Vosevi的适应症和用法

Vosevi适用于治疗无肝硬化或代偿性肝硬化（Child-Pugh A）的慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的成年患者，这些患者具有[参见剂量和给药方法（2.2）和临床研究（14） ]：

• 基因型1、2、3、4、5或6感染，并且之前已用含有NS5A抑制剂的HCV方案进行过治疗。
• 基因型1a或3感染，并且先前已用含sofosbuvir且不含NS5A抑制剂的HCV方案治疗。
  • 在基因型为1b，2、4、5或6感染的成人中，先前曾用不含NS5A抑制剂的sofosbuvir治疗，未显示Vosevi优于sofosbuvir / velpatasvir的其他益处。

Vosevi剂量和给药

开始治疗前的测试

在开始使用Vosevi进行HCV治疗之前，通过测量B型肝炎表面抗原（HBsAg）和B型肝炎核心抗体（抗HBc），测试所有患者是否存在当前或以前的HBV感染证据[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

推荐用量

Vosevi的推荐剂量为一片，口服，每天一次，随食物一起服用[见临床药理学（12.3） ]。一粒Vosevi含有400毫克的sofosbuvir，100毫克的velpatasvir和100毫克的voxilaprevir。表1显示了基于患者人群的推荐治疗方案和疗程。

肾功能不全

不建议对任何程度的肾功能不全的患者（包括接受透析的患者）调整Vosevi的剂量[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

中度或重度肝功能不全

不建议在中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）患者中使用Vosevi，因为这些患者中的voxilaprevir暴露量更高[请参阅警告和注意事项（5.2） ，在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（ 12.3） 。

剂型和优势

每个Vosevi片剂均包含400 mg索非布韦，100 mg velpatasvir和100 mg voxilaprevir。这些药片为米色，胶囊状，薄膜包衣，并且在一侧凹有“ GSI”字样， “ 另一方面。

禁忌症

Vosevi禁止使用利福平[见药物相互作用（7.3）和临床药理学（12.3） ]。

警告和注意事项

合并感染HCV和HBV的患者中乙型肝炎病毒重新激活的风险

在正在接受或已接受HCV直接作用抗病毒药物治疗或未接受HBV抗病毒治疗的HCV / HBV合并感染患者中，已有报告说乙型肝炎病毒（HBV）活化。一些病例导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。据报道，HBsAg阳性的患者以及血清学证据表明HBV感染已解决的患者（即HBsAg阴性和抗HBc阳性）。在接受某些免疫抑制剂或化学治疗剂的患者中也有HBV激活的报道。这些患者中与HCV直接作用抗病毒药治疗相关的HBV复活风险可能增加。

HBV重新激活的特征是HBV复制突然增加，表现为血清HBV DNA水平快速增加。在乙肝病毒感染已解决的患者中，乙肝表面抗原可能会再次出现。 HBV复制的重新激活可能伴有肝炎，即转氨酶水平升高，在严重的情况下，胆红素水平升高，肝功能衰竭和死亡可能会发生。

在开始使用Vosevi进行HCV治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc来测试所有患者的当前或以前的HBV感染证据。对于有血清学证据的HBV感染的患者，在用Vosevi进行HCV治疗期间以及治疗后的随访期间，应监测肝炎发作或HBV再激活的临床和实验室体征。根据临床指示对HBV感染进行适当的患者管理。

有晚期肝病证据的患者发生肝失代偿/衰竭的风险

据报道，使用含HCV NS3 / 4A蛋白酶抑制剂的方案（包括Vosevi方案）治疗的患者出现肝失代偿/衰竭上市后的案例，包括具有致命后果的案例。报告的病例发生在基线肝硬化患者中，有无中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）。由于这些事件是从不确定规模的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

对于代偿性肝硬化（Child-Pugh A）或晚期肝病（例如门脉高压）的证据的患者，请按照临床指示进行肝实验室检查；并监测肝脏代偿失调的体征和症状，例如黄疸，腹水，肝性脑病和静脉曲张破裂出血。在出现肝代偿失调/衰竭证据的患者中停用Vosevi。

不建议将Vosevi用于患有中度至重度肝功能不全的患者（Child-Pugh B或C）或有任何先前肝代偿失调的病史的患者[请参阅剂量和给药方法（2.4） ，不良反应（6.2） ，在特定人群中使用（8.7） ）和临床药理学（12.3） ] 。

与胺碘酮合用时出现严重的症状性心动过缓

据报道，胺碘酮与含索非布韦的方案并用时，出现症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预的病例。一个致命的心脏骤停报道在谁次联合含有索非布韦的方案的患者服用胺碘酮（HARVONI®（ledipasvir /索非布韦））。心动过缓通常发生在数小时至数天之内，但在开始HCV治疗后的两周内观察到病例。还服用β受体阻滞剂的患者，或有潜在心脏合并症和/或晚期肝病的患者，并用胺碘酮可能会增加症状性心动过缓的风险。 HCV治疗中断后，心动过缓通常会消退。这种作用的机制尚不清楚。

不建议将胺碘酮与Vosevi并用。对于服用胺碘酮的患者，他们没有其他替代可行的治疗选择，并且将与Vosevi并用：

• 咨询患者有关症状性心动过缓的风险。
• 建议在合并用药的头48小时内在住院患者中进行心脏监护，此后至少在治疗的前2周应每天进行门诊或心率自我监测。

服用Vosevi的患者由于无其他可行的治疗选择而需要开始胺碘酮治疗，应进行上述类似的心脏监测。

由于胺碘酮的半衰期长，刚开始使用Vosevi之前停用胺碘酮的患者也应接受上述类似的心脏监测。

出现心动过缓的症状或体征的患者应立即就医。症状可能包括接近昏厥或昏厥，头晕或头晕，全身乏力，虚弱，过度疲倦，呼吸急促，胸痛，精神错乱或记忆力问题[见不良反应（6.2）和药物相互作用（7.3） ]。

由于Vosevi与P-gp诱导剂同时使用和/或中度CYP强诱导剂导致治疗效果降低的风险

药物是P-gp的诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8或CYP3A4的中度至强诱导剂（例如，圣约翰草，卡马西平）可能会显着降低sofosbuvir，velpatasvir和/或voxilaprevir的血浆浓度，从而潜在降低了Vosevi的治疗效果。不建议将这些药物与Vosevi一起使用[请参阅药物相互作用（7.3） ]。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 与胺碘酮合用时会出现严重的症状性心动过缓[见警告和注意事项（5.3） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

无肝硬化或代偿性肝硬化的HCV感染受试者的不良反应

Vosevi的不良反应数据来自两项3期临床试验（POLARIS-1和POLARIS-4），该试验评估了445名感染了基因型1、2、3、4、5或6 HCV且无肝硬化或肝硬化的受试者。患有代偿性肝硬化（Child-Pugh A），谁接受了Vosevi治疗12周。 Vosevi已在安慰剂对照和活性对照（sofosbuvir / velpatasvir）试验中进行了研究[参见临床研究（14.1和14.2） ]。

接受Vosevi治疗12周的受试者由于不良事件而永久终止治疗的比例为0.2％。

在接受Vosevi治疗12周的受试者中，最常见的不良反应（由研究者评估为因果关系的不良事件，至少占10％）是头痛，疲劳，腹泻和恶心。

表2列出了在3期临床试验中接受Vosevi治疗12周的至少5％受试者中观察到的不良反应（研究者评估为因果关系，所有等级均为不良事件）。并排制表是为了简化表示。由于不同的试验设计，不应在试验之间进行直接比较。

在POLARIS-1中，接受Vosevi的受试者出现不良反应，其中99％的轻度或中度（1级或2级）严重。在POLARIS-4中，接受Vosevi的受试者发生了不良反应，所有报告的不良反应的严重程度均为轻度或中度（1级或2级）。

临床试验中报告的较少见的不良反应

以下不良反应发生在不到5％的无肝硬化或经Vosevi治疗的代偿性肝硬化的受试者中，持续12周，并且由于潜在的因果关系而被包括在内。

皮疹：在POLARIS-1和POLARIS-4试验中，分别不到1％和2％的接受Vosevi治疗的受试者发生皮疹。在POLARIS-1中接受安慰剂治疗的受试者中有1％出现皮疹报告，而在POLARIS-4中服用sofosbuvir / velpatasvir的任何受试者均未报告皮疹。没有发生严重的皮疹不良反应，所有皮疹的严重程度为轻度或中度。

抑郁：在POLARIS-1和POLARIS-4试验中，分别只有不到1％和1％的接受过Vosevi治疗的受试者出现抑郁情绪。在POLARIS-1中服用安慰剂的任何受试者均未报告情绪低落，而在POLARIS-4中接受sofosbuvir / velpatasvir治疗的受试者中，有1％的人报告了抑郁。没有发生情绪低落的严重不良反应，所有事件的严重程度均为轻度或中度。

实验室异常

脂肪酶升高：在接受Vosevi治疗的2％的受试者和接受安慰剂治疗的3％的受试者的POLARIS-1中以及在接受Vosevi治疗的2％的受试者的POLARIS-4中观察到孤立的，无症状的脂肪酶升高大于3×ULN接受Sofosbuvir / velpatasvir治疗的受试者不到1％。

肌酸激酶：在接受Vosevi治疗的受试者中，有1％的受试者和接受安慰剂治疗的受试者中的1％，在POLARIS-4中的孤立的，无症状的肌酸激酶升高大于或等于10×ULN，而在POLARIS-4中，其发病率低于1％。接受Vosevi治疗的受试者，没有接受sofosbuvir / velpatasvir治疗的受试者。

总胆红素：由于受voxilaprevir抑制OATP1B1和OATP1B3的作用，在接受Vosevi治疗的受试者中观察到总胆红素的增加小于或等于1.5×ULN：POLARIS-1和POLARIS-4中无肝硬化的受试者分别占4％和6％，分别;分别有7％和13％的POLARIS-1和POLARIS-4患有代偿性肝硬化。在完成Vosevi治疗后，没有受试者出现黄疸和总胆红素水平降低。

上市后经验

在批准后使用含Sofosbuvir的治疗方案期间，已确定了以下不良反应。由于上市后反应是自愿地从不确定规模的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肝胆疾病

含NS3 / 4A蛋白酶抑制剂的方案引起的肝代偿失调，肝功能衰竭[见警告和注意事项（5.2） ]。

心脏疾病

已报告服用胺碘酮的患者开始严重的症状性心动过缓，这些患者开始采用含索非布韦的方案治疗[见警告和注意事项（5.3）和药物相互作用（7.3） ]。

皮肤和皮下组织疾病

皮疹，有时伴有水疱或血管水肿样肿胀

血管性水肿

药物相互作用

其他药物可能会影响Vosevi

Sofosbuvir，velpatasvir和voxilaprevir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物，而GS-331007（sofosbuvir的主要循环代谢物）则不是。 Voxilaprevir还是OATP1B1和OATP1B3的底物。在体外，观察到velpatasvir被CYP2B6，CYP2C8和CYP3A4缓慢代谢和voxilaprevir被CYP1A2，CYP2C8和主要是CYP3A4代谢缓慢。

药物是P-gp的诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8或CYP3A4的中度至强诱导剂（例如，圣约翰草，卡马西平）可能会显着降低sofosbuvir，velpatasvir和/或voxilaprevir的血浆浓度，从而导致治疗药物减少Vosevi的作用。不建议将这些药物与Vosevi一起使用[请参阅警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3） ]。 Vosevi可能与P-gp，BCRP和CYP抑制剂并用。不建议使用OATP抑制剂，后者可能会大大增加voxilaprevir（例如环孢素）与Vosevi的接触[参见临床药理学（12.3） ]。

Vosevi影响其他药物的潜力

Velpatasvir和voxilaprevir是药物转运蛋白P-gp，BCRP，OATP1B1和OATP1B3的抑制剂。 Velpatasvir还是OATP2B1的抑制剂。 Vosevi与作为这些转运蛋白底物的药物并用可能会改变此类药物的暴露。不建议将Vosevi与BCRP底物（例如甲氨蝶呤，米托蒽醌，伊马替尼，伊立替康，拉帕替尼，瑞舒伐他汀，柳氮磺吡啶，托泊替康）并用[见临床药理学（12.3） ]。

已建立的和潜在的重大药物相互作用

用直接作用的抗病毒剂清除HCV感染可能会导致肝功能发生变化，从而可能影响安全有效地使用伴随药物。例如，在糖尿病患者上市后的病例报告和流行病学研究中已经报道了血糖控制改变导致严重的症状性低血糖症。在这些情况下，要解决低血糖症，需要中止或调整用于糖尿病治疗的伴随药物的剂量。

经常监测相关的实验室参数（例如，服用华法林的患者的国际标准化比率[INR]，糖尿病患者的血糖水平）或伴随药物的药物浓度，例如治疗指数较窄的细胞色素P450底物（例如某些免疫抑制剂）建议确保安全有效地使用。可能需要调整伴随药物的剂量。

表3列出了已建立的或可能具有临床意义的药物相互作用。所描述的药物相互作用是基于与Vosevi，Vosevi的成分（sofosbuvir，velpatasvir和/或voxilaprevir）进行的研究，或者是与Vosevi可能发生的预测药物相互作用[请参阅禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.3 ， 5.4）和临床药理学（12.3） ]。

与Vosevi没有临床上显着相互作用的药物

根据与Vosevi（索非布韦，velpatasvir和/或voxilaprevir）或Vosevi的成分进行的药物相互作用研究，未发现下列药物具有临床上显着的药物相互作用[请参见临床药理学（12.3） ]：

• Vosevi：cobicistat，darunavir，elvitegravir，恩曲他滨，乙炔雌二醇/孕育激素，吉非贝齐，利比韦林，利托那韦，替诺福韦阿拉芬酰胺，伏立康唑
• Sofosbuvir / velpatasvir：dolutegravir，酮康唑，raltegravir
• 索非布韦：美沙酮，他克莫司

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的人类数据来确定Vosevi是否对妊娠结局构成风险。在动物生殖研究中，未观察到Vosevi组分（索非布韦，velpatasvir或voxilaprevir）的不利发育结果的证据大于在推荐人剂量（RHD）下的人体暴露量[参见数据] 。在小鼠，大鼠和兔子的器官发生过程中，velpatasvir的全身暴露（AUC）约为RHD人暴露的23倍（小鼠），4（大鼠）和0.5（兔子），而voxilaprevir的暴露约为在RHD中，人的暴露量是人类的141倍（大鼠）和4倍（兔子）。索非布韦的主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人类在RHD暴露量的6倍（大鼠）和16倍（兔子）。在大鼠产前/产后发育研究中，Vosevi中每个成分的母体全身暴露（AUC）约为人类在RHD暴露量的7倍（索非布韦代谢产物GS-331007），3倍（维帕他韦）和238倍（voxilaprevir）。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

Sofosbuvir：分别在妊娠第6至18天和第6至19天对怀孕的大鼠（最高500 mg / kg /天）和兔子（最高300 mg / kg /天）口服Sofosbuvir，还对大鼠（口服）从妊娠第6天到哺乳期/产后第20天最高剂量为500 mg / kg /天，在测试的最高剂量下，未观察到对胚胎-胎儿（大鼠和兔子）或产前/产后（大鼠）发育的显着影响。妊娠期间索非布韦主要循环代谢物（GS-331007）的全身暴露（AUC）约为人类在RHD暴露的6倍（大鼠）和16倍（兔子）。

Velpatasvir：在妊娠第6至15天，对怀孕的小鼠（最高1000 mg / kg /天），大鼠（最高200 mg / kg /天）和兔子（最高300 mg / kg /天）口服Velpatasvir。分别在妊娠第6天至哺乳期/产后20天对大鼠（口服剂量至200 mg / kg）分别为6至17和7至20。对胚胎-胎儿（小鼠，大鼠，和兔子）或出生前/产后（大鼠）发育均以最高测试剂量进行观察。妊娠期Velpatasvir的全身暴露量（AUC）约为RHD人体暴露量的23倍（小鼠），4倍（大鼠）和0.5倍（兔子）。

Voxilaprevir：在妊娠第6至17天和第7至19天分别对怀孕的大鼠（最高100 mg / kg /天）和兔子（最高600 mg / kg /天）口服Voxilaprevir。在妊娠第6天至哺乳期/产后第20天口服剂量最高100 mg / kg），在最高剂量下，未观察到对胚胎胎儿（大鼠和兔子）或产前/产后（大鼠）发育的显着影响。妊娠期voxilaprevir的全身暴露（AUC）约为RHD人体暴露的141倍（大鼠）和4倍（兔子）。

哺乳期

风险摘要

尚不知道Vosevi的成分及其代谢产物是否存在于人母乳中，影响人乳生成或对母乳喂养婴儿产生影响。当将Vosevi的成分施用于哺乳期大鼠时，在牛奶中检测到GS-331007（索非布韦的主要循环代谢产物）和维帕他韦，而在哺乳期小鼠的血浆中检测到了voxilaprevir，这可能是由于牛奶中存在voxilaprevir引起的。在哺乳期的幼鼠中未观察到任何药物的显着作用[参见数据]。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Vosevi的临床需求以及Vosevi或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

Sofosbuvir：在大鼠中测试的最高剂量下，在哺乳期未观察到Sofosbuvir对生长或出生后发育的显着影响。索非布韦主要循环代谢产物（GS-331007）的母体全身暴露（AUC）约为RHD人暴露的7倍，在哺乳期第10天时观察到的母体暴露为母体暴露的2％左右。在一项泌乳研究中，在哺乳第2天单次口服索非布韦（20 mg / kg）后，将sofosbuvir代谢产物（主要是GS-331007）排入哺乳期大鼠的乳汁中。给药后1小时观察到血浆浓度。

Velpatasvir：在大鼠中测试最高剂量时，在哺乳期未观察到velpatasvir对生长或产后发育有显着影响。 velpatasvir的母体全身暴露（AUC）约为RHD人体暴露的3倍。单次口服velpatasvir（30 mg / kg）后，哺乳大鼠的乳汁中存在Velpatasvir（约为母体血浆浓度的173％），哺乳期幼崽的全身暴露（AUC）约为母体暴露的4％哺乳第10天

Voxilaprevir：在大鼠中测试的最高剂量下，在哺乳期未观察到voxilaprevir对生长或出生后发育的显着影响。孕妇服用voxilaprevir的全身性暴露（AUC）约为RHD的238倍，在哺乳期第10天观察到的幼仔的暴露量约为孕妇的58％。

儿科用

在儿科患者中尚无Vosevi的安全性和有效性。

老人用

Vosevi的临床试验包括74位65岁及以上的受试者（POLARIS-1和POLARIS-4 3期临床试验中受试者总数的17％）。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。老年患者无需调整Vosevi的剂量[请参见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

对于患有轻度，中度或重度肾功能不全，包括需要透析的ESRD的患者，不建议调整Vosevi的剂量[见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全（Child-Pugh A）的患者，不建议调整Vosevi的剂量。不建议在中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）患者中使用Vosevi，因为其暴露于voxilaprevir的风险较高（在非HCV感染患者中达到6倍）；在中度或重度肝功能不全的HCV感染患者中，尚无安全性和有效性[见剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3） ]。这些患者有上市后肝失代偿/衰竭的病例报道[见警告和注意事项（5.2） ]。

过量

没有特定的解毒剂可用于过量服用Vosevi的解毒剂。如果发生过量，则必须对患者进行毒性监测。 Vosevi用药过量治疗包括一般支持措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状况。血液透析可有效去除Sofosbuvir的主要循环代谢产物GS-331007，提取率为53％。血液透析不太可能导致Velpatasvir或voxilaprevir的大量清除，因为velpatasvir和voxilaprevir与血浆蛋白高度结合。

Vosevi说明

Vosevi是包含sofosbuvir，velpatasvir和voxilaprevir的固定剂量组合片剂，用于口服。 Sofosbuvir是核苷酸类似物HCV NS5B聚合酶抑制剂，velpatasvir是NS5A抑制剂，voxilaprevir是NS3 / 4A蛋白酶抑制剂。

每片含有400 mg索非布韦，100 mg velpatasvir和100 mg的voxilaprevir。片剂包含以下非活性成分：胶体二氧化硅，共聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，乳糖一水合物，硬脂酸镁和微晶纤维素。所述片剂用包含以下非活性成分的包衣材料薄膜包衣：氧化铁亚铁，氧化铁红，氧化铁黄，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛。

Sofosbuvir：Sofosbuvir的IUPAC名称是（ S ）-异丙基2-（（ S ）-（（（2 R ，3 R ，4 R ，5 R ）-5-（2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin -1（2 H ）-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）-（苯氧基）磷酰基氨基）丙酸酯。它的分子式为C 22 H 29 FN 3 O 9 P，分子量为529.45。它具有以下结构式：

Sofosbuvir是白色至类白色结晶固体，在37°C的pH范围（2-7.7）下，溶解度至少为2 mg / mL，微溶于水。

Velpatasvir：Velpatasvir的IUPAC名称是甲基{{1 R ）-2-[（2 S ，4 S ）-2-（5- {2-[（2 S ，5 S ）-1-{（2 S ） -2-[（（甲氧羰基）氨基] -3-甲基丁酰基} -5-甲基吡咯烷-2-基] -1,11-二氢[2]苯并吡喃并[4'，3'：6,7]萘[1,2- d ]咪唑-9-基} -1H-咪唑-2-基）-4-（甲氧基甲基）吡咯烷-1-基] -2-氧-1-苯乙基}氨基甲酸酯。其分子式为C 49 H 54 N 8 O 8 ，分子量为883.0。它具有以下结构式：

Velpatasvir在高于pH 5时几乎不溶（小于0.1 mg / mL），在pH 2时微溶（3.6 mg / mL），在pH 1.2时可溶（大于36 mg / mL）。

Voxilaprevir：voxilaprevir的IUPAC名称为（1 aR ，5 S ，8 S ，9 S ，10 R ，22a R ）-5-叔丁基-N -{（1 R ，2 R ）-2-（二氟甲基） -1-[（1-甲基环丙烷磺酰基）氨基甲酰基]环丙基} -9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1 a ，3,4,5,6,9,10 ，18,19,20,21,22,22一个-tetradecahydro-8 H -7,10- methanocyclopropa [18,19] [1,10,3,6] dioxadiazacyclononadecino [11,12- b]喹喔啉-8-羧酰胺。它的分子式为C 40 H 52 F 4 N 6 O 9 S，分子量为868.9。它具有以下结构式：

Voxilaprevir是白色至浅棕色固体。从吸湿性到吸湿性。 Voxilaprevir在pH 6.8以下几乎不溶（小于0.1 mg / mL）。

Vosevi-临床药理学

作用机理

Vosevi是sofosbuvir，velpatasvir和voxilaprevir的固定剂量组合，它们是抗丙型肝炎病毒的DAA药物[参见微生物学（12.4） ]。

药效学

心脏电生理学

在一项主动对照（莫西沙星400 mg）彻底的QT试验中评估了400 mg（推荐剂量）和1200 mg（推荐剂量的3倍）索非布韦对QTc间隔的影响。索非布韦的剂量为推荐剂量的3倍，不会将QTc延长至任何临床相关程度。

在一项主动对照（莫西沙星400 mg）彻底的QT试验中评估了velpatasvir 500 mg（推荐剂量的5倍）的作用。维他帕韦在推荐剂量的5倍剂量下不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

在一项主动对照（莫西沙星400毫克）彻底的QT试验中评估了900毫克Voxilaprevir（建议剂量的9倍）的作用。在建议剂量的9倍剂量下，voxilaprevir不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

表4提供了Vosevi组分的药代动力学特性。表5提供了sofosbuvir及其代谢产物GS-331007，velpatasvir和voxilaprevir的多剂量药代动力学参数。

健康成人受试者和HCV感染受试者的Sofosbuvir和GS-331007 AUC 0-24和C max相似。相对于健康受试者（N = 137），在HCV感染受试者中，维帕他韦AUC 0-24和C max分别降低41％和39％。相对于健康受试者（N = 63），在HCV感染受试者中，voxilaprevir AUC 0-24和C max均高出260％。

Sofosbuvir和GS-331007 AUC在200 mg至1200 mg的剂量范围内接近剂量比例。在健康志愿者中，Velpatasvir AUC以大于比例的方式从5 mg增加到50 mg，以小于比例的方式从50 mg增加到450 mg。但是，velpatasvir在被HCV感染的患者中，暴露量从25 mg到150 mg几乎按剂量比例增加。与食物一起服用时，Voxilaprevir AUC在100至900 mg的剂量范围内以大于比例的方式增加。

特定人群

儿科患者：尚未确定Vosevi在儿科患者中的药代动力学[请参见在特定人群中使用（8.4） ]。

老年患者：在被HCV感染的受试者中进行的群体药代动力学分析表明，在所分析的年龄范围（18至85岁）中，年龄对接触sofosbuvir，GS-331007，velpatasvir或voxilaprevir的暴露没有临床相关影响[请参阅使用在特定人群中（8.5） ]。

肾功能不全的患者：

在轻度（eGFR在50至小于80 mL / min / 1.73 m 2 ），中度（eGFR在30至小于50 mL / min / 1.73 m 2 ），严重肾病的HCV阴性受试者中研究了索非布韦的药代动力学impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m 2 ), and subjects with ESRD requiring hemodialysis following a single 400 mg dose of sofosbuvir. Relative to subjects with normal renal function (eGFR greater than 80 mL/min/1.73 m 2 ), the sofosbuvir AUC 0–inf was 61%, 107%, and 171% higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, while the GS-331007 AUC 0–inf was 55%, 88%, and 451% higher, respectively. In subjects with ESRD, relative to subjects with normal renal function, sofosbuvir and GS-331007 AUC 0–inf was 28% and 1280% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour before hemodialysis compared with 60% and 2070% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour after hemodialysis, respectively. A 4-hour hemodialysis session removed approximately 18% of administered dose of sofosbuvir [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.6) ].

The pharmacokinetics of velpatasvir were studied with a single dose of 100 mg velpatasvir in HCV-negative subjects with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min by Cockcroft-Gault). No clinically relevant differences in velpatasvir pharmacokinetics were observed between healthy subjects and subjects with severe renal impairment.

The pharmacokinetics of voxilaprevir were studied with a single dose of 100 mg voxilaprevir in HCV-negative subjects with severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min by Cockcroft-Gault). No clinically relevant differences in voxilaprevir pharmacokinetics were observed between healthy subjects and subjects with severe renal impairment.

The pharmacokinetics of sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir were studied in HCV-infected subjects with ESRD requiring dialysis treated with once daily sofosbuvir/velpatas