InnoPran XL

InnoPran XL的适应症和用法

InnoPran XL®指示用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括β受体阻滞剂在内的各种药理学领域的抗高血压药物的对照试验中已经看到了这些益处。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每毫米汞柱的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

InnoPran XL剂量和给药

InnoPran XL应该每天睡前服用一次，应空腹服用或与食物一起服用。起始剂量为80毫克，并根据血压控制的需要每天滴定至120毫克。超过120 mg的剂量对血压没有其他影响[参见临床研究（ 14.1 ）] 。完全降压反应所需的时间是可变的，但通常在2至3周内即可达到。

剂型和优势

InnoPran XL缓释胶囊以包含印有“ InnoPran XL”的盐酸普萘洛尔的80毫克胶囊的形式提供。另外，80 mg强度是带有“ 80”和2条分段带的灰色/白色胶囊，而120 mg强度是带有“ 120”和3条分段带的灰色/灰白色胶囊。

禁忌症

InnoPran XL在以下患者中禁用：

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心源性休克或代偿性心力衰竭

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窦性心动过缓，病态窦房结综合征以及大于一级障碍，除非有永久性起搏器

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支气管哮喘

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对盐酸普萘洛尔或InnoPran XL的任何成分的已知超敏反应（例如过敏反应）

警告和注意事项

突然停药后的心脏缺血

突然终止使用β受体阻滞剂的治疗后，发生了心绞痛加重和心肌梗塞。

当停止长期施用InnoPran XL时，尤其是在患有缺血性心脏病的患者中，应在1-2周内逐渐减少剂量并监测患者。如果心绞痛明显加重或出现急性冠状动脉供血不足，应立即至少至少暂时恢复治疗，并采取其他适用于不稳定型心绞痛治疗的措施。警告患者不要在医生的建议下中断治疗或中止治疗。

由于冠状动脉疾病很常见且可能无法识别，因此即使在仅接受高血压治疗的患者中，也应避免突然终止InnoPran XL治疗。

心脏衰竭

像InnoPran XL这样的β受体阻滞剂会导致心肌收缩力下降，并可能导致心力衰竭和心源性休克。如果出现心力衰竭的体征或症状，请按照建议的指南治疗患者。可能有必要降低或中断InnoPran XL的剂量。

大手术期间的维护

在大手术之前，不应常规停用包括InnoPran XL在内的长期使用β受体阻滞剂。但是，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力下降可能会增加全身麻醉和手术程序的风险。

低血糖的假象

像InnoPran XL这样的β受体阻滞剂可能会掩盖低血糖引起的心动过速，但其他症状（如头晕和出汗）可能不会受到明显影响。

甲状腺毒症

InnoPran XL可能掩盖了甲亢的临床体征，例如心动过速。避免突然撤消β受体阻滞剂，这可能会引发甲状腺风暴。

心动过缓

使用InnoPran XL会发生心动过缓，包括窦性停顿，心脏传导阻滞和心脏骤停。患有一级房室传导阻滞，窦房结功能障碍或传导障碍（包括Wolff-Parkinson-White）的患者可能处于增加的风险中。同时使用β肾上腺素能阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（例如维拉帕米和地尔硫卓），地高辛或可乐定会增加发生严重心动过缓的风险。监测接受InnoPran XL的患者的心律和心律。如果发生严重的心动过缓，请减少或停止InnoPran XL。

肾上腺素治疗过敏反应的有效性降低

用肾上腺素治疗严重过敏反应的β肾上腺素能阻滞剂治疗的患者可能对典型剂量的肾上腺素反应较弱。在这些患者中，考虑使用其他药物（例如静脉输液，胰高血糖素）。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

表1列出了不良反应发生率，≥3％，不包括在InnoPran XL安慰剂对照高血压试验中遇到的，可能与治疗相关的安慰剂中更常见的报道。

表1.≥3％的受试者中报告的治疗紧急不良反应

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应外，InnoPran XL上市后使用期间还发现了以下反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

观察到下列不良反应，并已报告使用持续释放或立即释放的普萘洛尔制剂。

过敏：超敏反应，包括过敏/类过敏反应；咽炎和粒细胞缺乏症；红斑性皮疹，发烧并伴有疼痛和喉咙痛，喉痉挛和呼吸窘迫。

自身免疫：系统性红斑狼疮（SLE）。

心血管疾病：周围动脉疾病加重，动脉供血不足，通常为雷诺型。

中枢神经系统：头昏眼花，精神抑郁，失眠，精神不振，无力，疲倦，视觉障碍，幻觉，虚幻的梦，短期记忆力减退，情绪不稳，感觉乌云密布，手感觉异常。

胃肠道：恶心，呕吐，上腹不适，腹部绞痛，腹泻，肠系膜动脉血栓形成，缺血性结肠炎。

泌尿生殖系统：男性阳imp ；佩罗尼氏病。

血液学：粒细胞缺乏症，非血小板减少性紫癜，血小板减少性紫癜。

肌肉骨骼：肌病，肌强直。

皮肤和粘膜：史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死，干眼症，剥脱性皮炎，多形红斑，荨麻疹，脱发，SLE样反应和银屑病皮疹。

药物相互作用

药代动力学药物相互作用

普萘洛尔对其他药物的影响

华法林：与普萘洛尔一起使用时，华法林浓度增加。相应地监测凝血酶原时间[见临床药理学（ 12.7 ）] 。

普罗帕酮：普萘洛尔的共同给药可增加普罗帕酮的血浆浓度。监测患者是否有过度服用普罗帕酮的症状，包括心动过缓和体位性低血压[见临床药理学（ 12.7 ）] 。

其他药物对普萘洛尔的影响

CYP2D6，CYP1A2和CYP2C19抑制剂： CYP2D6抑制剂（例如，安非他酮，氟西汀，帕罗西汀，奎尼丁），CYP1A2抑制剂（例如，环丙沙星，依诺明，氟伏沙明）和CYP2C19胺醇，（与InnoPran XL一起使用。监测患者的心动过缓和低血压[见临床药理学（ 12.7 ）] 。

CYP1A2和CYP2C19诱导剂： CYP1A2诱导剂（例如苯妥英，孟鲁司特，吸烟）和CYP2C19诱导剂（例如利福平）会降低心得安的血浆水平，从而导致药效降低[见临床药理学（ 12.7 ）] 。

胆甾胺和Colestipol：胆甾醇胺或胆甾醇的共同给药可显着降低血浆心得安的血浆浓度，这可能会导致药效下降[见临床药理学（ 12.7 ）] 。

药效学药物相互作用

肾上腺素激动剂： β受体阻滞剂可能拮抗可乐定的降压作用，如果突然撤出可乐定，可能会导致反弹性高血压。如果同时使用可乐定和β受体阻滞剂，则在撤出可乐定前几天应撤消该β受体阻滞剂。

α受体阻滞剂： β受体阻滞剂与α受体阻滞剂（例如哌唑嗪）的共同给药与首次剂量低血压和晕厥的延长有关。

多巴酚丁胺：在进行心肌缺血评估的患者中，普萘洛尔可能会降低对多巴酚丁胺负荷超声心动图的敏感性。

抗抑郁药：与β受体阻滞剂一起使用时，MAO抑制剂或三环抗抑郁药的降压作用可能会加剧。监测患者的体位性低血压。

非甾体类抗炎药：非甾体类抗炎药（NSAIDS）可能会减弱β-肾上腺素受体阻滞剂的降压作用。监测血压。

在特定人群中的使用

怀孕

妊娠C类。孕妇尚无充分且对照良好的研究。据报道，其母亲在怀孕期间接受盐酸普萘洛尔的新生儿宫内发育迟缓，小胎盘和先天性异常。

动物数据：在一系列生殖和发育毒理学研究中，在整个怀孕和哺乳期，通过管饲法或饮食方式将普萘洛尔给予大鼠。以150 mg / kg /天的剂量服用，但不以80 mg / kg /天的剂量服用（相当于人体表面积的最大建议人类口服日剂量（MRHD）），治疗与胚胎毒性相关（减少产仔）大小和增加的吸收率）以及新生儿毒性（死亡）。还以高达150 mg / kg /天（约MRHD的5倍）的剂量（在整个怀孕和哺乳期）对兔子（饲料中）给予盐酸普萘洛尔（在饲料中）。没有发现胚胎或新生儿毒性的证据。

人工与分娩

母亲分娩时接受盐酸普萘洛尔的新生儿表现出心动过缓，血糖过低和/或呼吸抑制。应该有足够的设施来监视这类婴儿的出生。

护理母亲

普萘洛尔从人乳中排出。

儿科用

尚未确定普萘洛尔在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

InnoPran XL的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾功能不全

肾功能不全患者对普萘洛尔的暴露增加。以最低剂量（80 mg）每天一次，对肾功能受损的患者开始InnoPran XL治疗，并监测患者明显的心动过缓和低血压[见临床药理学（ 12.6 ）] 。

肝功能不全

肝功能不全患者对普萘洛尔的暴露增加。以最低剂量（80 mg）每天一次，对肝功能受损的患者开始InnoPran XL治疗，并监测患者明显的心动过缓和低血压[见临床药理学（ 12.6 ）] 。

过量

普萘洛尔的大多数过量是轻度的，并且对支持治疗有反应。

普萘洛尔不能显着透析。

普萘洛尔用药过量后出现低血压和心动过缓，应适当治疗。胰高血糖素可发挥有效的正性变力和变时性作用，对普萘洛尔过量服用后低血压或心肌功能下降尤其有用。

胰高血糖素应以50-150 mcg / kg的剂量静脉内给药，随后以1-5 mg / h的速度连续滴注以产生正变时性作用。异丙肾上腺素，多巴胺或磷酸二酯酶抑制剂也可能有用。然而，肾上腺素可能会引起不受控制的高血压。心动过缓可以用阿托品或异丙肾上腺素治疗。严重的心动过缓可能需要暂时的心脏起搏。

监测心电图，脉搏，血压，神经行为状态以及进出平衡。异丙肾上腺素和氨茶碱可用于支气管痉挛。

InnoPran XL说明

InnoPran XL含有盐酸普萘洛尔（一种用于口服的非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂），是一种缓释产品。 InnoPran XL可以80毫克和120毫克胶囊的形式提供，其中包含持续释放的磁珠。每个珠含有盐酸普萘洛尔，并用双膜包被。这些膜被设计成在摄入后数小时内延迟盐酸普萘洛尔的释放，然后持续释放普萘洛尔。

InnoPran XL中的活性成分是化学上称为1-（异丙基氨基）-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐的合成β-肾上腺素受体阻滞剂。其结构式为：

盐酸普萘洛尔是一种稳定的白色结晶固体，易溶于水和乙醇。其分子量为295.81。每个用于口服的胶囊含有糖球，乙基纤维素，聚维酮，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，邻苯二甲酸二乙酯，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，明胶，二氧化钛和黑色氧化铁。此外，InnoPran XL 120毫克胶囊含有黄色氧化铁。

InnoPran XL-临床药理学

作用机理

普萘洛尔的降压作用机理尚未建立。促成降压作用的因素包括：（1）心输出量降低；（2）肾脏抑制肾素释放；（3）减少了脑血管舒缩中心的滋补交感神经流出。尽管总外周阻力最初可能会增加，但是如果长期使用，它会重新调节至等于或低于预处理水平。普萘洛尔对血浆容量的影响似乎很小并且有些变化。

药效学

普萘洛尔是一种非选择性的β-肾上腺素受体阻滞剂，不具有其他自主神经系统活性。它与β-肾上腺素受体刺激剂竞争可用的受体位点。在心得安的2种对映异构体中，S对映异构体可阻断β-肾上腺素能受体。当普萘洛尔阻止进入β受体的部位时，对β肾上腺素能刺激的变时性，变力性和血管舒张性反应会成比例降低。在大于β受体阻滞剂的剂量下，普萘洛尔还发挥奎尼丁样或麻醉剂样的膜作用，这会影响心脏的动作电位。膜作用在心律不齐治疗中的意义尚不确定。

药代动力学

吸收：普萘洛尔具有很高的亲脂性，口服后几乎完全吸收。然而，它通过肝脏经历高的首过代谢，并且平均而言，只有约25％的心得安到达全身循环。

一项针对36位健康受试者的单剂量食物影响研究显示，在晚上10点服用高脂膳食的InnoPran XL，将滞后时间从3小时增加到5小时，达到最大浓度的时间从11.5小时增加到15.4小时，对AUC没有影响。

在禁食条件下于晚上10点进行多剂量的InnoPran XL给药后，稳态滞后时间为4至5小时，并且在给药后约12至14小时达到普萘洛尔的血浆峰值浓度。给药后24至27小时达到普萘洛尔谷水平，并且在下一次给药后持续3至5小时。

一次和多次服用80、120和160 mg的InnoPran XL后，普萘洛尔的血浆浓度呈剂量比例增加。

在稳定状态下，160 mg剂量的InnoPran XL和盐酸普萘洛尔长效胶囊的生物利用度没有显着差异。

分布：循环普萘洛尔大约90％的被结合到血浆蛋白质（白蛋白和α1种酸性糖蛋白）。结合是对映异构体选择性的。 S-异构体优先结合到的α1种糖蛋白和R-异构体优先结合至白蛋白。普萘洛尔的分配量约为4升。

代谢和消除：普萘洛尔被广泛代谢，大多数代谢物出现在尿液中。普萘洛尔通过3个主要途径代谢：芳族羟基化（主要是4-羟基化），N-脱烷基化，随后进一步的侧链氧化和直接葡萄糖醛酸化。据估计，这些途径对总代谢的百分比贡献分别为42％，41％和17％，但个体之间差异很大。 4种主要代谢物是普萘洛尔葡糖醛酸，萘氧基乳酸，以及葡萄糖醛酸和4-羟基普萘洛尔的硫酸盐结合物。

体外研究表明，普萘洛尔的芳香族羟基化反应主要由多态性CYP2D6催化。侧链氧化主要由CYP1A2介导，在某种程度上由CYP2D6介导。 4-羟基普萘洛尔是CYP2D6的弱抑制剂。

普萘洛尔也是CYP2C19的底物和肠外向转运蛋白p-糖蛋白（p-gp）的底物。但是研究表明，在通常的治疗剂量范围内，p-gp对普萘洛尔在肠道吸收的剂量没有限制。

在健康受试者中，CYP2D6广泛代谢者（EMs）和弱代谢者（PMs）在口腔清除或消除半衰期方面未见差异。与PM相比，EM中对4-羟基普萘洛尔的部分清除率明显更高，而对萘氧基乳酸的部分清除率则明显更低。

在接受口服消旋普萘洛尔剂量的正常受试者中，由于立体选择性肝代谢，S-对映体浓度比R-对映体浓度高40％至90％。

普萘洛尔的消除半衰期约为8小时。

特定人群

儿科：尚未对18岁以下的患者研究InnoPran XL的药代动力学。

老年：尚未对65岁以上的患者研究InnoPran XL的药代动力学。在一项对12位老年人（62至79岁）和12位年轻人（25​​至33岁）的健康受试者服用速释普萘洛尔的研究中，老年人中普萘洛尔S-对映体的清除率降低。此外，与年轻人相比，老年人中R-和S-普萘洛尔的半衰期均延长（11小时对5小时）。

性别：在剂量比例研究中，对22位男性和14位女性健康志愿者进行了InnoPran XL的药代动力学评估。在禁食条件下单剂服用后，在整个剂量范围内，女性的平均AUC和C max分别高出49％和16％。女性的平均消除半衰期比男性长（11小时对7.5小时）。

种族：对接受速释普萘洛尔的12位白人和13位非裔美国男性受试者进行的一项研究表明，在稳定状态下，R-和S-普萘洛尔的清除率比非裔美国人高76％和53％白人。

肾功能不全：尚未评估肾功能不全患者中普萘洛尔在使用InnoPran XL后的药代动力学。在一项针对5例慢性肾衰竭患者，6例定期透析的患者和5例健康受试者的研究中，他们接受了40 mg普萘洛尔的单次口服剂量，在慢性肾衰竭中普萘洛尔的血浆峰值浓度（C max ）在透析患者（47±9 ng / mL）和健康受试者（26±1 ng / mL）中观察到的三倍至五倍（161±41 ng / mL）。慢性肾功能衰竭患者的普萘洛尔血浆清除率也降低。

慢性肾功能衰竭通过下调肝细胞色素P450活性与药物代谢下降有关。

普萘洛尔不能显着透析。

肝功能不全：尚未评估在肝功能不全患者中服用InnoPran XL后心得安的药代动力学。但是，普萘洛尔被肝脏广泛代谢。在一项针对7名肝硬化患者和9名健康受试者的研究中，每8小时接受80 mg口服普萘洛尔，共7剂，该药在肝硬化患者中的稳态未结合心得安浓度是对照组的3倍。在肝硬化中，半衰期从4小时增加到11小时。

药物相互作用

普萘洛尔对其他药物的影响

表2显示了普萘洛尔对其他药物暴露的影响。

表2普萘洛尔对其他药物的影响

其他药物对普萘洛尔的影响

表3显示了普萘洛尔对其他药物暴露的影响。

表3其他药物对普萘洛尔暴露的影响

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在饮食管理研究中，用盐酸普萘洛尔以最高150 mg / kg /天的剂量对小鼠和大鼠进行长达18个月的治疗，没有证据表明与药物相关的肿瘤发生。基于体表面积，在小鼠和大鼠中的该剂量分别约等于640 mg普萘洛尔HCl的MRHD，并且是其MRHD的两倍。在一项研究中，从交配前60天到整个怀孕期间，雄性和雌性大鼠的饮食中都接受浓度高达0.05％（约50 mg / kg体重且低于MRHD）的盐酸普萘洛尔，哺乳2代，对生育没有影响。根据不同实验室进行的Ames试验得出的不同结果，有明确证据表明盐酸普萘洛尔对细菌有一定的遗传毒性作用（鼠伤寒沙门氏菌菌株TA 1538）。

临床研究

高血压

在针对轻度至中度高血压（n = 434）的患者的双盲，平行剂量反应研究中，每天晚上10点左右服用一次InnoPran XL，剂量从80到640 mg，InnoPran XL显着降低了坐位收缩和约16小时后进行测量时舒张压。 80和120 mg剂量的安慰剂减去舒张压后的血压分别为-3.0和-4.0 mm Hg。与120 mg相比，高剂量的InnoPran XL（160，640 mg）没有降低血压的附加作用。 InnoPran XL的降压作用在老年人（≥65岁）和男女中均可见。很少有非白人患者无法评估InnoPran XL在这些患者中的疗效。

供应/存储和处理方式

InnoPran XL（盐酸普萘洛尔）缓释胶囊以包含80 mg或120 mg盐酸普萘洛尔的胶囊形式提供。它们如下：

80毫克：每瓶30粒胶囊（NDC 62559-590-30）和7粒胶囊的专业样品（NDC 62559-N）上有印有'InnoPran XL'，'80'和2条分段带的灰色/白色胶囊。 590-77）。

120 mg：每瓶30粒胶囊（NDC 62559-591-30）和7粒胶囊（NDC）的专业样品中提供印有'InnoPran XL'，'120'和3条分段带的灰色/灰白色胶囊62559-591-77）。

储存：储存于25ºC（77ºF）；在密闭的容器中允许的温度偏移为15º和30ºC（59º和86ºF）[请参阅USP室温控制]。

病人咨询信息

病人咨询

建议患者：

•

未经医生的建议，请勿中断或中止使用InnoPran XL。

•

心力衰竭患者如果出现心力衰竭恶化的体征或症状，例如体重增加或呼吸急促，应咨询医生。

•

告知糖尿病患者某些低血糖迹象可能被掩盖。患者应向医生报告血糖水平的任何变化。

有关更多产品信息，请访问www.anipharmaceuticals.com或致电1-800-308-6755。

发行人：
ANI Pharmaceuticals，Inc.
博德特，MN 56623

InnoPran XL®，一个DIFFUCAPS®由阿代尔Pharmaceuticals公司，万达利亚，制造药物递送产品OH 45377

10045版本12/17

包装/标签主要显示面板

InnoPran XL®（盐酸普萘洛尔）缓释胶囊，80毫克
NDC 62559-590-30
仅Rx
30粒

包装/标签显示面板

InnoPran XL®（盐酸普萘洛尔）缓释胶囊，120毫克
NDC 62559-591-30
仅Rx
30粒