Innohep（皮下）

仅用于皮下（SC）

描述

Innohep®是一种无菌溶液，其中包含丁肝素钠（一种低分子量肝素）。可用多剂量2 mL小瓶包装。

每2毫升的小瓶中，每毫升含20,000的丁扎肝素钠抗Xa IU（抗Xa）抗药性（总计40,000 IU），以及3.1毫克/毫升的焦亚硫酸钠作为稳定剂。该小瓶包含10 mg / mL苯甲醇作为防腐剂。可以添加氢氧化钠以达到5.0至7.5的pH范围。

丁肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，是通过使用肝黄杆菌的肝素酶通过猪肠粘膜的肝素的酶促解聚而得到的。大多数组分在非还原端具有2-O-磺基-4-烯吡喃二糖醛酸结构，在链的还原端具有2-N，6-O-二磺基-D-葡糖胺结构。

通过生物测定法确定效力，并由第一个国际低分子量肝素标准解释为每毫克抗Xa因子（抗Xa）活性的单位。替扎肝素钠抗因子Xa的平均活性为每毫克约100 IU。平均分子量在5500至7500道尔顿之间。分子量分布为：

结构式

临床药理学

廷扎肝素钠是具有抗血栓形成特性的低分子量肝素。替扎肝素钠在体外和体内抑制导致血液凝结的反应，包括形成血纤蛋白凝块。它可作为多种活化凝血因子（尤其是凝血因子Xa和IIa（凝血酶））的有效共抑制剂。主要的抑制活性是通过血浆蛋白酶抑制剂抗凝血酶介导的。

替扎肝素钠通常不影响出血时间。通过治疗深静脉血栓形成（DVT）的治疗剂量的替扎肝素钠可以延长部分凝血活酶的活化时间（aPTT）。丁扎肝素钠治疗可能会稍微延长凝血酶原时间（PT），但通常保持在正常范围内。 aPTT和PT均不能用于替扎肝素钠的治疗性监测。

普通肝素和替扎肝素钠均不具有固有的纤溶活性。因此，它们不会裂解现有的血块。廷扎肝素钠诱导组织因子途径抑制剂的释放，这可能有助于抗血栓形成作用。还已知肝素具有多种与其抗凝作用无关的作用。这些包括与内皮细胞生长因子的相互作用，抑制平滑肌细胞增殖，激活脂蛋白脂肪酶，抑制醛固酮分泌和诱导血小板聚集。

药代动力学/药效学

抗Xa和抗IIa活性是评估替扎肝素钠暴露的主要生物标志物，因为无法直接测量低分子量肝素的血浆浓度。由于分析方法的局限性，抗Xa活性是使用更广泛的生物标志物。血浆中抗Xa和抗IIa活性的测量值可替代包含抗凝血酶高亲和力结合位点的分子浓度（抗Xa和抗IIa活性）。通常不建议根据抗Xa活性监测患者。数据在下面的图1和表2中提供。

在健康志愿者和患者中使用丁扎肝素钠进行了固定剂量和体重调整剂量的研究。推荐使用丁扎肝素钠的疗法是基于体重调整的剂量（参见剂量和用法）。

图1. SC给予健康志愿者单次4,500 IU *剂量和每日一次多次SC剂量的175 IU / kg替扎肝素钠后抗Xa活性的平均值和标准差

吸收性

SC注射替扎肝素钠后的最初2至3个小时，血浆中的抗Xa活性水平增加，并在4至5个小时内达到最大值。单独的SC固定剂量4,500 IU（约64.3 IU / kg）和重量调整剂量的替扎肝素钠175 IU / kg后，分别达到0.25和0.87 IU / mL的最大浓度（C max ）。根据吸收程度（AUC 0‑∞ ），比较4,500 IU和12,250 IU单剂量，表明相对于剂量增加，抗Xa活性的增加大于与剂量成比例的剂量。单次SC注射替扎肝素钠后，基于抗Xa和抗IIa时间曲线下的面积，平均抗Xa与抗IIa活性之比为2.8，高于普通肝素（约1.2） ）。基于抗Xa活性，绝对生物利用度（在4,500 IU SC和静脉内[IV]给药后）为86.7％。

分配

替扎肝素钠的分布量在3.1升至5.0升之间。这些值的大小与血液量相似，表明抗Xa活性的分布仅限于中央区室。

代谢

低分子量肝素通过脱硫和解聚而部分代谢。

消除

在健康志愿者中，基于抗Xa活性，SC施用4,500 IU或175 IU / kg的替扎肝素钠后消除半衰期约为3-4小时。静脉内注射4,500 IU丁扎肝素钠后的清除率约为1.7 L / hr。消除的主要途径是肾脏。在健康志愿者中，每天服用一次175 IU / kg，连续五天，抗Xa活性并未累积。 （请参见图1和表2。 ）

人群药代动力学

每天约有180例接受SC替扎肝素钠（175 IU / kg体重）的患者接受抗Xa浓度作为近端DVT的治疗，约240例接受择期髋关节置换术的患者每天接受SC替扎肝素钠（〜65 IU / kg体重）体重）通过群体药代动力学方法进行分析。结果表明，年龄和性别均未根据抗Xa活性显着改变替扎肝素钠的清除率（请参见“注意事项”，“一般” ）。但是，在肾功能受损的患者中观察到替扎肝素钠清除率降低（计算的肌酐清除率降低）（请参见特殊人群，肾功能不全）。体重也是预测替扎肝素钠清除率的重要因素，这与Innohep®治疗应基于体重调整剂量的建议相一致（请参阅剂量和用法）。

肾功能不全

人群药代动力学

在接受丁扎肝素钠（175 IU / kg）治疗DVT的患者中，人群药代动力学（PK）分析确定，基于抗Xa活性的丁扎肝素钠清除率与通过Cockroft Gault方程计算得出的肌酐清除率有关。在此PK分析中，观察到中度（30-50 mL / min）和严重（<30 mL / min）肾功能不全的替扎肝素钠清除率降低。相对于肾功能正常的患者（> 80 mL / min），严重肾功能不全的患者的替扎肝素钠清除率降低了24％。

血液透析研究

在一项对12名接受血液透析的慢性肾衰竭患者的研究中，抗Xa清除率降低了28％，与人群PK分析的估计值一致。在另一项针对6名接受血液透析的患者的研究中，相对于健康志愿者，在非透析日单次静脉注射75 IU / kg的替扎肝素钠静脉注射抗Xa活性的半衰期相对延长（5.2小时和1.6小时） ）。

与老年肝素患者相比，与普通肝素（UFH）相比，Innohep®可能会增加死亡风险（请参阅“警告和注意事项” ）。

肝功能不全

没有前瞻性研究评估替扎肝素钠在肝功能不全患者中的药代动力学或药效学。但是，肝途径不是消除低分子量肝素的主要途径（请参阅警告，出血）。

老年

在一项针对老年肾功能不全患者的对照临床研究中，与接受UFH治疗的患者相比，使用Innohep®治疗的患者死亡人数更高（请参阅警告和注意事项）。

由于肾功能随年龄而下降，因此老年患者可减少替扎肝素钠的清除。在一项针对30名老年患者的前瞻性研究中[6名男性，24名女性；年龄87.0±5.9岁；平均体重62.7±14.6公斤;丁扎肝素钠175 IU / kg每天一次肌酐清除率40.6±15.3 mL / min（范围20-72），每天一次，连续10天用于急性静脉血栓栓塞，抗Xa活性没有积累，基于最高的抗Xa活性水平。

肥胖

基于前瞻性临床研究的结果和人群PK分析，基于体重的剂量适用于重/肥胖患者。当丁扎肝素钠的剂量为175 IU / kg或75 IU / kg时，基于抗Xa活性的丁扎肝素钠PK参数与体重和体重指数（BMI）无关。在一项针对重/肥胖受试者（101至165 kg； BMI 26‑61 kg / m 2 ）的前瞻性研究中，抗Xa活性时间曲线与正常体重志愿者研究中的相似。 175 IU / kg剂量的数据如图2所示。 BMI> 40 kg / m 2的患者的临床试验经验有限。

图2对肥胖受试者和体重正常志愿者单次SC给药175 IU / kg廷扎肝素钠后抗Xa活性的平均值和标准差

怀孕

在任何妊娠的54例孕妇中研究了Innohep®的处置方式。在这项开放性，前瞻性剂量研究中，以175 IU / kg的Innohep®剂量治疗的患者在妊娠28周（n = 17）和36周（n = 20）时具有相似的24小时抗Xa曲线。 175 IU / kg剂量在给药后4小时产生的平均抗Xa水平为0.3至1.0 IU / mL。给药后4小时的平均抗Xa水平表明，随着妊娠的进行，抗Xa水平没有临床上的显着下降。怀孕对Innohep®的药代动力学影响很小或没有影响，并且怀孕不需要调整剂量。 （请参阅剂量和用法。）

临床研究

伴或不伴肺栓塞（PE）的急性深静脉血栓形成（DVT）的治疗

在一项随机，多中心，双盲试验中，对435名有症状的近端DVT住院患者进行了Innohep®（丁扎肝素钠注射液）与普通肝素的比较。入组患者中有6％的患者出现了肺部栓塞，表现为节段性或更严重的肺部扫描缺陷。研究的患者年龄为19至92岁（平均61±17岁），其中男性占55％，白人占88％，黑人占8％。患者根据体重（175 IU / kg）每天接受一次Innohep®SC的治疗，然后接受安慰剂IV推注，然后连续进行安慰剂IV输注，或者将普通肝素作为初始IV推注剂量（5,000 IU），然后连续静脉内不分馏地输注肝素的速度根据aPTT（控制值的1.5至2.5倍）和每天一次的SC安慰剂注射进行调整。治疗持续约6天，并且两个治疗组均从第2天开始接受口服华法林钠，口服华法林钠持续至第90天，并将剂量滴定至目标INR为2.0至3.0。

使用Innohep®的90天累积血栓栓塞（TE）率[复发性DVT或PE]与未分级肝素的率无显着差异。表3中提供了数据。

使用Innohep®的死亡率为4.6％（10例患者），使用肝素的死亡率为9.6％（21例）。死亡率差异的95％置信区间（CI）为0.16％，9.76％。

在一项多中心，开放标签，随机临床试验中，将Innohep®与普通肝素进行比较，作为住院治疗的有症状PE不需要溶栓治疗，栓塞切除术或腔静脉中断的患者的初始治疗。如果患者具有血栓栓塞和/或出血事件或其他并发症的异常高风险，则将其排除在外。在608名接受治疗的患者中，有422名已记录DVT。在确定研究资格和随机分组之前，允许患者接受普通肝素； 78％的患者在不超过24小时的治疗剂量下接受普通肝素治疗，另外4％的患者在超过24小时的治疗剂量下接受肝素治疗。随机分组后，每天以175 IU / kg体重进行一次SC给药。肝素作为初始静脉推注（50 IU / kg），然后连续静脉输注，其速率根据aPTT（控制值的2至3倍）进行调整。两组均持续治疗约8天。从开始的第3天到第90天，所有患者还接受了口服抗凝治疗。

两个治疗组均很少发生血栓栓塞事件。在两个治疗组之间，血栓栓塞事件复发的发生率没有差异。

适应症和用途

Innohep®与华法林钠联用可用于治疗急性症状性深静脉血栓形成，无论是否伴有肺栓塞。 Innohep®的安全性和有效性已在住院患者中确立。

禁忌症

Innohep®在活动性大出血患者，肝素诱导的血小板减少症患者（或有病史）或对替扎肝素钠过敏的患者中禁用。

对肝素，亚硫酸盐，苯甲醇或猪肉产品过敏的患者不应使用Innohep®进行治疗。

警告

Innohep®不适用于肌肉内或静脉内给药。

Innohep®不能与肝素或其他低分子量肝素互换使用（单位为单位），因为它们的制造工艺，分子量分布，抗Xa和抗IIa活性，单位和剂量不同。这些药物都有各自的使用说明。

有肝素诱发的血小板减少病史的患者不应使用Innohep®（请参阅禁忌症）。

肾功能不全的老年患者的死亡风险增加：与UFH相比，与肾功能不全的老年患者相比，Innohep®可能会增加死亡风险。

一项临床研究将Innohep®（175 IU / kg每天一次； N = 269）和UFH（N = 268）在肾功能不全的老年患者的深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）的初始治疗中进行了比较（即，年龄在70岁或以上的患者肌酐清除率估计≤30 mL / min，或年龄在75岁或以上的患者在肌酐清除率≤60 mL / min）。从第1-3天开始共同服用口服抗凝剂，并且研究治疗持续至少5天，直到连续两天的国际标准化比率（INR）在2-3之间；然后单独继续口服抗凝药，并跟踪患者直至开始治疗后90天。用UFH治疗的患者的总死亡率为6.3％，用Innohep®治疗的患者的总死亡率为11.5％。考虑在患有肾功能不全的老年患者中使用Innohep®的替代品。

出血：与其他抗凝剂一样，应使用Innohep®，在发生出血风险增加的情况下，例如细菌性心内膜炎，应格外谨慎。严重的不受控制的高血压；先天性或获得性出血性疾病，包括肝衰竭和淀粉样变性病；活动性溃疡性和血管增生性胃肠疾病；出血性中风;脑，脊柱或眼科手术后不久，或同时接受血小板抑制剂治疗的患者。使用Innohep®进行治疗期间，身体的任何组织或器官都可能发生出血。据报道，在某些情况下，出血会导致死亡或永久性残疾。在出现无法解释的血细胞比容，血红蛋白或血压下降时，应认真考虑出血事件。如果发生严重出血，应停止使用Innohep®。

伴有低分子量肝素或类肝素的使用以及脊柱/硬膜外麻醉或脊柱穿刺会导致脊柱或硬膜外血肿，这可能导致长期或永久性麻痹。使用术后留置硬膜外导管或同时使用影响止血的其他药物（例如NSAID），发生这些事件的风险更高（请参见“警告和注意事项，药物相互作用”方框）。

血小板减少症：使用Innohep®会发生血小板减少症。

在临床研究中，在使用Innohep®的患者中，发现血小板减少症（如果基线值≥150,000 / mm 3时血小板计数<100,000 / mm 3 ，如果基线<150,000 / mm 3则血小板减少<50％）；严重的血小板减少症（血小板计数低于50,000 / mm 3 ）发生率为0.13％。

任何程度的血小板减少症应密切监测。如果血小板计数低于100,000 / mm 3 ，应停止使用Innohep®。在临床实践中，使用肝素和低分子量肝素（包括丁扎肝素钠）的临床实践中也观察到了血小板减少症伴有弥散性血栓形成的情况。其中一些病例并发器官梗塞，继发器官功能障碍或肢体缺血，并导致死亡。

超敏反应： Innohep®包含偏亚硫酸氢钠，这是一种亚硫酸盐，在某些易感人群中可能引起过敏性反应，包括过敏性症状和危及生命的哮喘发作。总体人群中亚硫酸盐敏感性的总体患病率尚不清楚，但可能很低。哮喘患者比非哮喘患者对亚硫酸盐的敏感性更高。

普里普主义：售后监测发现普里普主义很少发生。在某些情况下，需要进行手术干预。

杂项： Innohep®多剂量小瓶包含苄醇作为防腐剂。含苯甲醇作为早产儿防腐剂的药物的给药与致命的“喘气综合征”有关。由于苯甲醇可能会穿过胎盘，因此，只有明确需要时，孕妇应谨慎使用苯甲醇保存的Innohep®。 （请参阅预防措施，怀孕）。

预防措施

常规： Innohep®不应与其他注射剂或输液混合。

Innohep®应当用于患有以下情况的患者：身体素质低下，动脉高血压未控制或近期有胃肠道溃疡，糖尿病性视网膜病和出血史。

与预期的年龄相关的肾功能变化相一致，老年患者和肾功能不全患者可能显示替扎肝素钠的消除减少。在这些患者中应谨慎使用Innohep®（请参阅“警告和临床药理学，特殊人群” ）。

实验室检查：在用Innohep®治疗期间，建议定期进行全血细胞计数，包括血小板计数和血细胞比容或血红蛋白，并建议对隐血进行大便检查。当以推荐剂量给药时，常规的抗凝测试（如凝血酶原时间（PT）和活化的部分凝血活酶时间（aPTT））对Innohep®活性相对不敏感，因此不适合监测。

药物相互作用：由于出血风险增加，因此在接受口服抗凝剂，血小板抑制剂（例如水杨酸盐，双嘧达莫，亚砜吡嗪，右旋糖酐，NSAIDs包括酮咯酸三甲胺，噻氯匹定和氯吡格雷）和溶栓剂的患者中应谨慎使用Innohep®。如果必须共同给药，建议对这些患者进行密切的临床和实验室监测（请参见预防措施，实验室测试）。

实验室测试互动

血清转氨酶升高：在用Innohep®治疗期间，患者发生了天冬氨酸（AST [SGOT]）和丙氨酸（ALT [SGPT]）氨基转移酶水平的无症状可逆增加（请参阅不良反应，血清氨基转移酶升高）。在接受肝素和其他低分子量肝素治疗的患者和志愿者中，转氨酶水平也有类似的增加。

由于氨基转移酶的测定对于心肌梗塞，肝病和肺栓塞的鉴别诊断很重要，因此应谨慎解释由Innohep®等药物引起的升高。

致癌，诱变，生育力受损：尚未在动物中进行长期研究来评估替扎肝素钠的致癌潜力。

廷扎肝素钠在体外细菌细胞突变试验（AMES试验），体外中国仓鼠卵巢细胞正向基因突变试验，体外人淋巴细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验中均无遗传毒性。发现在大鼠中SC剂量达1800 IU / kg /天的丁扎肝素钠（约为人体最大推荐剂量的2倍）对生育能力和生殖性能没有影响。

怀孕

无论是否接触药物，所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。下面的胎儿风险摘要描述了Innohep®将发育异常风险增加到高于背景风险的潜力。

预计Innohep®不会增加发育异常的风险。根据人类和动物研究，Innothep®不会穿过胎盘，也没有显示出致畸作用或胎儿毒性的证据。

单独怀孕会增加血栓栓塞的风险，对于已存在血栓栓塞性疾病，某些高危妊娠状况以及先前怀孕期间有并发症史的女性而言，血栓栓塞的风险甚至更高。

所有接受抗凝剂如替扎肝素的患者，包括孕妇，都有出血的危险。接受替扎肝素的孕妇应仔细监测是否有出血或过度抗凝的证据。出血可发生在任何部位，并可能导致母亲和/或胎儿死亡。如果在怀孕期间服用替扎肝素，应告知孕妇对胎儿和母亲的潜在危害。作为输送方法，应特别考虑使用短效剂。

人体数据-在一项开放性，前瞻性，怀孕剂量查找研究中，有54名怀孕或计划怀孕的妇女需要抗凝治疗。 （请参阅临床药理学，特殊人群，妊娠。 ）患者接受50至175 IU / kg /天，剂量最早在受孕前或妊娠32周后开始。暴露时间为3到463天（中位数为159天）。在55胎中，有17胎和30周有50例活产，3例早孕流产和2例宫腔内死亡。约有6％的孕妇并发胎儿窘迫。

接受Innohep®的孕妇中约有10％经历了明显的阴道出血。尚未建立上述观察结果的因果关系。

动物数据-已在大鼠中以最大1800 IU / kg /天的SC剂量（基于人体表面积推荐的最大人类剂量的2倍）和在兔子中以最大1900 IU / kg / day的SC剂量进行致畸性研究（约为人体最大推荐剂量的4倍，基于人体表面积），没有发现丁扎肝素钠会损害生育力或对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。 Innohep®不会穿过胎盘。

当服用大量苯甲醇（99-404 mg / kg /天）时，早产儿就会出现“喘息综合征”。 2毫升的Innohep®瓶中含有20毫克的苯甲醇（每毫升10毫克的苯甲醇）（请参阅警告，杂项）。如果在怀孕期间使用Innohep®，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

哺乳母亲：在对哺乳期大鼠皮下注射丁扎肝素钠的研究中，母乳中发现丁扎肝素钠的含量非常低。尚不知道丁扎肝素钠是否会从人乳中排出。由于许多药物是从人乳中排出的，因此对哺乳妇女服用Innohep®时应格外小心。

儿科用途：尚未确定替扎肝素钠在儿科患者中的安全性和有效性。

老年用途：与UFH相比，对患有肾功能不全的老年患者使用Innohep®可能会增加死亡风险（请参阅“警告和注意事项” ）。

在用于描述DVT治疗的临床研究，临床研究部分，58％的患者为65岁以上和29％为75岁以上。在这些研究中，在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的显着总体差异。

不良反应

出血：出血是与Innohep®（丁肝素钠注射液）相关的最常见不良事件；但是，大出血的发生率很低。在临床试验中，主要出血的定义包括出血并伴有血红蛋白减少≥2克/分升，需要输注2个或更多单位的血液制品，或颅内，腹膜后或主要假体出血。表4中提供了数据。

任何组织或器官都可能发生致命或非致命性出血。体征，症状和严重程度将根据出血的部位，程度或程度而有所不同。出血性并发症可能表现为但不限于瘫痪；感觉异常头痛，胸部，腹部，关节，肌肉或其他疼痛；头晕;呼吸急促，呼吸困难或吞咽；肿胀;弱点;低血压，休克或昏迷。因此，在评估任何未表明明显诊断的主诉的抗凝患者的病情时，应考虑出血的可能性（请参阅“警告”，“出血” ）。

血小板减少症：在临床研究中，使用Innohep®治疗的患者中有1％识别出血小板减少症。严重的血小板减少症（血小板计数<50,000 / mm 3 ）发生率为0.13％（请参阅警告，血小板减少症）。

血清氨基转移酶升高：据报道，天冬氨酸（AST [SGOT]）和/或丙氨酸（ALT [SGPT]）氨基转移酶水平无症状增加，高于实验室参考范围正常上限的3倍，最高可达8.8％，接受廷扎肝素钠治疗DVT的患者的AST和ALT分别为13％。在用肝素和其他低分子量肝素治疗的患者和健康志愿者中，也观察到了氨基转移酶水平的类似增加。这种升高是可逆的，很少与胆红素升高有关（请参见预防措施，实验室测试）。

局部反应：轻度注射Innohep®后，可能会出现轻度的局部刺激，疼痛，血肿和瘀斑。据报道，用Innohep®治疗的患者中约有16％发生注射部位血肿。

过敏反应：与Innohep®的使用可能会发生过敏/类过敏反应（请参阅禁忌症和警告）。

不良事件：表5中提供了在临床试验中，接受Innophop®或肝素治疗的近端DVT患者的不良事件发生率≥1％的不良事件见表5。

Other Adverse Events in Completed or Ongoing Trials : Other adverse events reported at a frequency of ≥1% in 4,000 patients who received Innohep® in completed or ongoing clinical trials are listed by body system:

Body as a Whole: injection site hematoma, reaction unclassified.

Cardiovascular Disorders, General: hypotension, hypertension.

Central and Peripheral Nervous System Disorders: dizziness.

Gastrointestinal System Disorders: flatulence, gastrointestinal disorder (not otherwise specified), dyspepsia.

Heart Rate and Rhythm Disorders: tachycardia.

Myo-, Endo-, Pericardial and Valve Disorders: angina pectoris.

Platelet, Bleeding and Clotting Disorders: hematoma, thrombocytopenia.

Psychiatric Disorders: insomnia, confusion.

Red Blood Cell Disorders: anemia.

Resistance Mechanism Disorders: healing impaired, infection.

Respiratory System Disorders: pneumonia, respiratory disorder.

Skin and Appendages Disorders: rash erythematous, pruritus, bullous eruption, skin disorder.

Urinary System Disorders: urinary retention, dysuria.

Vascular (Extracardiac) Disorders: thrombophlebitis deep, thrombophlebitis leg deep.

Serious adverse events reported in clinical trials or from post-marketing experience are included in Tables 6 and 7 , respectively:

Ongoing Safety Surveillance : When neuraxial anesthesia (epidural/spinal anesthesia) or spinal puncture is employed, patients anticoagulated or scheduled to be anticoagulated with low molecular weight heparins or heparinoids for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal hematoma which can result in long-term or permanent paralysis (see boxed WARNING ).

Spinal epidural hematoma in association with neuraxial anesthesia or spinal puncture with Innohep® has been reported.

Spinal epidural hematoma with Innohep® administered at a therapeutic dose has been reported in at least one patient who had not received neuraxial anesthesia or spinal puncture.

过量

Symptoms/Treatment: Accidental overdosage of Innohep® (tinzaparin sodium injection) may lead to bleeding complications (see WARNINGS, Hemorrhage ). Nosebleeds, blood in urine or tarry stools may be noted as the first signs of bleeding. Easy bruising or petechial hemorrhages may precede frank bleeding. In case of minor bleeding, the patient should be monitored for signs of more severe bleeding.

Of patients known to have received an overdose of tinzaparin sodium in clinical trials, defined as one or more doses >200 IU/kg for the treatment of DVT or >100 IU/kg for the prevention of DVT, approximately 16% experienced a bleeding complication.

Of spontaneous reports of probable overdosing with tinzaparin sodium, approximately 81% were accompanied by bleeding, usually hematoma. Most patients who have bleeding complications while receiving Innohep® can be controlled by discontinuing Innohep®, applying pressure to the site, if possible, and replacing volume and hemostatic blood elements (eg, red blood cells, fresh frozen plasma, platelets) as required. In the event that this is ineffective, protamine sulfate can be administered.

In cases of serious bleeding or large overdose, protamine sulfate (1% solution) can be given by slow IV infusion at a dose of 1 mg protamine for every 100 anti-Xa IU of Innohep® given. A second infusion of 0.5 mg protamine sulfate per 100 anti-Xa IU of Innohep® may be administered if the aPTT measured 2 to 4 hours after the first infusion remains prolonged. Even with the additional dose of protamine, the aPTT may remain more prolonged than would usually be found following administration of protamine to reverse unfractionated heparin. Protamine does not completely neutralize tinzaparin sodium anti-Xa activity (maximum about 60%).

Particular care should be taken to avoid overdosage with protamine sulfate.硫酸鱼精蛋白的给药可引起严重的降压和类过敏反应。 Because fatal reactions have been reported with protamine sulfate, it should be given only when resuscitation faci