内含子A

注射用

产品信息

内含子A描述

INTRON®A（干扰素α-2b），用于肌肉内，皮下，病灶内，或静脉内注射为无菌纯化重组干扰素产品。

内含子注射用重组体已被归类为α干扰素，是通过重组DNA技术生产的分子量为19,271道尔顿的水溶性蛋白质。它是从大肠杆菌菌株的细菌发酵中获得的，该菌株带有一个基因工程质粒，该质粒含有来自人白细胞的干扰素alfa-2b基因。发酵在限定的营养培养基中进行，该培养基中含有浓度为5至10 mg / L的抗生素四环素盐酸盐；在最终产品中无法检测到这种抗生素的存在。如通过HPLC测定所测量，干扰素α-2b重组体的比活性为约2.6×10 8 IU / mg蛋白质。

给药前，将注射用的Intron A粉末与提供的Intron A稀释剂（注射用无菌水USP）一起配制（请参阅剂量和用法）。内含剂注射用粉末是白色至乳白色粉末。

这些软件包在管理之前不需要重新构建（请参阅DOSAGE和ADMINISTRATION ）。 Intron A注射液是无色透明溶液。

内含子A-临床药理学

一般

干扰素是一类天然存在的小蛋白质和糖蛋白，分子量约15,000至27,600道尔顿，由细胞根据病毒感染以及合成或生物诱导物产生和分泌。

干扰素通过结合细胞表面的特定膜受体发挥细胞活性。一旦与细胞膜结合，干扰素就会引发一系列复杂的细胞内事件。体外研究表明，这些包括诱导某些酶，抑制细胞增殖，免疫调节活性，例如增强巨噬细胞的吞噬活性和增强对靶细胞的淋巴细胞特异性细胞毒性，以及抑制病毒感染后的病毒复制。细胞。

在一项使用人肝母细胞瘤细胞株HB 611的研究中，α干扰素对乙型肝炎病毒（HBV）复制的抑制作用证明了其体外抗病毒活性。

这些体外数据与临床结果之间的相关性未知。这些活动中的任何一种都可能有助于干扰素的治疗作用。

以下单次剂量的肌内给药，皮下500万IU / m 2的INTRON®A的药代动力学研究在12名健康男性志愿者，并且如在交叉设计有30分钟的静脉内输注。

肌肉内和皮下注射后的平均血清内含子A浓度相当。通过这些途径获得的最大血清浓度约为18至116 IU / mL，并在给药后3至12小时出现。肌肉内和皮下注射后，Intron A的消除半衰期约为2至3小时。注射后16小时血清浓度未检出。

静脉内给药后，输注30分钟结束时血清Intron A浓度达到峰值（135-273 IU / mL），然后以比肌内或皮下给药后更快的速度下降，输注后4小时变得无法检测到。消除半衰期约为2小时。

在任何肠胃外给药途径后均无法检测到单剂量（500万IU / m 2 ）后的尿内含子A浓度。由于对离体和灌注兔肾的初步研究表明，肾脏可能是干扰素分解代谢的主要部位，因此可以期待这一结果。

没有用于病灶内给药途径的药代动力学数据。

在临床试验中测试了Intron A治疗的患者的抗体活性中，在0％（0/90）的毛细胞白血病患者，0.8％（2/260）的病灶内治疗的dy突患者中检测到血清抗干扰素中和抗体acuminata和4％（1/24）的艾滋病相关性卡波西肉瘤患者。在毛细胞白血病或与艾滋病有关的卡波西氏肉瘤以外的其他恶性肿瘤中，使用较高剂量的内含子A的患者中，不到3％的患者发现了血清中和抗体。在这些适应症中出现血清抗干扰素中和活性的临床意义尚不清楚。

在治疗过程中或用300万IU TIW的慢性丙型肝炎A疗法治疗完成12至48周后，在7％（12/168）的患者中检测到血清抗干扰素中和抗体，在13％（6 / 48％的患者在500万IU QD下接受了内含A慢性乙型肝炎治疗的患者持续4个月，而在1000万IU TIW下接受治疗的患者中有3％（1/33）。在接受600万IU / m 2 TIW的慢性乙型肝炎内含子A治疗的小儿患者中，有9％（5/53）检测到血清抗干扰素中和抗体。在所有具有可检测的血清中和抗体的慢性乙型或丙型肝炎患者，儿科患者和成人中，滴度很低（22/24滴度小于或等于1：40，2 / 24滴度小于或等于1： 160）。血清抗干扰素中和活性的出现似乎并未影响安全性或功效。

毛细胞白血病

在针对毛细胞白血病患者的临床试验中，在Intron A治疗的前1至2个月内，造血功能下降，导致循环中的红细胞，白细胞和血小板减少。随后，脾切除术和非脾切除术的患者在接受治疗的患者中均达到了75％的粒细胞，血小板和血红蛋白水平的显着且持续的改善，至少有90％的患者出现了改善（轻微反应）。内含子A的治疗导致骨髓细胞过多和毛细胞浸润的减少。在研究开始时，在87％的患者中，毛细胞指数（HCI）大于或等于50％，该值表示骨髓细胞流动性的百分比乘以毛细胞浸润的百分比。此类HCI患者的百分比在6个月后降至25％，在1年后降至14％。这些结果表明，即使血液学改善已经较早发生，但仍可能需要延长内含子A治疗才能最大程度地减少骨髓中肿瘤细胞浸润。

在治疗期间，需要红细胞或血小板输注的毛细胞白血病患者的百分比显着下降，并且随着粒细胞计数的提高，确诊和严重感染的患者百分比下降。在某些患者中证实了脾肿大的逆转和临床上明显的脾功能亢进。

进行了一项研究，以评估对初始治疗有反应的患者，延长内含子A治疗对反应持续时间的影响。在这项研究中，在初始Intron A治疗12个月后，将126例有反应的患者随机接受6个月的额外Intron A治疗或相当时期的观察。在这6个月内，接受Intron A治疗的患者有3％（2/66）复发，而未经治疗的患者为18％（11/60）。这代表了持续内含子A治疗后复发时间的显着差异（ P = 0.006 / 0.01，Log Rank / Wilcoxon）。由于总人口中只有一小部分复发，因此无法估计两组的中位复发时间。当对所有随机治疗（包括超过6个月的随机治疗）和可用的随访数据进行评估时，可以观察到类似的复发模式。在观察时，内含子A患者中15％（10/66）的复发发生时间明显长于40％（24/60）（ P = 0.0002 / 0.0001，Log Rank / Wilcoxon）。使用Kaplan-Meier方法，观察组的中位复发时间估计为6.8个月，而内含子A组无法估计。

随后的中位时间约为40个月的随访表明，总生存率为87.8％。在一个可比较的历史对照组中随访了24个月，总体中位生存期约为40％。

恶性黑色素瘤

对于无疾病（手术后）但全身复发风险高的黑色素瘤患者，Intron A的安全性和有效性被评估为手术治疗的辅助药物。这些患者包括Breslow厚度大于4 mm的病变患者，或任何Breslow厚度的病变伴有原发性或复发性淋巴结转移的患者。在280例患者的随机对照试验中，143例患者接受了内含A疗法，以2000万IU / m 2的剂量每周静脉注射5次，共4周（诱导期），随后以1000万IU / m 2的剂量每周皮下注射3次，共48次。周（维护阶段）。在临床试验中，诱导期患者每天服用Intron A的中位数剂量为1910万IU / m 2 ，维持期为910万IU / m 2 。在手术切除后少于或等于56天时开始内含子A治疗。其余137例患者被观察到。

内含子A疗法可显着提高无复发生存率和总体生存率。接受Intron A治疗的患者相对于观察患者的中位复发时间为1.72年和0.98年（ P <0.01，分层对数秩）。使用Kaplan-Meier方法估计的5年无复发生存率，用Intron A治疗的患者为37％，而观察患者为26％。经Intron A治疗的患者相对于观察患者的中位总生存时间为3.82年和2.78年（ P = 0.047，分层对数秩）。使用Kaplan-Meier方法估计的5年总生存率，用内含子A治疗的患者为46％，而观察患者为37％。

在对642例切除的高危黑色素瘤患者进行的第二项研究中，将受试者平均分为以下三组之一：大剂量内含子A治疗1年（与上述时间表相同），小剂量内含子A治疗2年（3） MU / d TIW SC）和观察。与早期试验一致，大剂量内含子A治疗显示无复发生存率得到改善（3年估计RFS分别为48％和41％；中位RFS为2.4年和1.6年， P =不显着）。小剂量内含子A组的无复发生存与观察组相似。与本研究中观察到的结果相比，高剂量和低剂量的Intron A治疗均未显示出对总体生存的益处。

滤泡性淋巴瘤

在临床上具有侵略性，大肿瘤负担，III / IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤的患者中，将Intron A联合CHVP（一种联合化疗方案）的安全性和有效性进行了评估。大的肿瘤负担由以下任何一种情况定义：直径大于7 cm的淋巴结或结外肿瘤块；至少涉及三个结点（每个直径大于3厘米）；全身症状；脾肿大;浆液性积液，眼眶或硬膜外受累；输尿管压缩或白血病。

在一项随机对照试验中，在18个月的时间内，每周三次皮下注射5百万IU的患者接受CHVP治疗，其中130例接受CHVP治疗，另外135例接受CHVP治疗。 CHVP化疗由环磷酰胺600 mg / m 2 ，阿霉素25 mg / m 2和替尼泊苷（VM-26）60 mg / m 2组成，在第1天静脉给药，泼尼松以40 mg / m 2的每日口服剂量给药在第1至5天。治疗包括每月一次的六个CHVP周期，然后每2个月再进行六个周期的1年。两个治疗组的患者在18个月内共接受了12个CHVP周期。

接受内含子A疗法加CHVP联合治疗的组的无进展生存期明显更长（2.9年对1.5年， P = 0.0001，对数秩检验）。中位随访6.1年后，仅使用CHVP治疗的患者的中位生存期为5.5年，而未使用CHVP加内含A疗法治疗的患者的中位生存期尚未达到（ P = 0.004，对数秩检验）。在另外三项关于将干扰素α添加到含蒽环类的联合化疗方案中的随机对照研究中， 1-3干扰素α的添加与无进展生存期显着延长有关。不能始终观察到总体生存率的差异。

尖锐湿疣

尖锐湿疣（性疣或生殖器疣）与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关。在三项对照双盲临床试验中评估了内含子A治疗尖锐湿疣的安全性和有效性。在这些研究中，每个病变每周内三次（TIW）皮内给予100万IU内含子A剂量，每位患者少于或等于5个病变，持续3周。在完成整个治疗过程后，观察患者长达16周。

通过病变的消失，病变大小的减小以及疾病状况的总体变化来衡量，内含子A con突治疗比安慰剂显着更有效。在研究过程中可评估疗效最佳的192名接受内含A的患者和206位接受安慰剂的患者中，有42％的内含A患者和17％的安慰剂患者经历了所有治疗病变的清除。同样，Intron A患者的24％与安慰剂患者的8％出现了病变大小的明显减少（75％至小于100％），18％对9％的患者出现了病变大小的中度减小（50％至75％），10 ％对42％的病灶大小有轻微减少（小于50％），5％对24％的病灶大小无变化，0％对1％的病情恶化（ P <0.001）。

在其中一项研究中，接受治疗的多个（少于或等于3个）病变的患者中有43％（54/125）在研究过程中经历了所有治疗病变的完全清除。在这些患者中，开始治疗后16周仍清除了81％的患者。

未能完全清除所有治疗病变的患者，将这些相同的病变进行了第二个疗程的治疗。在第二个治疗过程中，38％至67％的患者已清除所有治疗的病灶。在两个疗程后清除了所有已治疗病变的患者的总百分比在57％至85％之间。

在上述研究中，经内含子A处理的病变在开始治疗后2至4周内显示出改善；开始治疗后4至8周，观察到对Intron A疗法的最大反应。

持续时间短的con尖患者对内含子A疗法的反应要好于持续时间较长的病变患者。

另一项研究涉及97位患者，其中三个病变分别通过病灶内注射150万IU内含子A进行治疗，然后局部应用25％鬼臼毒素，或者局部应用25％鬼臼毒素。每周一次接受治疗，持续3周。通过清除病灶的患者人数确定，内含子A和鬼臼毒素的联合治疗比单独的鬼臼毒素显着更有效。在第二次治疗后（第3周），这种明显的反应差异显着，并持续至治疗后8周。在患者获得最佳反应时，用内含子A和鬼臼毒素治疗的患者中67％（33/49）的所有三个病变均清除，而用鬼臼素治疗的患者中有42％（20/48）的所有三个病变均清除（ P ＝ 0.003）。

艾滋病相关的卡波济氏肉瘤

在144例患者的临床试验中评估了内含子A在治疗卡波西氏肉瘤（KS）（后天免疫机能丧失综合症（AIDS）的常见表现）的安全性和有效性。

在一项研究中，每周三次（TIW）皮下注射AIDS相关的KS患者3000万IU / m 2的内含子A剂量。调整剂量以适应患者的耐受性。前4周的平均每周剂量为1.5亿国际单位；在12周结束时，平均每周有1.1亿IU；到24周，平均每周有7500万IU。

有症状的患者中有44％无症状，而有症状的患者中只有7％。无症状和有症状患者的中位反应时间分别约为2个月和1个月。无症状和有症状患者的中位反应持续时间分别约为3个月和1个月。响应者的基线T4 / T8比率为0.46，而无响应者为0.33。

在另一项研究中，每天（QD）皮下注射剂量为3500万IU的内含子A，持续12周。对于达到抗肿瘤和抗病毒反应的患者，维持治疗和隔日给药（QOD）持续长达1年。无症状患者的中位反应时间为2个月，中位反应时间为5个月。

在所有研究中，通过基线CD4计数（可与T4计数互换）评估的免疫系统相对完整的患者中应答的可能性最大。皮下相似，剂量为3000万IU / m 2 TIW和3500万IU / QD时的结果相似，表1中提供了该表。该表证明了3000万IU无症状和有症状患者中对基线CD4计数的反应关系。 / m 2 TIW和3500万IU / QD治疗组。

在3000万IU研究组中，有7％（5/72）的患者为完全缓解，而22％（16/72）的患者为部分缓解。这项3500万IU的研究中，完全缓解率为13％（3/23患者），部分缓解率为17％（4/23）。

对于接受3000万IU TIW的患者，CD4大于200的患者（30.7个月）的中位生存时间比CD4小于或等于200的患者（8.9个月）更长。在应答者中，中位生存时间为22.6个月，而无应答者为9.7个月。

慢性丙型肝炎

在5项随机临床研究中评估了Intron A在治疗慢性丙型肝炎中的安全性和有效性，其中评估了一周三次（TIW）300万IU的Intron A剂量。最初的三项研究是安慰剂对照试验，评估了一个6个月（24周）的疗程。在这三项研究中的每一项研究中，在给药后6个月末，内含A疗法的患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）均较对照组减少。在随访的6个月中，大约50％的反应患者保持了ALT反应。比较治疗前和治疗后肝活检的综合分析显示，与对照组相比，经Intron A治疗的患者的组织学改善显着增加。

另外两项研究调查了更长的治疗时间（长达24个月）。 5,6两项评估更长治疗时间的患者在没有失代偿性肝病的情况下患有或不患有肝硬化的肝炎。对治疗的完全反应定义为治疗期间最后两个血清ALT水平的正常化。持续缓解定义为治疗期结束时的完全缓解，持续的正常ALT值在停药后至少持续6个月。

在研究1中，最初对所有患者进行了300万IU TIW的Intron A皮下治疗（持续时间为24周）。然后将完成最初的24周治疗期的患者随机分配为不接受进一步治疗，或接受48个月的300万IU TIW。在研究2中，将符合入组标准的患者随机分配为皮下接受Intron A 300万IU TIW皮下治疗24周，或接受皮下接受Intron A 300万IU TIW皮下治疗96周。在这两项研究中，患者的随访均存在差异，并且某些数据收集具有回顾性。

结果表明，更长的内含子A治疗持续时间改善了持续缓解率（参见表2 ）。在治疗6个月后对内含子A疗法有完全缓解（CR）的患者（149/352 [42％]），如果停止用药（21/70 [30％]），则持续接受缓解的频率要比继续接受药物更慢持续18到24个月（44/79 [56％]）。在两项试验中，在所有随机分组的患者中，接受18或24个月治疗的患者的持续缓解率分别为22％和26％。在6个月内未发生CR的患者中，由于几乎所有对治疗有反应的患者都在治疗的前16周内进行了其他治疗，因此没有产生更多的反应。

合并的扩展剂量研究的一部分（少于50％）患者在Intron A治疗之前和之后均进行了肝活检。两项研究均观察到由Knodell（研究1）和Scheuer（研究2）组织学活性指标进行的回顾性评估，其坏死性炎症活性有所改善。在该亚组中，与延长治疗（6个月）相比，接受延长治疗的患者数量更多（58％，45/78），而接受延长治疗的患者（38％，34/89）得到了改善。

与内含子A和REBETOL®（利巴韦林USP）的组合治疗提供了病毒学负荷显著减少和改进的治疗成人代偿性肝病谁是治疗初治或复发了在用α干扰素治疗单独组织学反应;先前未接受α干扰素治疗的小儿患者经历了持续的病毒学应答。有关其他信息，请参见REBETOL处方信息。

慢性乙型肝炎

在三项临床试验中评估了Intron A在治疗慢性乙型肝炎中的安全性和有效性，其中每天皮下注射SC剂量为30至3500万IU，每天500万IU（QD），或每周3次（TIW）1000万IU，共16周，而不进行任何治疗。所有患者均年龄在18岁或以上且患有代偿性肝病，并且患有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染（血清HBsAg阳性至少持续6个月）和HBV复制（血清HBeAg阳性）。患者的血清HBV-DNA阳性，这是通过研究测定法测得的HBV复制的另一个指标。 7,8所有患者的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，肝活检结果与慢性肝炎的诊断相符。研究排除了血清中存在人类免疫缺陷病毒抗体（抗HIV）或肝炎三角洲病毒抗体（抗HDV）的患者。

在这些研究中，病毒学对治疗的反应被定义为乙肝病毒复制血清标志物（乙肝病毒抗原和乙肝病毒DNA）的缺失。应答的次要参数包括血清HBsAg丢失，血清ALT降低和肝脏组织学改善。

在两项随机对照研究的每一项中，与未经治疗的对照患者相比，经内含A剂治疗的患者表现出明显的病毒学应答（参见表3 ）。在没有并发对照组的第三项研究中，观察到与内含子A治疗相似的缓解率。在两项研究中评估了用泼尼松进行的预处理未改善缓解率，也未提供任何其他益处。

对内含子A治疗的反应持久。在随访期间（治疗结束后2到6个月不等），没有患者对500万IU QD或1000万IU TIW剂量的Intron A治疗有反应。在治疗结束后的3.5至36个月内，对19例有反应的患者中100％维持血清HBeAg和HBV DNA的丢失。

在一定比例的反应患者中，HBeAg丢失继之以HBsAg丢失。在500万IU QD剂量下对Intron A治疗有反应的患者中，有27％（4/15）的患者HBsAg丢失，对1000万IU TIW有反应的患者中，有35％（8/23）的患者丢失。在这些研究中，没有接受治疗的对照患者没有丢失HBsAg。

在一项正在进行的评估病毒学应答长期持久性的研究中，对64位对内含A疗法有反应的患者进行了随访，治疗后的1.1至6.6年。 95％（61/64）的血清HBeAg阴性，而49％（30/61）的血清HBsAg丢失。

在两个对照研究的每一个中，与未治疗的患者相比，内含子A疗法导致治疗的患者血清ALT正常化的比例明显更高（参见表4 ）。在没有并发对照组的第三项研究中，接受内含A疗法的患者中有50％（12/24）的患者血清ALT正常化。

病毒学应答与在500万IU QD下接受Intron A治疗的87％（13/15）患者的血清ALT降低至正常或接近正常（小于或等于1.5×正常上限）有关，和100％（23/23）的患者对1000万IU TIW有反应。

在研究1和3中，使用半定量Knodell组织学活性指数比较了治疗前和治疗后6个月的肝活检，评估了肝组织学的改善。在治疗的患者中观察到9的肝脏组织学无统计学差异显著相比在研究1对照患者尽管在治疗的患者中观察到在研究3（P≤0.01）从基线统计学显著组织学改善，有用于比较没有对照组。在接受500万IU QD或1000万IU TIW治疗后表现出病毒学应答的患者中，组织学改善率为85％（17/20），而非病毒学应答者为36％（9/25）。组织学上的改善主要是由于肝脏的门静脉，小叶和门静脉区域的坏死，变性和炎症的严重性降低（Knodell I + II + III类）。在四名反应性患者中观察到持续的组织学改善，这些患者失去了血清HBsAg，并在Intron A治疗结束后2至4年进行了随访。 10

在一项针对1岁至17岁的149例患者的随机对照试验中，对Intron A治疗慢性乙型肝炎的安全性和有效性进行了评估。七十二例患者接受了每周3次皮下注射（TIW）300万IU / m 2的内含子A治疗，持续1周；然后将剂量提升至600万IU / m 2 TIW，持续至少16周到24周。每周最大剂量为1000万IU TIW。 77例患者为未经治疗的对照。研究进入和反应标准与成年患者人群中描述的相同。

与未治疗的对照组相比，采用内含A疗法治疗的患者有更好的反应（随访24周时HBV DNA和HBeAg丢失）（24％[17/72]对10％[8/77] P = 0.05） 。在用内含子A治疗的17位应答者中，有16位的HBV DNA和HBeAg阴性，并且在完成治疗后12至24个月血清ALT正常。在对内含子A治疗有反应的17例患者中，有7例的血清HBsAg变为阴性。具有HBV DNA和HBeAg反应的对照患者均未成为HBsAg阴性。随访24周时，内含A疗法治疗的患者（17％，12/72）和未治疗的对照患者（16％，12/77）的血清ALT正常化相似。基线HBV DNA低于100 pg / mL的患者比基线HBV DNA大于100 pg / mL的患者更有可能对Intron A疗法产生反应（分别为35％和9％）。通过孕产妇垂直传播感染乙型肝炎的患者的缓解率低于通过其他途径感染乙肝的患者（分别为5％和31％）。没有证据表明，根据年龄，性别或种族，对HBV DNA和HBeAg的作用仅限于特定的亚群。

Indications and Usage for Intron A

毛细胞白血病

INTRON ® A is indicated for the treatment of patients 18 years of age or older with hairy cell leukemia.

恶性黑色素瘤

Intron A is indicated as adjuvant to surgical treatment in patients 18 years of age or older with malignant melanoma who are free of disease but at high risk for systemic recurrence, within 56 days of surgery.

滤泡性淋巴瘤

Intron A is indicated for the initial treatment of clinically aggressive (see Clinical Pharmacology ) follicular Non-Hodgkin's Lymphoma in conjunction with anthracycline-containing combination chemotherapy in patients 18 years of age or older. Efficacy of Intron A therapy in patients with low-grade, low-tumor burden follicular Non-Hodgkin's Lymphoma has not been demonstrated.

尖锐湿疣

Intron A is indicated for intralesional treatment of selected patients 18 years of age or older with condylomata acuminata involving external surfaces of the genital and perianal areas (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

The use of this product in adolescents has not been studied.

艾滋病相关的卡波济氏肉瘤

Intron A is indicated for the treatment of selected patients 18 years of age or older with AIDS-Related Kaposi's Sarcoma. The likelihood of response to Intron A therapy is greater in patients who are without systemic symptoms, who have limited lymphadenopathy and who have a relatively intact immune system as indicated by total CD4 count.

慢性丙型肝炎

Intron A is indicated for the treatment of chronic hepatitis C in patients 18 years of age or older with compensated liver disease who have a history of blood or blood-product exposure and/or are HCV antibody positive. Studies in these patients demonstrated that Intron A therapy can produce clinically meaningful effects on this disease, manifested by normalization of serum alanine aminotransferase (ALT) and reduction in liver necrosis and degeneration.

A liver biopsy should be performed to establish the diagnosis of chronic hepatitis. Patients should be tested for the presence of antibody to HCV. Patients with other causes of chronic hepatitis, including autoimmune hepatitis, should be excluded. Prior to initiation of Intron A therapy, the physician should establish that the patient has compensated liver disease. The following patient entrance criteria for compensated liver disease were used in the clinical studies and should be considered before Intron A treatment of patients with chronic hepatitis C:

Serum creatinine should be normal or near normal.

Prior to initiation of Intron A therapy, CBC and platelet counts should be evaluated in order to establish baselines for monitoring potential toxicity. These tests should be repeated at Weeks 1 and 2 following initiation of Intron A therapy, and monthly thereafter. Serum ALT should be evaluated at approximately 3-month intervals to assess response to treatment (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

Patients with preexisting thyroid abnormalities may be treated if thyroid-stimulating hormone (TSH) levels can be maintained in the normal range by medication. TSH levels must be within normal limits upon initiation of Intron A treatment and TSH testing should be repeated at 3 and 6 months (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests ).

Intron A in combination with REBETOL ® is indicated for the treatment of chronic hepatitis C in patients 3 years of age and older with compensated liver disease previously untreated with alpha interferon therapy and in patients 18 years of age and older who have relapsed following alpha interferon therapy. See REBETOL prescribing information for additional information.

慢性乙型肝炎

Intron A is indicated for the treatment of chronic hepatitis B in patients 1 year of age or older with compensated liver disease. Patients who have been serum HBsAg positive for at least 6 months and have evidence of HBV replication (serum HBeAg positive) with elevated serum ALT are candidates for treatment. Studies in these patients demonstrated that Intron A therapy can produce virologic remission of this disease (loss of serum HBeAg) and normalization of serum aminotransferases. Intron A therapy resulted in the loss of serum HBsAg in some responding patients.

Prior to initiation of Intron A therapy, it is recommended that a liver biopsy be performed to establish the presence of chronic hepatitis and the extent of liver damage. The physician should establish that the patient has compensated liver disease. The following patient entrance criteria for compensated liver disease were used in the clinical studies and should be considered before Intron A treatment of patients with chronic hepatitis B:

Patients with causes of chronic hepatitis other than chronic hepatitis B or chronic hepatitis C should not be treated with Intron A. CBC and platelet counts should be evaluated prior to initiation of Intron A therapy in order to establish baselines for monitoring potential toxicity. These tests should be repeated at treatment Weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16. Liver function tests, including serum ALT, albumin, and bilirubin, should be evaluated at treatment Weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16. HBeAg, HBsAg, and ALT should be evaluated at the end of therapy, as well as 3- and 6-months post-therapy, since patients may become virologic responders during the 6-month period following the end of treatment. In clinical studies in adults, 39% (15/38) of responding patients lost HBeAg 1 to 6 months following the end of Intron A therapy. Of responding patients who lost HBsAg, 58% (7/12) did so 1 to 6 months post-treatment.

A transient increase in ALT greater than or equal to 2 times baseline value (flare) can occur during Intron A therapy for chronic hepatitis B. In clinical trials in adults and pediatrics, this flare generally occurred 8 to 12 weeks after initiation of therapy and was more frequent in responders ( adults 63%, 24/38; pediatrics 59%, 10/17) than in nonresponders ( adults 27%, 13/48; pediatrics 35%, 19/55). However, in adults and pediatrics, elevations in bilirubin greater than or equal to 3 mg/dL (greater than or equal to 2 times ULN) occurred infrequently ( adults 2%, 2/86; pediatrics 3%, 2/72) during therapy. When ALT flare occurs, in general, Intron A therapy should be continued unless signs and symptoms of liver failure are observed. During ALT flare, clinical symptomatology and liver function tests including ALT, prothrombin time, alkaline phosphatase, albumin, and bilirubin, should be monitored at approximately 2-week intervals (see WARNINGS ).

禁忌症

INTRON ® A is contraindicated in patients with:

• Hypersensitivity to interferon alpha or any component of the product
• Autoimmune hepatitis
• Decompensated liver disease

Intron A and REBETOL ® combination therapy is additionally contraindicated in:

• Patients with hypersensitivity to ribavirin or any other component of the product
• Women who are pregnant
• Men whose female partners are pregnant
• Patients with hemoglobinopathies (eg, thalassemia major, sickle cell anemia)
• Patients with creatinine clearance less than 50 mL/min.

See REBETOL prescribing information for additional information.

警告事项

一般

Moderate to severe adverse experiences may require modification of the patient's dosage regimen, or in some cases termination of INTRON ® A therapy. Because of the fever and other "flu-like" symptoms associated with Intron A administration, it should be used cautiously in patients with debilitating medical conditions, such as those with a history of pulmonary disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease) or diabetes mellitus prone to ketoacidosis. Caution should also be observed in patients with coagulation disorders (eg, thrombophlebitis, pulmonary embolism) or severe myelosuppression.

Cardiovascular Disorders

Intron A therapy should be used cautiously in patients with a history of cardiovascular disease. Those patients with a history of myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorder who require Intron A therapy should be closely monitored (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests ). Cardiovascular adverse experiences, which include hypotension, arrhythmia, or tachycardia of 150 beats per minute or greater, and rarely, cardiomyopathy and myocardial infarction have been observed in some Intron A-treated patients. Some patients with these adverse events had no history of cardiovascular disease. Transient cardiomyopathy was reported in approximately 2% of the AIDS-Related Kaposi's Sarcoma patients treated with Intron A. Hypotension may occur during Intron A administration, or up to 2 days post-therapy, and may require supportive therapy including fluid replacement to maintain intravascular volume.

Supraventricular arrhythmias occurred rarely and appeared to be correlated with preexisting conditions and prior therapy with cardiotoxic agents. These adverse experiences were controlled by modifying the dose or discontinuing treatment, but may require specific additional therapy.

脑血管疾病

Ischemic and hemorrhagic cerebrovascular events have been observed in patients treated with interferon alpha-based therapies, including Intron A. Events occurred in patients with few or no reported risk factors for stroke, including patients less than 45 years of age.由于这些是自发报告，因此无法估算频率，并且难以确定基于干扰素α的疗法与这些事件之间的因果关系。

神经精神疾病

DEPRESSION AND SUICIDAL BEHAVIOR INCLUDING SUICIDAL IDEATION, SUICIDAL ATTEMPTS, AND COMPLETED SUICIDES, HOMICIDAL IDEATION, AND AGGRESSIVE BEHAVIOR SOMETIMES DIRECTED TOWARDS OTHERS, HAVE BEEN REPORTED IN ASSOCIATION WITH TREATMENT WITH ALPHA INTERFERONS, INCLUDING Intron A THERAPY.如果患者出现精神病问题，包括临床抑郁症，建议在治疗期间和6个月的随访期间对患者进行仔细监测。

Intron A should be used with caution in patients with a history of psychiatric disorders. Intron A therapy should be discontinued for any patient developing severe psychiatric disorder during treatment. Obtundation and c