确保安全有效地使用。可能需要调整伴随药物的剂量。

表6列出了已建立的或可能具有临床意义的药物相互作用。所描述的药物相互作用是基于对Harvoni，Harvoni的成分（ledipasvir和sofosbuvir）作为单独药物进行的研究，或者是预测的与Harvoni可能发生的药物相互作用[请参阅警告和注意事项（ 5.2、5.3 ）和临床药理学（ 12.3） ] 。

与Harvoni没有临床上显着相互作用的药物

根据对Harvoni（ledipasvir或sofosbuvir）或Harvoni的成分进行的药物相互作用研究，当将Harvoni与以下药物一起使用时，未观察到或预期有临床上显着的药物相互作用[请参见临床药理学（12.3） ]：阿巴卡韦，阿扎那韦/利托那韦，环孢菌素，达鲁那韦/利托那韦，杜鲁格韦，依非韦伦，依维替韦/考比西他/恩曲他滨/替诺福韦阿拉芬酰胺，恩曲他滨，拉米夫定，美沙酮，咪达唑仑，口服避孕药，普伐他汀，克维他普利，利莫拉韦，拉格列韦参见表6，了解将Harvoni与某些HIV抗逆转录病毒治疗方案一起使用的情况[参见药物相互作用（7.2） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

如果将Harvoni与利巴韦林一起使用，则孕妇和女性伴侣已怀孕的男性均禁用联合疗法。有关怀孕期间使用利巴韦林相关使用风险的更多信息，请参阅利巴韦林处方信息。

没有足够的人类数据来确定Harvoni是否对妊娠结局构成风险。在动物生殖研究中，在推荐的人类剂量（RHD）下，Harvoni的成分（ledipasvir或sofosbuvir）的暴露量大于人类，未观察到不利的发育结果的证据[参见数据] 。在大鼠和兔子的器官发生过程中，ledipasvir的全身暴露（AUC）约为RHD人暴露的4倍（大鼠）和2倍（兔），而sofosbuvir（GS-331007）的主要循环代谢产物暴露为在RHD中，人类的暴露量是≥3（大鼠）和7（兔子）倍。在大鼠产前/产后发育研究中，莱迪帕韦和GS-331007的母体系统暴露量（AUC）分别约为人类在RHD时的暴露量的5倍和7倍。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

动物资料

Ledipasvir：分别在妊娠第6至18天和第7至20天对怀孕的大鼠（最高100 mg / kg /天）和兔子（最高180 mg / kg /天）口服Ledipasvir，也对大鼠（口服）妊娠第6天至哺乳期/产后第20天最高剂量为100 mg / kg /天，在测试的最高剂量下，未观察到对胚胎-胎儿（大鼠和兔子）或产前/产后（大鼠）发育的显着影响。雷迪帕韦的全身暴露量（AUC）是人类在RHD暴露量的≥4（大鼠）和2（兔）倍。

Sofosbuvir：分别在妊娠第6至18天和第6至19天对怀孕的大鼠（最高500 mg / kg /天）和兔子（最高300 mg / kg /天）口服Sofosbuvir，还对大鼠（口服）从妊娠第6天到哺乳期/产后第20天最高剂量为500 mg / kg /天，在测试的最高剂量下，未观察到对胚胎-胎儿（大鼠和兔子）或产前/产后（大鼠）发育的显着影响。 Systemic exposures (AUC) to the predominant circulating metabolite of sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) and 7 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD, with exposures increasing during gestation from approximately 3 to 6 (rats) and 7 to 17 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

哺乳期

风险摘要

It is not known whether ledipasvir or sofosbuvir, the components of Harvoni, or their metabolites are present in human breast milk, affect human milk production or have effects on the breastfed infant. When administered to lactating rats, ledipasvir was detected in the plasma of nursing pups likely due to the presence of ledipasvir in milk, without clear effects on nursing pups [see Data ]. The predominant circulating metabolite of sofosbuvir (GS-331007) was the primary component observed in the milk of lactating rats, without effect on nursing pups.

The development and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Harvoni and any potential adverse effects on the breastfed child from Harvoni or from the underlying maternal condition.

If Harvoni is administered with ribavirin, the nursing mother's information for ribavirin also applies to this combination regimen. Refer to the ribavirin prescribing information for more information on use during lactation.

数据

Ledipasvir: No effects of ledipasvir on growth and postnatal development were observed in nursing pups at the highest dose tested in rats. Maternal systemic exposure (AUC) to ledipasvir was approximately 5 times the exposure in humans at the RHD. Although not measured directly, ledipasvir was likely present in the milk of lactating rats, since systemic exposure (AUC) to ledipasvir of approximately 25% that of maternal exposure was observed in nursing pups on lactation day 10.

Sofosbuvir: No effects of sofosbuvir on growth and postnatal development were observed in nursing pups at the highest dose tested in rats. Maternal systemic exposure (AUC) to the predominant circulating metabolite of sofosbuvir (GS-331007) was approximately 7 times the exposure in humans at the RHD, with exposure of approximately 2% that of maternal exposure observed in nursing pups on lactation day 10. In a lactation study, sofosbuvir metabolites (primarily GS-331007) were excreted into the milk of lactating rats following administration of a single oral dose of sofosbuvir (20 mg/kg) on lactation day 2, with milk concentrations of approximately 10% that of maternal plasma concentrations observed 1 hour post-dose.

生殖潜力的男性和女性

If Harvoni is administered with ribavirin, the information for ribavirin with regard to pregnancy testing, contraception, and infertility also applies to this combination regimen. Refer to ribavirin prescribing information for additional information.

儿科用

The safety, pharmacokinetics, and efficacy of Harvoni for treatment of HCV genotype 1 and 4 infection in treatment-naïve and treatment-experienced pediatric patients 3 years of age and older without cirrhosis or with compensated cirrhosis have been established in an open-label, multicenter clinical trial (Study 1116, N=226; 186 treatment-naïve, 40 treatment-experienced) and are comparable to that observed in adults.

The safety and efficacy of Harvoni for treatment of HCV genotypes 5 or 6 infection in pediatric patients 3 years of age and older are supported by comparable ledipasvir, sofosbuvir, and GS-331007 exposures between adults and pediatric patients [see Dosage and Administration (2.2 and 2.4) , Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.3 , 14.6 , 14.7) ] . Similar rationale is used to support dosing recommendations for pediatric patients with HCV genotype 1 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B or C) and for pediatric patients with HCV genotype 1 and 4 infection who are liver transplant recipients without cirrhosis or with compensated cirrhosis.

In patients with severe renal impairment, including those requiring dialysis, exposures of GS-331007, the inactive metabolite of sofosbuvir, are increased [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . No data are available regarding the safety of Harvoni in pediatric patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6) ] .

The safety and efficacy of Harvoni have not been established in pediatric patients less than 3 years of age.

老人用

Clinical trials of Harvoni included 225 subjects aged 65 and over (9% of total number of subjects in the clinical studies).在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。 No dosage adjustment of Harvoni is warranted in geriatric patients [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

肾功能不全

No dosage adjustment of Harvoni is recommended for patients with mild, moderate, or severe renal impairment, including ESRD requiring dialysis [see Dosage and Administration (2.4) , Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.6) ]. No safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis and severe renal impairment, including those on dialysis. Additionally, no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information regarding use in patients with renal impairment.

肝功能不全

No dosage adjustment of Harvoni is recommended for patients with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, or C) [see Dosage and Administration (2.3) , Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14.5) ].

Clinical and hepatic laboratory monitoring, as clinically indicated, is recommended for patients with decompensated cirrhosis receiving treatment with Harvoni and ribavirin [see Adverse Reactions (6.1) ] .

过量

No specific antidote is available for overdose with Harvoni. If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity. Treatment of overdose with Harvoni consists of general supportive measures including monitoring of vital signs as well as observation of the clinical status of the patient. Hemodialysis is unlikely to result in significant removal of ledipasvir since ledipasvir is highly bound to plasma protein. Hemodialysis can efficiently remove the predominant circulating metabolite of sofosbuvir, GS-331007, with an extraction ratio of 53%.

Harvoni Description

平板电脑

Harvoni tablets are fixed-dose combination tablets containing ledipasvir and sofosbuvir for oral administration. Ledipasvir is an HCV NS5A inhibitor and sofosbuvir is a nucleotide analog inhibitor of HCV NS5B polymerase.

Each 90 mg/400 mg tablet contains 90 mg ledipasvir and 400 mg sofosbuvir. The tablets include the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, copovidone, croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. The tablets are film-coated with a coating material containing the following inactive ingredients: FD&C yellow #6/sunset yellow FCF aluminum lake, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide.

Each 45 mg/200 mg tablet contains 45 mg ledipasvir and 200 mg sofosbuvir. The tablets include the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, copovidone, croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. The tablets are film-coated with a coating material containing the following inactive ingredients: polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide.

Pellets

Harvoni oral pellets are for oral administration, supplied as small, orange pellets in unit-dose packets. Each unit-dose of Harvoni oral pellets contains either 45 mg ledipasvir and 200 mg sofosbuvir or 33.75 mg ledipasvir and 150 mg sofosbuvir and the following inactive ingredients: amino-methacrylate copolymer, colloidal silicon dioxide, copovidone, croscarmellose sodium, hypromellose, lactose monohydrate, iron oxide red, iron oxide yellow, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, talc, and titanium dioxide.

Ledipasvir: The IUPAC name for ledipasvir is methyl [(2 S )-1-{(6 S )-6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[(1 R ,3 S ,4 S )-2-{(2 S )-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1 H -benzimidazol-6-yl}-9 H -fluoren-2-yl)-1 H -imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl}-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate.

It has a molecular formula of C 49 H 54 F 2 N 8 O 6 and a molecular weight of 889.00.它具有以下结构式：

Ledipasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) across the pH range of 3.0–7.5 and is slightly soluble below pH 2.3 (1.1 mg/mL).

Sofosbuvir: The IUPAC name for sofosbuvir is ( S )-isopropyl 2-(( S )-(((2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2 H )-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate. It has a molecular formula of C 22 H 29

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