Kapspargo洒

Kapspargo的适应症和用法

高血压

Kapspargo SPRINKLE适用于治疗高血压，降低血压。降低血压可以降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括美托洛尔在内的多种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中已经看到了这些益处。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Kapspargo SPRINKLE可以与其他降压药一起使用。

心绞痛

Kapspargo SPRINKLE可用于长期治疗心绞痛，以减少心绞痛发作并改善运动耐量。

心脏衰竭

Kapspargo SPRINKLE可以降低心力衰竭患者心血管死亡和心衰住院的风险。

Kapspargo剂量和用法

高血压

成人：通常的初始剂量是每天一次一次，剂量为25到100毫克。每周（或更长）间隔调整剂量，直到达到最佳血压降低效果。尚未研究每天400毫克以上的剂量。

6岁或以上的小儿高血压患者： Kapspargo SPRINKLE的建议起始剂量为每天1 mg / kg，最大初始剂量不应超过每天50 mg。根据血压反应调整剂量。尚未在儿科患者中研究过每日2 mg / kg（或超过200 mg）的剂量[见临床药理学（12.3）]。

尚未对年龄小于6岁的小儿患者进行过Kapspargo SPRINKLE的研究[请参见在特定人群中使用（8.4）] 。

心绞痛

个性化Kapspargo SPRINKLE的剂量。通常的初始剂量是每天一次一次，每次100毫克。每周间隔逐渐增加剂量，直到获得最佳的临床反应或心率明显减慢。尚未研究每天400毫克以上的剂量。如果要中止治疗，请在1至2周内逐渐减少剂量[请参阅警告和注意事项（5）]。

心脏衰竭

在开始Kapspargo SPRINKLE之前，请稳定其他心力衰竭药物治疗的剂量，并确保患者没有积液。 Kapspargo SPRINKLE的建议起始剂量为每天25 mg，持续两周。 Kapspargo SPRINKLE不适合初始患者每天少于25 mg的初始治疗。剂量必须个性化并在滴定期间受到严格监控。每两周将剂量加倍至患者可以耐受的最高剂量水平，或最多200 mg的Kapspargo SPRINKLE。如果患者出现症状性心动过缓，请减少Kapspargo SPRINKLE的剂量。如果发生暂时性心力衰竭恶化，请考虑使用增加剂量的利尿剂治疗，降低Kapspargo SPRINKLE剂量或暂时停用它。在心力衰竭恶化的症状得到稳定之前，不应增加Kapspargo SPRINKLE的剂量。最初的滴定困难不应排除以后引入Kapspargo SPRINKLE的尝试。

对于每天服用一次25 mg至200 mg剂量的美托洛尔琥珀酸酯缓释片的患者，请使用相同的每日总剂量的美托洛尔琥珀酸酯替代Kapspargo SPRINKLE代替美托洛尔琥珀酸酯的缓释片剂。

行政

Kapspargo SPRINKLE应该整个吞下。对于无法吞下完整胶囊的患者，可以选择其他给药方式。

软食品（苹果酱，布丁或酸奶）的使用说明

对于吞咽困难的患者，可以打开Kapspargo SPRINKLE，将内容物撒在柔软的食物上。胶囊中的内容物应与少量（茶匙量）软食品（如苹果酱，布丁或酸奶）一起吞咽。药物/食物混合物应在60分钟内吞下，请勿储存以备将来使用。

鼻胃管管理

打开胶囊并将其内容物添加到全塑料口头注射器中，并添加15 mL水。轻轻摇动注射器约10秒钟。立即通过一根12法式或更大的鼻胃管进行分娩。确保注射器中没有任何颗粒。如果需要，可以用额外的水冲洗。

剂型和优势

25 mg胶囊：浅黄色不透明瓶盖和白色不透明体，均在黑色墨水中印有“ RL14 ”，其中包含白色至灰白色颗粒。

50 mg胶囊：深黄色不透明盖和白色不透明体，均在黑色墨水中印有“ RL15 ”，其中包含白色至灰白色颗粒。

100 mg胶囊：白色不透明盖子和白色不透明主体，均在黑色墨水中印有“ RL16 ”，其中包含白色至灰白色颗粒。

200 mg胶囊：黄色不透明盖子和黄色不透明主体，均在黑色墨水中印有“ RL17” ，其中包含白色至灰白色颗粒。

禁忌症

琥珀酸美托洛尔禁忌用于严重的心动过缓，二级或三级心脏传导阻滞，心源性休克，失代偿性心力衰竭，病态窦房结综合征（除非有永久性起搏器）以及对本产品任何成分过敏的患者。

警告和注意事项

突然停止治疗

某些β受体阻滞剂突然停止治疗后，心绞痛加重了发作，在某些情况下还发生了心肌梗塞。当停止长期服用琥珀酸美托洛尔时，尤其是在患有缺血性心脏病的患者中，应在1至2周内逐渐减少剂量并监测患者。如果心绞痛明显加重或发展为急性冠状动脉缺血，应立即恢复琥珀酸美托洛尔，并采取适当措施以治疗不稳定型心绞痛。警告患者不要在没有医生指导的情况下中断治疗。由于冠状动脉疾病很常见且可能无法识别，因此避免仅接受高血压治疗的患者突然停用琥珀酸美托洛尔。

心脏衰竭

琥珀酸美托洛尔滴定期间可能出现恶化的心力衰竭。如果出现此类症状，在增加琥珀酸美托洛尔的剂量之前，应先增加利尿剂并恢复临床稳定性[参见剂量和用法（2）]。可能需要降低琥珀酸美托洛尔的剂量或暂时停药。此类事件并不排除随后成功滴定琥珀酸美托洛尔的可能性。

支气管痉挛病

一般而言，患有支气管痉挛性疾病的患者不应接受Beta阻滞剂。由于其相对Beta 1的心选择性的，然而，琥珀酸美托洛尔可在患者使用支气管痉挛性疾病谁不响应，或不能耐受，其他降压治疗。因为测试1 -选择性也不是绝对的，可以使用琥珀酸美托洛尔的最低可能剂量。支气管扩张药，包括β2 -激动剂，应该随时可用或伴随给药[见剂量和给药方法（2）]。

嗜铬细胞瘤

如果琥珀酸美托洛尔用于嗜铬细胞瘤，则应与α受体阻滞剂联合使用，并且仅在启动α受体阻滞剂后才能使用。由于减少了骨骼肌中β介导的血管舒张，因此仅在嗜铬细胞瘤的环境中单独使用β受体阻滞剂与血压的反常升高有关。

大手术

避免在非心脏手术患者中开始大剂量的美托洛尔大剂量方案，因为在具有心血管危险因素的患者中使用美托洛尔与心动过缓，低血压，中风和死亡有关。

在大手术之前，不应常规停用长期给予β受体阻滞剂的治疗，但是，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力减弱可能会增加全身麻醉和手术程序的风险。

低血糖的隐蔽症状

β受体阻滞剂可能掩盖低血糖引起的心动过速，但其他症状（如头晕和出汗）可能不会受到明显影响。

甲状腺毒症

β-肾上腺素能阻滞可能掩盖某些甲状腺功能亢进的临床症状，例如心动过速。突然停用β-受体阻滞剂可能会引发甲状腺风暴。

周边血管疾病

β受体阻滞剂可导致或加重外周血管疾病患者的动脉供血不足症状。

不良反应

标签上其他地方描述了以下不良反应：

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心绞痛或心肌梗塞恶化。 [请参阅警告和注意事项（5）]

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恶化的心力衰竭。 [请参阅警告和注意事项（5）]

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恶化的AV块。 [见禁忌症（4）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良反应信息的确为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

高血压和心绞痛：大多数不良反应是轻度和短暂的。最常见（> 2％）的不良反应是疲倦，头晕，抑郁，腹泻，呼吸急促，心动过缓和皮疹。

心力衰竭：在MERIT-HF研究中，比较每日剂量200毫克（每日一次，平均剂量159毫克； n = 1990）与安慰剂（n = 2001）的琥珀酸美托洛尔与安慰剂（n = 2001）的关系，有10.3％的琥珀酸美托洛尔患者因不良事件而停药对比安慰剂患者的12.2％。

下表列出了MERIT-HF研究中发生的不良反应，丁二酸美托洛尔组的发生率≥1％，而安慰剂的发生率大于0.5％，无论是否进行因果关系评估。

美托洛尔琥珀酸酯组和安慰剂组的发生率≥1％的MERIT-HF研究中发生的不良反应超过0.5％

术后不良事件：在一项随机，双盲，安慰剂对照试验中，对8351例患有或有动脉粥样硬化疾病风险或正在接受非血管手术且未接受β受体阻滞剂治疗的患者进行研究，开始使用100 mg琥珀酸美托洛尔2到手术前4小时，然后以每天200 mg的剂量持续30天。使用琥珀酸美托洛尔与心动过缓的发生率更高（6.6％vs.2.4％; HR，2.74; 95％CI 2.19，3.43），低血压（15％vs. 9.7％; HR 1.55; 95％CI 1.37，1.74）与安慰剂相比，卒中（1％vs. 0.5％; HR 2.17; 95％CI 1.26，3.74）和死亡（3.1％vs. 2.3％; HR 1.33; 95％CI 1.03，1.74）。

上市后经验

在批准的缓释美托洛尔或速释美托洛尔的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管疾病：肢体寒冷，动脉供血不足（通常为雷诺型），心，外周水肿，晕厥，胸痛和低血压。

呼吸道：喘息（支气管痉挛），呼吸困难。

中枢神经系统：神志不清，短期记忆力减退，头痛，嗜睡，噩梦，失眠，焦虑/神经紧张，幻觉，感觉异常。

胃肠道：恶心，口干，便秘，肠胃气胀，胃灼热，肝炎，呕吐。

过敏反应：瘙痒。

其他：肌肉骨骼疼痛，关节痛，视力模糊，性欲减退，男性阳ence，耳鸣，可逆性脱发，粒细胞缺乏症，干眼症，牛皮癣恶化，佩罗尼氏病，出汗，光敏性，味觉障碍。

潜在的不良反应：此外，还有其他β-肾上腺能阻滞剂未报告的上述不良反应，应被视为对琥珀酸美托洛尔的潜在不良反应。

中枢神经系统：可逆性精神抑郁症发展为卡塔尼亚；一种急性可逆综合症，其特征是时间和地点迷失方向，短期记忆丧失，情绪不稳定，感觉层模糊以及神经心理测评的性能下降。

血液学：粒细胞缺乏症，非血小板减少性紫癜，血小板减少性紫癜。

过敏反应：喉痉挛，呼吸窘迫。

药物相互作用

儿茶酚胺消耗药物

当与β受体阻滞剂一起使用时，消耗儿茶酚胺的药物（例如利血平，单胺氧化酶（MAO）抑制剂）可能具有累加作用。观察接受琥珀酸美托洛尔加儿茶酚胺耗竭剂治疗的患者是否存在低血压或明显的心动过缓的迹象，这可能会导致眩晕，晕厥或姿势性低血压。

肾上腺素

在服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对反复攻击更具反应性，并且可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

CYP2D6抑制剂

已证明奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀和普罗帕酮是CYP2D6的强抑制剂，其美托洛尔的浓度增加了一倍。尽管没有有关中度或弱度抑制剂的信息，但它们也可能会增加美托洛尔的浓度。血浆浓度增加会降低美托洛尔的心脏选择性[见临床药理学（12.3）]。当无法避免合并时，密切监视患者。

洋地黄，可乐定和钙通道阻滞剂

洋地黄苷，可乐定，地尔硫卓和维拉帕米减慢房室传导并降低心率。与β受体阻滞剂同时使用可增加心动过缓的风险。

如果同时服用可乐定和一种β受体阻滞剂（如美托洛尔），请在逐渐撤出可乐定前几天撤消该β受体阻滞剂，因为β受体阻滞剂可能会加剧可乐定撤药后的反弹性高血压。如果用β-受体阻滞剂替代可乐定，则在可乐定停止给药后将β-受体阻滞剂延迟几天注射。

醇

在酒精存在下，琥珀酸美托洛尔从Kapspargo SPRINKLE中释放得更快。这可能会增加与Kapspargo SPRINKLE相关的不良事件的风险。服用Kapspargo SPRINKLE时避免饮酒[请参阅临床药理学（12.3）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

来自已发表的观察性研究的可用数据尚未显示出不良的发展结局与孕妇在怀孕期间使用美托洛尔的相关性（见数据）。怀孕期间未经治疗的高血压和心力衰竭会导致母亲和胎儿的不良后果（请参阅临床注意事项）。在动物生殖研究中，已证明美托洛尔在口服剂量为500 mg / kg /天的情况下会增加大鼠植入后的损失并降低新生儿存活率，这是60公斤患者每天口服200毫克的剂量的24倍， / m 2为基础。

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床考虑

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

怀孕期间中风量和心率增加，心输出量增加，尤其是在孕早期。有与孕妇在怀孕的第三三个月慢性心脏衰竭早产的风险。

胎儿/新生儿不良反应

美托洛尔穿过胎盘。母亲在怀孕期间接受美托洛尔的出生所生的新生儿可能处于低血压，低血糖，心动过缓和呼吸抑制的危险中。观察新生儿的低血压，心动过缓，低血糖和呼吸抑制的症状，并进行相应处理。

数据

人数据

来自已发表的观察性研究的数据并未证明主要的先天性畸形与美托洛尔在妊娠中的使用有关。已发表的文献报道了宫内发育迟缓，早产和围产期死亡率与孕妇在怀孕期间使用美托洛尔不一致的发现；然而，这些研究的方法学局限性阻碍了解释。方法学上的局限性包括回顾性设计，其他药物的同时使用以及其他未经调整的混杂因素，这些因素可能导致研究结果包括母亲的潜在疾病。这些观察性研究不能明确确定或排除怀孕期间与药物相关的任何风险。

动物资料

在口服剂量为500 mg / kg / day，即以mg / m 2为基础的24倍，每天剂量为60 kg的200 mg的情况下，美托洛尔会增加大鼠植入后的损失并降低新生儿存活率患者。

当怀孕的大鼠口服美托洛尔的剂量不超过200 mg / kg /天，即60公斤患者每日200 mg的剂量的10倍时，未观察到胎儿异常。

哺乳期

风险摘要

从已发表的文献中获得的有限数据表明，人乳中存在美托洛尔。从母乳中获得的美托洛尔婴儿的估计每日婴儿剂量为0.05毫克至小于1毫克。估计的婴儿相对剂量为母亲体重调整剂量的0.5％至2％ （参见数据）。尚未确定美托洛尔对母乳喂养婴儿的不良反应。没有关于美托洛尔对牛奶生产的影响的信息。

临床考虑

监测不良反应

对于正在缓慢代谢美托洛尔的哺乳期妇女，请监测母乳喂养的婴儿的心动过缓和其他β受体阻滞症状，例如口干，皮肤或眼睛，腹泻或便秘。在6名服用美托洛尔的母亲的报告中，没有一位母亲对她的母乳喂养婴儿产生不良影响。

数据

有限的公开病例估计母乳中婴儿每天服用美托洛尔的剂量范围为0.05毫克至小于1毫克。

在2名服用未指定量美托洛尔的妇女中，在服用一剂美托洛尔后采集了牛奶样本。据报道母乳中美托洛尔和α-羟基美托洛尔的估计量少于母亲体重调整剂量的2％。

在一项小型研究中，在3个母亲（产后至少3个月）中，每隔一个剂量间隔，每2至3小时收集一次母乳，这些母亲服用了未指定量的美托洛尔。母乳中美托洛尔的平均量为71.5 mcg /天（范围17.0至158.7）。婴儿的平均相对剂量为母亲体重调整剂量的0.5％。

生殖潜力的男性和女性

风险摘要

根据已发表的文献，β受体阻滞剂（包括美托洛尔）可能会导致勃起功能障碍并抑制精子运动。在动物生育力研究中，从大鼠口服剂量水平3.5 mg / kg开始，美托洛尔已与对精子发生的可逆性不良反应相关联，这相当于以mg / m 2当量在人类中的口服剂量为34 mg / day，尽管其他研究表明美托洛尔对雄性大鼠的生殖性能没有影响。

在大鼠中未观察到由于美托洛尔引起的生育力受损的证据[参见非临床毒理学（13.1）] 。

儿科用

144名年龄在6至16岁之间的高血压小儿患者被随机分配至安慰剂或丁二酸美托洛尔剂量（每天一次0.2、1或2 mg / kg）的三种剂量水平之一，然后随访4周。该研究未达到其主要终点（降低SBP的剂量反应）。一些预先指定的次要终点显示出有效性，包括：

•

减少DBP的剂量反应，

•

与安慰剂相比1 mg / kg可以改变SBP，并且

•

与安慰剂相比，SBP和DBP的变化为2 mg / kg。

安慰剂校正后的平均SBP降低幅度为3至6 mmHg，DBP为1至5 mmHg。心率的平均降低幅度为5至7 bpm，但在某些个体中观察到的降低幅度更大[参见剂量和给药方法（2.1）] 。

与成人患者相比，年龄在6至16岁的儿科患者在不良事件方面没有观察到临床相关差异。

<6岁的患者尚未确定琥珀酸美托洛尔的安全性和有效性。

老人用

琥珀酸美托洛尔琥珀酸酯治疗高血压的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他有关高血压患者的临床经验报道尚未发现老年患者和年轻患者的反应差异。

在MERIT-HF试验中，在1,990名随机分配给琥珀酸美托洛尔的心力衰竭患者中，50％（990）为65岁及以上，12％（238）为75岁及以上。老年患者和年轻患者的疗效或不良反应发生率均无显着差异。

通常，鉴于老年患者肝，肾或心脏功能下降的频率较高，并伴有疾病或其他药物治疗，因此初始剂量应较低。

肝功能不全

琥珀酸美托洛尔尚未用于肝功能不全患者的研究。由于琥珀酸美托洛尔被肝脏代谢，因此肝功能不佳时，美托洛尔的血药浓度可能会显着增加。因此，以低于给定适应症推荐剂量的剂量开始治疗；并逐渐增加肝功能受损患者的剂量。

过量

体征和症状-过量服用琥珀酸美托洛尔可能导致严重的心动过缓，低血压和心源性休克。临床表现还可以包括：房室传导阻滞，心力衰竭，支气管痉挛，缺氧，意识/昏迷，恶心和呕吐。

治疗–考虑对患者进行重症监护。患有心肌梗塞或心力衰竭的患者可能容易出现明显的血流动力学不稳定。过量使用β-受体阻滞剂可能会导致对包括β-激动剂在内的肾上腺素能药物的复苏产生明显的抵抗力。根据美托洛尔的药理作用，采取以下措施。

使用血液透析去除美托洛尔的经验非常有限，但是美托洛尔不是高度结合蛋白质的。

心动过缓：评估是否需要阿托品，肾上腺素刺激药物或起搏器来治疗心动过缓和传导障碍。

低血压：治疗潜在的心动过缓。考虑静脉输注血管加压药，例如多巴胺或去甲肾上腺素。

心脏衰竭和休克：可被处理时具有合适的体积膨胀，注射胰高血糖素（如果需要，随后通过胰高血糖素的静脉内输注），肾上腺素能药物，如多巴酚丁胺静脉内施用合适，具有在存在添加的α1受体激动药血管舒张。

支气管痉挛：通常可以由支气管扩张药逆转。

Kapspargo说明

琥珀酸美托洛尔，是β1 -选择性（心脏选择性）肾上腺素受体阻断剂，用于口服给药的，可作为缓释胶囊。已经配制了美托洛尔琥珀酸酯缓释胶囊，以提供可控和可预测的美托洛尔释放，用于每日一次给药。缓释胶囊包含多单位系统，该系统包含多种控释药丸中的琥珀酸美托洛尔。每个药丸充当单独的药物输送单元，并设计为在剂量间隔内连续输送美托洛尔。延长释放胶囊包含10.24 mg，20.48 mg，40.96 mg和81.92 mg美托洛尔游离碱，分别以23.75 mg，47.5 mg，95 mg和190 mg琥珀酸美托洛尔存在，相当于25 mg，50 mg，分别为100 mg和200 mg酒石酸美托洛尔（USP）。它的化学名称是（±）-1-（异丙氨基）-3- [对-（2-甲氧基乙基）苯氧基] -2-丙醇琥珀酸酯（2：1）（盐）。其结构式为：

琥珀酸美托洛尔，USP是白色至类白色粉末，分子量为652.82。它易溶于水，溶于甲醇，微溶于醇，微溶于异丙醇。非活性成分：乙基纤维素，羟丙甲纤维素，聚乙二醇400，聚乙二醇6000，糖球（玉米淀粉和蔗糖），滑石粉和柠檬酸三乙酯。胶囊壳和压印油墨具有以下成分：氧化铁黄（25 mg，50 mg和200 mg），四氧化三铁，明胶，氢氧化钾，丙二醇，虫胶和二氧化钛。

Kapspargo-临床药理学

作用机理

美托洛尔是β1 -选择性（心脏选择性）肾上腺素能受体阻断剂。这种优先的效果也不是绝对的，然而，在较高的血浆浓度，美托洛尔也抑制的β2个-adrenoreceptors，主要位于支气管和血管的肌肉组织。

美托洛尔没有内在的拟交感神经活性，并且只有在血浆浓度比β受体阻滞剂大得多的情况下，才能检测到膜稳定活性。动物和人体实验表明，美托洛尔可减慢窦速度并降低房室结传导。

美托洛尔的相对的β1 -选择性已通过以下证实：（1）在正常受试者中，美托洛尔是无法扭转的β2介导的血管舒张肾上腺素的效果。这与非选择性β-受体阻滞剂的作用相反，后者完全逆转了肾上腺素的血管舒张作用。 （2）在哮喘患者，美托洛尔减少FEV 1和FVC显著小于非选择性β-阻断剂，普萘洛尔，在等效的β1 -受体阻断剂。

高血压：尚未阐明β受体阻滞剂降压作用的机制。然而，已经提出了几种可能的机制：（1）儿茶酚胺在周围（特别是心脏）肾上腺素能神经元部位的竞争性拮抗作用，导致心输出量降低； （2）导致减少交感神经外流的中心效应； （3）抑制肾素活性。

心绞痛：通过阻止儿茶酚胺引起的心率，心肌收缩的速度和程度以及血压的升高，美托洛尔在任何给定的努力水平下都可以降低心脏的氧气需求，从而使其长期有效心绞痛的管理。

心力衰竭： β-受体阻滞剂对心力衰竭有益作用的确切机制尚未阐明。

药效学

临床药理学研究证实了美托洛尔在人中的β阻断活性，如（1）休息和运动时心率和心输出量降低，（2）运动时收缩压降低，（3）抑制异丙肾上腺素引起的心动过速，以及（4）反射性直立性心动过速的减少。

血浆美托洛尔水平与运动心率降低之间的关系与药物制剂无关。 β1阻滞作用在最大作用的30％至80％（运动心率降低约8％至23％）的范围内，对应于美托洛尔血浆浓度为30至540 nmol / L。在高于300 nmol / L的血浆浓度减少美托洛尔和测试2肾上腺素能受体阻断增加的相对的β1 -选择性。

在正常健康受试者的5项对照研究中，延长释放的琥珀酸美托洛尔每天给药一次，和立即释放美托洛尔每天给药一至四次，下所述β-1 -blockade提供可比总的β1 -blockade超过24小时（区域与时间的关系曲线）在100至400 mg的剂量范围内。在另一个对照研究中，50毫克，每天一次为每个产品，延长释放的琥珀酸美托洛尔产生显著较高的总的β1 -blockade在比速释美托洛尔24小时。对于延长释放琥珀酸美托洛尔，在锻炼心脏速率的降低百分比为整个剂量间隔和β的水平1个与-blockade每日从50至300毫克剂量的增加增加了相对稳定。

甲对照交叉在心脏衰竭患者的研究比较血浆浓度和β1 50毫克速释美托洛尔施用TID的-blocking效果，和100毫克和200毫克缓释琥珀酸美托洛尔，每天一次。每天一次200mg琥珀酸美托洛尔琥珀酸酯的缓释作用与即时释放美托洛尔50 mg的作用相比，在24小时内对运动引起的和动态心电图监测的心率抑制作用更大。

在其他研究中，琥珀酸美托洛尔治疗可改善左心室射血分数。还显示琥珀酸美托洛尔在治疗6个月后能延迟左心室收缩末期和舒张末期容积的增加。

尽管β-肾上腺素受体阻滞剂可用于治疗心绞痛，高血压和心力衰竭，但在某些情况下，交感刺激至关重要。在心脏严重受损的患者中，适当的心室功能可能取决于交感神经驱动。在存在房室传导阻滞的情况下，β阻滞剂可能会阻止交感神经活动对传导的必要促进作用。 Beta 2-肾上腺素能阻滞通过干扰支气管痉挛患者的内源性肾上腺素能支气管扩张剂活性而导致被动性支气管收缩，并且还可能干扰此类患者的外源性支气管扩张剂。

药代动力学

每天一次或分次给药时，与相应剂量的速释美托洛尔酒石酸酯相比，每天一次给药缓释琥珀酸美托洛尔琥珀酸酯后的血浆峰值平均平均降低50％至75％。在稳态下，每天一次50至400 mg剂量范围内的琥珀酸美托洛尔给药后，美托洛尔的平均生物利用度相对于速释酒石酸美托洛尔的相应单次或分次剂量降低了25％。美托洛尔的生物利用度显示出与剂量有关的剂量，尽管不成正比，但随剂量增加。琥珀酸美托洛尔缓释胶囊的曝光（C max和AUC）是类似于TOPROL-XL®片剂。

吸收性

口服美托洛尔片剂后的血浆水平约为静脉内给药后水平的50％，表明约有50％的首过代谢。服用美托洛尔琥珀酸酯缓释胶囊后10小时，美托洛尔血浆浓度达到峰值。

食物的作用

与禁食状态相比，高脂，高热量膳食（54.3％脂肪，15.6％蛋白质和30.1％碳水化合物）对Kapspargo SPRINKLE的吸收没有显着影响。

在空腹情况下，通过将全部内容物撒在一汤匙（15 mL）苹果酱中，向空腹成年人投予Kapspargo SPRINKLE（琥珀酸美托洛尔200 mg），不会显着影响美托洛尔的T max ，C max和AUC。

分配

约12％的药物与人血清白蛋白结合。

美托洛尔穿越血脑屏障，据报道在脑脊液中的浓度为同时血浆浓度的78％。

消除

消除主要是通过肝脏中的生物转化，血浆半衰期约为3至7小时。

代谢

美托洛尔是R-和S-对映异构体的外消旋混合物，主要经CYP2D6代谢。口服时，它表现出取决于氧化表型的立体选择性代谢。

排泄

尿液中美托洛尔的口服剂量不足5％会在尿液中恢复原样；其余的则作为似乎不具有β阻断活性的代谢产物经肾脏排泄。

静脉注射美托洛尔后，尿中未改变药物的回收率约为10％。

特定人群

小儿患者

在每天接受12.5至200 mg剂量的120例小儿高血压患者（6至17岁）中研究了琥珀酸美托洛尔的药代动力学特征。美托洛尔的药代动力学与先前在成人中描述的相似。年龄，性别，种族和理想体重对美托洛尔的药代动力学没有明显影响。美托洛尔的表观口腔清除率（CL / F）随着体重呈线性增加。未对6岁以下的患者进行美托洛尔的药代动力学研究。

药物相互作用

CYP2D6

美托洛尔主要被CYP2D6代谢。在具有CYP2D6广泛代谢者表型的健康受试者中，共同给药奎尼丁100 mg，一种有效的CYP2D6抑制剂和速释美托洛尔200 mg使S-美托洛尔的浓度增加三倍，美托洛尔消除半衰期增加一倍。在四位患有心血管疾病的患者中，普罗帕酮150 mg tid与速释美托洛尔50 mg tid的共同给药导致美托洛尔的稳态浓度是单独使用美托洛尔的2到5倍。同时使用CYP2D6抑制药物的广泛代谢者的美托洛尔血药浓度会升高（几倍），从而降低美托洛尔的心脏选择性[见药物相互作用（7.2）] 。

醇

进行了体外溶出研究，以评估酒精（5％，10％，20％和40％）对Kapspargo SPRINKLE缓释特性的影响。体外研究表明，在最高酒精浓度（40％）下，美托洛尔琥珀酸酯总剂量的约89％在2小时时释放，在酒精浓度为5％的情况下，在2小时内释放了约17％的总药物。酒精会导致Kapspargo SPRINKLE迅速释放琥珀酸美托洛尔，这可能会增加发生与Kapspargo SPRINKLE相关的上述事件的风险。不建议服用Kapspargo SPRINKLE 25 mg，50 mg，100 mg和200 mg时饮酒。

药物基因组学

CYP2D6在大约8％的高加索人（代谢不良者）和大约2％的大多数其他人群中不存在。 CYP2D6可以被几种药物抑制。 CYP2D6的代谢不良者会增加（几倍）美托洛尔血药浓度，从而降低美托洛尔的心脏选择性。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

已经在动物中进行了长期研究，以评估酒石酸美托洛尔的致癌潜力。在对大鼠进行的为期2年的研究中，三种口服剂量水平最高为800 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，对于60 kg的患者，每日剂量为200 mg的41倍），没有增加自发发生的任何类型的良性或恶性肿瘤。似乎与药物有关的唯一组织学变化是肺泡中泡沫巨噬细胞通常轻度局灶性聚集的发生率增加，胆管增生略有增加。在一项针对瑞士白化病小鼠的为期21个月的研究中，三种口服剂量水平最高为750 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，对于60千克患者，每日剂量为200毫克，为18倍），与未治疗的对照动物相比，接受最高剂量的雌性小鼠中良性肺肿瘤（小腺瘤）的发生频率更高。恶性或全部（良性和恶性）肺肿瘤均未增加，肿瘤或恶性肿瘤的总发病率也未增加。在CD-1小鼠中重复了这项为期21个月的研究，并且在任何类型的肿瘤的任何性别的治疗小鼠和对照小鼠之间均未观察到统计学或生物学上的显着差异。

所有酒石酸美托洛尔的遗传毒性试验（小鼠的致死性研究，体细胞的染色体研究，沙门氏菌/哺乳动物微粒体诱变试验以及体间相核中的核异常试验）和琥珀酸美托洛尔琥珀酸（沙门氏菌/哺乳动物微粒体）进行了所有基因毒性测试。致突变性测试）为阴性。

在大鼠中进行的一项研究未观察到因酒石酸美托洛尔引起的生育能力受损的证据，该剂量以60 mg / m 2的每日剂量（以mg / m 2为基础）高达22倍。

临床研究

高血压

在一个双盲研究中，1092例轻度至中度高血压患者随机每天一次琥珀酸美托洛尔（25，100，或400毫克），波依定®（非洛地平缓释片剂），组合，或安慰剂。 9周后，服药后24小时，单独使用琥珀酸美托洛尔单独使坐位血压降低6 – 8 mmHg / 4-7 mmHg（安慰剂校正后的基线变化）。琥珀酸美托洛尔与波依定®相结合，对血压的影响较大。

在对照的临床研究中，美托洛尔的速释剂型单独使用或与噻嗪类利尿剂同时治疗，每日剂量为100至450 mg，是一种有效的降压药。琥珀酸美托洛尔，在每日一次的100至400毫克的剂量，产生作为常规美托洛尔片剂每日施用二到四次类似β1 -blockade。此外，在安慰剂对照研究中，每天一次服用50 mg琥珀酸美托洛尔，可在给药后24小时降低血压。在对照，比较的临床研究中，速释美托洛尔作为抗高血压药似乎可与普萘洛尔，甲基多巴和噻嗪类利尿剂媲美，并且可同时影响仰卧位和站立时血压。由于在给定剂量下可获得可变的血浆水平，并且缺乏降压活性与药物血浆浓度的一致关系，因此选择合适的剂量需要单独滴定。

心绞痛

在对照临床试验中，美托洛尔的速释制剂已被证明是一种有效的抗心绞痛药，可减少心绞痛发作次数并提高运动耐量。这些研究中使用的剂量为每天100到400毫克。每天一次100至400毫克剂量的琥珀酸美托洛尔已显示出与传统美托洛尔片剂相似的β-受体阻滞剂，每日两次给药两次。

心脏衰竭

MERIT-HF是一项随机双盲研究，其中将399例射血分数≤0.40且因缺血，高血压或心肌病引起的NYHA II-IV级心力衰竭的患者按1：1比例随机分配给美托洛尔或安慰剂。该方案排除了使用β-受体阻滞剂禁忌症的患者，预期接受心脏手术的患者以及心肌梗塞或不稳定型心绞痛28天内的患者。该试验的主要终点是（1）全因死亡率加全因住院（首次发病时间）和（2）全因死亡率。使患者稳定地接受针对心力衰竭的最佳伴随治疗，包括利尿剂，ACEI，强心苷和硝酸盐。随机分组时，有41％的患者为NYHA II类； 55％NYHA III级； 65％的患者因缺血性心脏病而导致心力衰竭； 44％有高血压病史； 25％患有糖尿病； 48％有心肌梗塞病史。在该试验的患者中，利尿剂占90％，ACEI抑制剂占89％，洋地黄占64％，降脂药占27％，口服抗凝剂占37％，平均射血分数为0.28。 。平均随访时间为一年。在研究结束时，琥珀酸美托洛尔的平均日剂量为159 mg。

由于所有原因的死亡率在统计学上有显着降低（34％，名义p = 0.00009），该试验被提前终止。全因死亡率和全因住院的风险降低了19％（p = 0.00012）。该试验还显示出与心力衰竭相关的死亡率和与心力衰竭相关的住院治疗以及NYHA功能等级的改善。

下表显示了整个研究人群的主要结果。下图显示了各种亚组比较的主要结果，包括美国与非美国人口（后者未预先指定）。全因死亡率加全因住院和死亡率加心衰住院的合并终点在总体研究人群和亚组中显示出一致的效果。然而，亚组分析可能难以解释，而且不知道这些分析代表的是真正的差异还是偶然效应。

MERIT-HF研究的临床终点

1.第一次比赛的时间

2.治疗组比较检查住院人数（Wilcoxon检验）；相对风险和降低风险不适用。

供应/存储和处理方式

每个延长释放胶囊包含10.24 mg，20.48 mg，40.96 mg和81.92 mg美托洛尔游离碱，分别以23.75 mg，47.5 mg，95 mg和190 mg琥珀酸美托洛尔存在，相当于25 mg，50 mg，100分别为200 mg酒石酸美托洛尔和200 mg USP，其供应如下：

25 mg胶囊：浅黄色不透明瓶盖和白色不透明体，均在黑色墨水中印有“ RL14 ”，其中包含白色至灰白色颗粒。

NDC 10631-008-30 30瓶

50 mg胶囊：深黄色不透明盖和白色不透明体，均在黑色墨水中印有“ RL15 ”，其中包含白色至灰白色颗粒。

NDC 10631-009-30 30瓶

100 mg胶囊：白色不透明盖子和白色不透明主体，均在黑色墨水中印有“ RL16 ”，其中包含白色至灰白色颗粒。

NDC 10631-010-30 30瓶

200 mg胶囊：黄色不透明盖子和黄色不透明主体，均在黑色墨水中印有“ RL17” ，其中包含白色至灰白色颗粒。

NDC 10631-011-30瓶30

存放在20°C-25°C（68°F-77°F）下。 [请参见USP控制的室温]。

病人咨询信息

如果心力衰竭患者出现心力衰竭恶化的体征或症状，例如体重增加或呼吸急促，则应咨询其医师。

劝告患者如果错过剂量，则患者应仅服用下一个预定的剂量（不要加倍）。未经医生咨询，患者不得中断或中止Kapspargo SPRINKLE。

建议患者（1）在确定患者对Kapspargo SPRINKLE的治疗反应之前，避免操作汽车和机械或从事其他需要保持警觉的任务； （2）呼吸困难，应及时与医师联系； （3）在进行任何类型的手术之前，通知医师或牙医正在服用Kapspargo SPRINKLE。

建议正在哺乳的患者监测婴儿的心动过缓，口干，皮肤或眼睛以及腹泻或便秘。 [请参阅在特定人群中使用（8.2）]。

Kapspargo SPRINKLE是Sun Pharmaceutical Industries Limited的商标。所有其他商标均为其各自所有者的财产。

由制造：

欧姆实验室公司

新不伦瑞克省，新泽西州08901

发行人：

太阳制药工业有限公司

克兰伯里，新泽西州08512

2019年6月FDA-08

包装/标签主要显示面板

NDC 10631-008-30

Kapspargo洒®

（琥珀酸美托洛尔）

延长释放胶囊

25毫克*

仅Rx

30粒

欧姆®

包装/标签显示面板

NDC 10631-009-30

Kapspargo洒®

（琥珀酸美托洛尔）

延长释放胶囊

50毫克*

仅Rx

30粒

欧姆®

包装/标签显示面板

NDC 10631-010-30

Kapspargo洒®

（琥珀酸美托洛尔）

延长释放胶囊

100毫克*

仅Rx

30粒

欧姆®

包装/标签显示面板

NDC 10631-011-30

Kapspargo洒®

（琥珀酸美托洛尔）

延长释放胶囊

200毫克*

仅Rx

30粒

欧姆®