整联蛋白的适应症和用法

急性冠脉综合征（ACS）

INTEGRILIN®表示减少死亡或新发心肌梗死（MI）的复合终点的患者率与ACS（不稳定型心绞痛[UA] /非ST段抬高心肌梗死[NSTEMI]），包括病人谁是进行医疗管理，以及接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者。

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）

对于在接受PCI手术的患者（包括接受冠状动脉内支架置入术的患者），Integrilin可以降低死亡，新MI或需要紧急干预的合并终点的发生率[参见临床研究（14.1，14.2 ） ] 。

整合素剂量和给药

在输注整合素之前，应进行以下实验室检查以识别先前存在的止血异常：血细胞比容或血红蛋白，血小板计数，血清肌酐和PT / aPTT。在接受PCI的患者中，还应测量激活的凝血时间（ACT）。

除非要进行PCI，否则激活的部分凝血活酶时间（aPTT）应该保持在50到70秒之间。在接受肝素治疗的患者中，可以通过密切监测aPTT和ACT来最大程度地减少出血。

急性冠脉综合征（ACS）剂量

应同时给予Integrilin和肝素以达到以下参数：

医疗管理期间：将aPTT定位为50到70秒

• 如果体重大于或等于70公斤，则以5000单位推注，然后以1000单位/小时的速度输注。
• 如果体重少于70公斤，则推注60单位/公斤，然后输注12单位/公斤/小时。

PCI期间：目标ACT 200至300秒

• 如果在PCI之前先启动肝素，则在PCI期间要额外推注以维持200到300秒的ACT目标。
• 不鼓励PCI后输注肝素。

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的剂量

• 应将Integrilin与肝素同时使用以达到200到300秒的目标ACT。在PCI前6小时内，未接受肝素治疗的患者最初应给予60单位/ kg推注。
• PCI期间的其他大剂量药物可将ACT维持在目标范围内。
• 强烈建议不要在PCI后输注肝素。

需要溶栓治疗的患者应停止使用Integrilin。

重要管理说明

1. 只要溶液和容器允许，在施用前检查Integrilin是否存在颗粒物质和变色。
2. 可以在与阿替普酶，阿托品，多巴酚丁胺，肝素，利多卡因，哌替啶，美托洛尔，咪达唑仑，吗啡，硝酸甘油或维拉帕米相同的静脉内给药整合素。请勿通过与速尿相同的静脉注射线来施用整联蛋白。
3. 可以在同一IV线中将Integrilin与0.9％NaCl或0.9％NaCl / 5％葡萄糖一起给药。无论使用哪种媒介，输注液中也可能含有高达60 mEq / L的氯化钾。
4. 将Integrilin的推注剂量从10 mL小瓶中抽出到注射器中。通过静脉推注管理大剂量。
5. 推注剂量给药后，立即开始连续输注整联蛋白。使用静脉输液泵时，应直接从100 mL小瓶中直接稀释Integrilin。用排气输液器加样100 mL小瓶。将长钉居中在塞子顶部的圆圈内。
6. 丢弃小瓶中任何未使用的部分。

根据患者体重（见表1 ）按体积管理整合素。

剂型和优势

• 注射剂：20 mg的Integrilin于10 mL（2 mg / mL）中，用于静脉推注
• 注射：100 mg（0.75 mg / mL）中的75 mg整联蛋白，用于静脉输注。
• 注射：100 mg（2 mg / mL）中的200 mg整合素，用于静脉输注。

禁忌症

患有以下情况的患者禁用Integrilin的治疗：

• 有出血的病史，或在过去30天内有活动性异常出血的证据
• 降压治疗未充分控制严重高血压（收缩压> 200 mm Hg或舒张压> 110 mm Hg）
• 前6周内的大手术
• 30天内的中风病史或任何出血性中风病史
• 当前或计划使用另一种肠胃外GP IIb / IIIa抑制剂
• 依赖肾脏透析
• 对整合素或产品的任何成分过敏（发生的过敏反应包括过敏反应和荨麻疹）。

警告和注意事项

流血的

出血是Integrilin治疗期间最常见的并发症。按照心肌梗死研究组（TIMI）溶栓的标准分类，英特格列林的给药与大出血和小出血的增加有关[见不良反应（6.1） ] 。与整合素有关的大多数主要出血都发生在心脏导管插入的动脉通路或胃肠道或泌尿生殖道。尽量减少使用动脉和静脉穿刺，肌肉注射以及使用导尿管，鼻气管插管和鼻胃管。当获得静脉通路时，避免使用不可压缩的部位（例如锁骨下或颈静脉）。

溶栓剂，抗凝剂和其他抗血小板药的使用

出血的危险因素包括年纪较大，有出血史，以及同时使用增加出血风险的药物（溶栓剂，口服抗凝药，非甾体类抗炎药和P2Y 12抑制剂）。应避免与血小板抑制剂糖蛋白（GP）IIb / IIIa的其他抑制剂同时治疗。在接受肝素治疗的患者中，可以通过密切监测aPTT和ACT来最大程度地减少出血[见剂量和用法（2） ] 。

接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者股动脉通路的护理

在接受PCI的患者中，使用Integrilin治疗会增加动脉鞘放置部位的大出血和小出血。 PCI后，应继续使用Integrilin输注直至出院或长达18至24小时，以先到者为准。 PCI手术后不建议使用肝素。鼓励在注射Integrilin时尽早清除鞘管。建议在移开护套之前，建议停用肝素3至4个小时，并且aPTT小于45秒或ACT小于150秒。无论如何，均应在出院前至少2至4小时停用肝素和整合素，并止血。如果无法通过压力控制进入部位的出血，则应立即中断Integrilin和肝素的输注。

血小板减少症

已有报道称Integrilin具有急性，严重的血小板减少症（免疫介导和非免疫介导）。如果发生急性严重血小板减少症或已确认的血小板减少至<100,000 / mm 3 ，请停止使用Integrilin和肝素（未分级或低分子量）。监测血小板的连续计数，评估药物依赖性抗体的存在，并适当治疗[见不良反应（6.1） ] 。

对于基线血小板计数<100,000 / mm 3的患者，尚无使用Integrilin的临床经验。如果血小板计数低的患者正在接受Integrilin，则应密切监测其血小板计数。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 出血[请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在III期临床试验（PURSUIT，ESPRIT和IMPACT II）中总共治疗了16,782例患者[参见临床研究（14） ] 。这16782名患者的平均年龄为62岁（范围：20-94岁）。 89％的患者为白种人，其余主要为黑人（5％）和西班牙裔（5％）。 68％是男人。由于PURSUIT，IMPACT II和ESPRIT中使用的方案不同，因此未汇总3项研究的数据。

在Integrilin对照的临床试验数据库中，出血和低血压是最常见的不良反应（发生率≥5％，大于安慰剂）。

流血的

表2显示了PURSUIT和ESPRIT研究中的出血和输血发生率。根据TIMI研究组的标准，出血分为大出血或小出血。大出血包括颅内出血和其他出血，这些出血导致血红蛋白降低大于5 g / dL。轻微出血包括自发性大血尿，自发性呕血，其他观察到的失血，其中血红蛋白减少量大于3 g / dL，其他血红蛋白减少量大于4 g / dL但小于5 g / dL。在接受输血的患者中，通过修改Landefeld等人的方法估计了相应的血红蛋白损失。

ESPRIT研究中的大多数主要出血反应都发生在血管通路部位（1例和8例，在安慰剂和Integrilin组分别为0.1％和0.8％）。在“其他”部位的出血分别发生在0.2％和0.4％的患者中。

在PURSUIT研究中，与安慰剂治疗的患者相比，接受Integrilin治疗的患者的主要出血增加最多，也与股动脉进入部位的出血有关（2.8％对1.3％）。与用安慰剂治疗的患者相比，用整联蛋白治疗的患者更常见口咽（主要是牙龈），泌尿生殖道，胃肠道和腹膜后出血。

在IMPACT II研究中经历大出血的患者中，仅在股动脉进入部位观察到Integrilin与安慰剂相比出血增加（3.2％对2.8％）。

表3显示了根据PURSUIT研究中进行的心脏手术后TIMI大出血的发生率。最常见的出血并发症与心脏血管重建（CABG相关或股动脉进入部位出血）有关。没有列出相应的ESPRIT表，因为ESPRIT研究中每个患者都接受了PCI，而CABG仅11位。

在PURSUIT和ESPRIT研究中，随着患者体重的减少，使用Integrilin引起的大出血风险增加。对于体重小于70公斤的患者，这种关系最为明显。

在接受Integrilin的患者中，出血导致研究药物的中止频率高于安慰剂（在ESPRIT中为4.6％对0.9％，在PURSUIT中为8％对1％，在IMPACT II中为3.5％对1.9％）。

颅内出血和中风

在PURSUIT，IMPACT II和ESPRIT临床研究中很少发生颅内出血。在PURSUIT研究中，安慰剂组3例，接受Integrilin 180 / 1.3治疗的组1名患者，以及接受Integrilin 180/2治疗的组5名患者发生了出血性中风。接受Integrilin 180 / 1.3的患者中风的总发生率为0.5％，接受Integrilin 180/2的患者为0.7％，而安慰剂患者为0.8％。

在IMPACT II研究中，接受Integrilin 135 / 0.5治疗的1名患者，接受Integrilin 135 / 0.75治疗的2名患者和安慰剂组的2名患者发生了颅内出血。接受135 / 0.5 Integrilin的患者中风的总发生率为0.5％，接受Integrilin 135 / 0.75的患者为0.7％，而安慰剂组为0.7％。

在ESPRIT研究中，有3个出血性中风，安慰剂组1个，而Integrilin组2个。另外，Integrilin组有1例脑梗塞。

免疫原性/血小板减少

已经在433名受试者中研究了抗肽肽的抗体的开发潜力。在接受单次使用Integrilin（135 mcg / kg推注然后连续输注0.5 mcg / kg / min或0.75 mcg / kg / min）的412例患者中以及21例使用Integrilin的患者中，Integrilin是非抗原性的间隔28天施用两次-mcg / kg推注，然后连续输注0.75 mcg / kg / min。在这两种情况下，在每次给药后约30天收集用于抗体检测的血浆。尚未评估抗高剂量埃替非巴肽的抗体的开发。

在怀疑有整合素相关的免疫介导的血小板减少症的患者中，在存在依替巴肽的情况下和未接受整合素的患者中鉴定出了与GP IIb / IIIa复合物反应的IgG抗体。这些发现表明，施用Integrilin后的急性血小板减少症可能是由于天然存在的药物依赖性抗体或先前暴露于Integrilin诱导的抗体而导致的。用其他GP IIb / IIIa配体模拟剂鉴定出相似的抗体。整联蛋白的免疫介导的血小板减少症可能与低血压和/或其他超敏反应征兆有关。

在PURSUIT和IMPACT II研究中，使用Integrilin和安慰剂治疗的患者之间的血小板减少症发生率（从基线下降<100,000 / mm 3或≥50％）和血小板输注发生率相似。在ESPRIT研究中，安慰剂组的发生率为0.6％，而Integrilin组的发生率为1.2％。

其他不良反应

在PURSUIT和ESPRIT研究中，接受安慰剂或Integrilin的严重非出血不良反应发生率相似（PURSUIT分别为19％和19％； ESPRIT分别为6％和7％）。在PURSUIT中，发生至少1％的严重非出血不良反应且与Integrilin相比安慰剂更常见（7％与6％），是低血压。大多数严重的非出血不良反应包括UA人群典型的心血管反应。在IMPACT II研究中，在超过1％的患者中发生的严重的非出血性不良反应并不常见，在安慰剂和整合素治疗的患者中发生率相似。

在PURSUIT，IMPACT II和ESPRIT研究中，由于除出血以外的不良反应而终止研究药物的情况很少见，在研究人群中> 0.5％的患者中没有发生任何单一反应（ESPRIT研究中的“其他”除外）。

上市后经验

由于以下反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在上市后的经验中已经报告了以下不良反应，主要是将Integrilin与肝素和阿司匹林联用：脑，胃肠道和肺出血。致命的出血反应已有报道。急性深层血小板减少症以及免疫介导的血小板减少症已有报道[见不良反应（6.1） ] 。

药物相互作用

溶栓剂，抗凝剂和其他抗血小板药的使用

抗血小板药，溶栓剂，肝素，阿司匹林和长期使用非甾体抗炎药的共同给药会增加出血的风险。应避免与其他血小板受体GP IIb / IIIa抑制剂同时治疗。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B

通过在怀孕大鼠中连续静脉滴注依替巴肽以每天总剂量最高72 mg / kg /天（约为体表面积的建议最大每日人剂量的4倍）和总怀孕兔子的方式进行畸形学研究每日最高剂量为36 mg / kg /天（也是人体表面积上建议的每日最大人类剂量的约4倍）。这些研究没有发现因依替巴肽对胎儿造成伤害的证据。但是，尚没有针对Integrilin的孕妇进行充分且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用整合素。

护理母亲

尚不知道埃替非巴肽是否会在人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此将Integrilin给予哺乳母亲时应格外小心。

儿科用

尚未研究Integrilin在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

PURSUIT和IMPACT II临床研究纳入了94岁以下的患者（45％的年龄在65岁及以上； 12％的年龄在75岁及以上）。接受Integrilin治疗的老年患者和年轻患者的疗效无明显差异。安慰剂组和英特格林组的老年人出血并发症的发生率均较高，而老年患者中英特格林相关出血的增加风险更大。没有对老年患者进行剂量调整，但是75岁以上的患者必须至少体重50公斤才能参加PURSUIT研究。 ESPRIT研究中未规定此类限制[见不良反应（6.1） ] 。

肾功能不全

在肾功能正常的患者中，约有50％的依替巴肽会被肾脏清除。在估计的CrCl <50 mL / min的患者中（使用Cockcroft-Gault方程），总药物清除率降低了约50％，稳态血浆Integrilin浓度增加了一倍。因此，此类患者的输注剂量应降至1 mcg / kg / min [见剂量和用法（2） ] 。尚未确定Integrilin在依赖透析的患者中的安全性和有效性。

过量

过量服用Integrilin的经验有限。 IMPACT II研究中有8例患者，PURSUIT研究中有9例患者，ESPRIT研究中没有患者接受推注剂量和/或输注剂量的两倍以上。这些患者均未发生颅内出血或其他大出血。

依普替巴肽以45 mg / kg的总剂量连续静脉输注90分钟（对人体表面积的建议最大每日人类剂量的2至5倍）时，对大鼠，兔子或猴子没有致死性。急性中毒的症状是兔的扶正反射力丧失，呼吸困难，上睑下垂和肌张力降低以及猴的股骨和腹部区域的瘀斑出血。

根据体外研究，依替非巴肽未与血浆蛋白广泛结合，因此可通过透析从血浆中清除。

整合素描述

依替巴肽是一种环状七肽，含有6个氨基酸和1个巯基丙酰基（去氨半胱氨酸）残基。在半胱氨酸酰胺和巯基丙酰基部分之间形成了链间二硫键。化学上是环状的N 6- （氨基亚氨基甲基）-N 2- （3-巯基-1-氧丙基）-L-赖氨酰基-L-α-天冬氨酰-L-色氨酸-L-脯氨酰基-L-半胱氨酰胺）-二硫化物。依替巴肽与人血小板的血小板受体糖蛋白（GP）IIb / IIIa结合并抑制血小板聚集。

依替巴肽肽由溶液相肽合成产生，并通过制备型反相液相色谱法纯化并冻干。结构式为：

整合素注射液是一种透明，无色，无菌，无热原的静脉注射溶液，其经验式为C 35 H 49 N 11 O 9 S 2 ，分子量为831.96。每个10毫升小瓶包含2 mg / mL的Integrilin，每个100毫升小瓶包含0.75 mg / mL的Integrilin或2 mg / mL的Integrilin。每个尺寸的小瓶都包含5.25 mg / mL柠檬酸和氢氧化钠，以将pH值调节至5.35。

整合素-临床药理学

作用机理

依替巴肽通过阻止纤维蛋白原，von Willebrand因子和其他粘附性配体与GP IIb / IIIa的结合可逆地抑制血小板凝集。当静脉内施用时，依替巴肽以剂量和浓度依赖性方式抑制离体血小板聚集。停用依替巴肽后，血小板凝集抑制作用是可逆的。认为这是由于埃替非巴肽从血小板上解离所致。

药效学

将埃替非巴肽输注到狒狒中会导致离体血小板聚集的剂量依赖性抑制，并且在大于5 mcg / kg / min的输注速率下会完全抑制聚集。在对阿司匹林和肝素难治的狒狒模型中，抑制凝集作用的依替非巴肽剂量可预防急性血栓形成，仅适度延长出血时间（2-3倍）。依替巴肽的输注也抑制了狗的血小板聚集，完全抑制了2 mcg / kg / min。该输注剂量完全抑制了由冠状动脉损伤引起的犬冠状动脉血栓形成（Folts模型）。

在健康受试者以及患有UA或NSTEMI和/或接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中获得了人类药效学数据。健康受试者的研究仅招收男性；病人研究招募了大约三分之一的女性。在这些研究中，Integrilin以剂量和浓度依赖性方式抑制由二磷酸腺苷（ADP）和其他激动剂诱导的离体血小板聚集。给予180mcg / kg静脉推注后立即观察到Integrilin的作用。表4显示了在IMPACT II和PURSUIT研究中使用的Integrilin给药方案对在PPACK抗凝的富血小板血浆中20 µM ADP诱导的离体血小板聚集和出血时间的影响。 ESPRIT中使用的给药方案对血小板聚集的影响尚未研究。

ESPRIT研究中使用的Integrilin给药方案包括两次180-mcg / kg的推注剂量，间隔10分钟，并连续输注2mcg / kg / min。

当单独施用时，Integrilin对PT或aPTT没有可测量的作用。

男女之间或依替巴肽的药效学性质之间没有重要差异。尚未评估种族之间的差异。

药代动力学

依替非巴肽的药代动力学是线性的，并且与大剂量的90至250 mcg / kg的推注剂量和0.5至3 mcg / kg / min的输注速率成比例。血浆消除半衰期约为2.5小时。单次180 mcg / kg推注与输注相结合会产生早期的峰值水平，然后在达到稳定状态之前（4-6小时内）略有下降。可以通过在第一次注射10分钟后再注射一次180 mcg / kg的药丸来预防这种下降。依替巴肽与人血浆蛋白结合的程度约为25％。冠状动脉疾病患者的清除率约为55 mL / kg / h。在健康受试者中，肾脏清除率约占全身清除率的50％，其中大部分药物以依替巴肽，脱氨基依替巴肽和其他极性更大的代谢物形式排入尿中。在人血浆中未检测到主要代谢物。

特殊人群

老年医学

临床研究中的患者比临床药理学研究中的患者年龄更大（范围：20-94岁）。与年轻患者给予相同剂量的老年冠心病患者表现出较高的血浆水平和较低的依替巴肽整体清除率。关于75岁以上体重较轻（<5​​0公斤）的患者的数据有限。

肾功能不全

在中度至重度肾功能不全的患者中（使用Cockcroft-Gault方程，CrCl <50 mL / min），依替巴肽的清除率降低约50％，稳态血药浓度约翻倍[请参见在特定人群中使用（8.6） [剂量与管理（2） 。

肝功能不全

尚无肝功能不全患者的研究。

性别

男性和女性在依替非巴肽的药代动力学上没有表现出任何临床上的显着差异。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物长期研究以评估依替巴肽的致癌潜力。埃替非巴肽在Ames试验，小鼠淋巴瘤细胞（L 5178Y，TK +/-）正向突变试验，人淋巴细胞染色体畸变试验或小鼠微核试验中没有遗传毒性。以每天最高72 mg / kg / day的总日剂量连续静脉输注（以人体表面积为基础，推荐的每日最大人类剂量的约4倍）给药，依替非巴肽对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。

临床研究

在3个安慰剂对照的随机研究中研究了Integrilin。 PURSUIT评估了患有急性冠脉综合征：UA或NSTEMI的患者。另外两项研究ESPRIT和IMPACT II对即将接受PCI的患者进行了评估。在ESPRIT中，患者主要在IMPACT II中进行球囊血管成形术，并在有或没有血管成形术的情况下进行冠状动脉内支架置入术。

非ST段抬高急性冠脉综合征

非ST段抬高的急性冠状动脉综合征定义为在过去24小时内与ST段抬高相关的心肌缺血的延长（≥10分钟）症状（抬高介于0.6 mm和1 mm之间或压低> 0.5 mm），T -波反转（> 1 mm），或正CK-MB。该定义包括“不稳定型心绞痛”和“ NSTEMI”，但不包括与Q波或ST段抬高程度更大相关的MI。

PURSUIT（不稳定型心绞痛中的血小板糖蛋白IIb / IIIa：使用整联蛋白疗法抑制受体）

PURSUIT是一项以726个中心，27个国家/地区进行的双盲，随机，安慰剂对照研究，研究对象为10,948名患有UA或NSTEMI的患者。仅当患者在过去24小时内经历了静息性心肌缺血（≥10分钟）并且ST段改变（抬高幅度介于0.6 mm和1 mm之间或凹陷度大于0.5 mm），T波倒置（ > 1毫米），或增加CK-MB。重要的排除标准包括有出血史，在过去30天内有异常出血的证据，高血压不受控制，在过去6周内有大手术，在过去30天内中风，有出血性中风的任何病史，血清肌酐> 2 mg / dL，依赖于肾脏透析或血小板计数<100,000 / mm 3 。

患者被随机分为安慰剂，Integrilin 180 mcg / kg推注，然后以2 mcg / kg / min的剂量输注（180/2），或Integrilin 180 mcg / kg推注，随后是1.3 mcg / kg / min的推注。输液（180 / 1.3）。持续输注72小时，直到出院或CABG为止（以先到者为准），但如果进行PCI，则在手术后继续进行Integrilin输注24小时，直到输液为止96小时。

在第一次中期分析后，当2个积极治疗组的出血发生率相同时，停止低剂量组的治疗。

患者年龄为20至94岁（平均63岁），其中65％为男性。在美国和加拿大（40％），西欧（39％），东欧（16％）和拉丁美洲（5％）招募的患者是89％的白种人，6％的西班牙裔和5％的黑人。

这是一个“现实世界”的研究；每位患者均按照研究现场的常规标准进行管理；因此，血管造影，PCI和CABG的频率在不同站点之间以及不同国家之间存在很大差异。在PURSUIT的患者中，有13％的患者在输液期间接受了PCI治疗，其中50％的患者接受了冠状动脉内支架治疗； 87％接受了医疗管理（药物输注期间无PCI）。

大多数患者接受阿司匹林（每天一次75-325毫克）。肝素是由医生酌情静脉内或皮下给药的，最常见的是静脉推注5000单位，然后连续输注1000单位/ h。对于体重不足70公斤的患者，推荐的肝素推注剂量为60单位/公斤，然后连续输注12单位/公斤/小时。建议目标aPTT为50到70秒。随机分配后的72小时内，共有1250名患者接受了PCI，在这种情况下，他们接受了静脉肝素治疗以维持ACT 300至350秒。

该研究的主要终点是随机分组后30天内因任何原因或新的MI（由盲临床终点委员会评估）而导致的死亡。

与安慰剂相比，以180 mcg / kg的大剂量推注Integrilin，然后以2 mcg / kg / min的速度输注（p = 0.042），显着降低了终点事件的发生率（见表6 ）。 The reduction in the incidence of endpoint events in patients receiving Integrilin was evident early during treatment, and this reduction was maintained through at least 30 days (see Figure 1 ). Table 5 also shows the incidence of the components of the primary endpoint, death (whether or not preceded by an MI) and new MI in surviving patients at 30 days.

Treatment with Integrilin prior to determination of patient management strategy reduced clinical events regardless of whether patients ultimately underwent diagnostic catheterization, revascularization (ie, PCI or CABG surgery) or continued to receive medical management alone. Table 6 shows the incidence of death or MI within 72 hours.

All of the effect of Integrilin was established within 72 hours (during the period of drug infusion), regardless of management strategy. Moreover, for patients undergoing early PCI, a reduction in events was evident prior to the procedure.

An analysis of the results by sex suggests that women who would not routinely be expected to undergo PCI receive less benefit from Integrilin (95% confidence limits for relative risk of 0.94 - 1.28) than do men (0.72 - 0.9). This difference may be a true treatment difference, the effect of other differences in these subgroups, or a statistical anomaly. No differential outcomes were seen between male and female patients undergoing PCI (see results for ESPRIT) .

Follow-up data were available through 165 days for 10,611 patients enrolled in the PURSUIT trial (96.9% of the initial enrollment). This follow-up included 4566 patients who received Integrilin at the 180/2 dose. As reported by the investigators, the occurrence of death from any cause or new MI for patients followed for at least 165 days was reduced from 13.6% with placebo to 12.1% with Integrilin 180/2.

Percutaneous Coronary Intervention (PCI)

IMPACT II (Integrilin to Minimize Platelet Aggregation and Prevent Coronary Thrombosis II)

IMPACT II was a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study conducted in the United States in 4010 patients undergoing PCI. Major exclusion criteria included a history of bleeding diathesis, major surgery within 6 weeks of treatment, gastrointestinal bleeding within 30 days, any stroke or structural CNS abnormality, uncontrolled hypertension, PT >1.2 times control, hematocrit <30%, platelet count <100,000/mm 3 , and pregnancy.

Patient age ranged from 24 to 89 (mean 60) years, and 75% were male. The patients were 92% Caucasian, 5% Black, and 3% Hispanic. Forty-one percent of the patients underwent PCI for ongoing ACS. Patients were randomly assigned to 1 of 3 treatment regimens, each incorporating a bolus dose initiated immediately prior to PCI followed by a continuous infusion lasting 20 to 24 hours:

1）

135-mcg/kg bolus followed by a continuous infusion of 0.5 mcg/kg/min of Integrilin (135/0.5);

2）

135-mcg/kg bolus followed by a continuous infusion of 0.75 mcg/kg/min of Integrilin (135/0.75);要么

3）

a matching placebo bolus followed by a matching placebo continuous infusion.

Each patient received aspirin and an intravenous heparin bolus of 100 units/kg, with additional bolus infusions of up to 2000 additional units of heparin every 15 minutes to maintain an ACT of 300 to 350 seconds.

The primary endpoint was the composite of death, MI, or urgent revascularization, analyzed at 30 days after randomization in all patients who received at least 1 dose of study drug.

As shown in Table 7, each Integrilin regimen reduced the rate of death, MI, or urgent intervention, although at 30 days, this finding was statistically significant only in the lower-dose Integrilin group. As in the PURSUIT study, the effects of Integrilin were seen early and persisted throughout the 30-day period.

ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy)

The ESPRIT study was a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study conducted in the United States and Canada that enrolled 2064 patients undergoing elective or urgent PCI with intended intracoronary stent placement. Exclusion criteria included MI within the previous 24 hours, ongoing chest pain, administration of any oral antiplatelet or oral anticoagulant other than aspirin within 30 days of PCI (although loading doses of thienopyridine on the day of PCI were encouraged), planned PCI of a saphenous vein graft or subsequent "staged" PCI, prior stent placement in the target lesion, PCI within the previous 90 days, a history of bleeding diathesis, major surgery within 6 weeks of treatment, gastrointestinal bleeding within 30 days, any stroke or structural CNS abnormality, uncontrolled hypertension, PT >1.2 times control, hematocrit <30%, platelet count <100,000/mm 3 , and pregnancy.

Patient age ranged from 24 to 93 (mean 62) years, and 73% of patients were male. The study enrolled 90% Caucasian, 5% African American, 2% Hispanic, and 1% Asian patients. Patients received a wide variety of stents. Patients were randomized either to placebo or Integrilin administered as an intravenous bolus of 180 mcg/kg followed immediately by a continuous infusion of 2 mcg/kg/min, and a second bolus of 180 mc