风野

风野的适应症和用法

单一疗法和联合疗法

当同时使用阿格列汀和二甲双胍治疗时，卡扎诺可作为饮食和运动的辅助剂，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（14） ] 。

重要使用限制

Kazano不适合治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为在这些情况下可能无效。

Kazano剂量和管理

对所有患者的建议

• 医疗保健提供者应根据患者当前的治疗方案个性化Kazano的起始剂量。
• Kazano应当每天服用两次，并逐渐增加剂量，以减少因二甲双胍引起的胃肠道（GI）副作用。咽下之前，不得割裂山形药片。
• 可以根据有效性和耐受性调整剂量，但不得超过建议的每日最大剂量25 mg阿格列汀和2000 mg盐酸二甲双胍。
• 可用剂量如下：

  12.5 mg阿格列汀和500 mg盐酸二甲双胍

  12.5 mg阿格列汀和1000 mg盐酸二甲双胍

肾功能不全使用建议

在开始Kazano之前评估肾脏功能，此后定期评估。

估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Kazano [参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ] 。

eGFR在30和60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者不建议使用Kazano，因为这些患者每天所需的阿格列汀剂量要低于固定组合Kazano产品中的剂量。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停止Kazano；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新启动Kazano [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

剂型和优势

• 12.5 mg / 500 mg片剂为浅黄色椭圆形薄膜衣片，一侧凹陷有“ 12.5 / 500”，另一侧凹陷了“ 322M”
• 12.5 mg / 1000 mg片剂为浅黄色椭圆形薄膜衣片，一侧凹陷有“ 12.5 / 1000”，另一侧凹陷了“ 322M”

禁忌症

Kazano禁止用于以下患者：

• 严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [请参见警告和注意事项（5.1） ]。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。
• 对阿格列汀或二甲双胍，Kazano成分严重过敏反应的历史，例如过敏反应，血管性水肿或严重的皮肤不良反应。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（大于5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常大于5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用卡扎诺。在诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的经过Kazano治疗的患者中，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家属进行乳酸酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，则指示他们停用卡扎诺，并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全

上市后与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[请参阅剂量和用法（2.2） ，临床药理学（12.3） ]：

• 启动Kazano之前，请获取eGFR。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Kazano [见禁忌症（4） ] 。
• eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者不建议使用Kazano，因为这些患者所需的阿格列汀剂量低于固定组合Kazano产品中的剂量。
• 至少每年在所有服用Kazano的患者中获得eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

药物相互作用

Kazano与特定药物的同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍累积的药物[见药物相互作用（7） ]。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或以上

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更容易出现肝，肾或心脏功能障碍。在老年患者中更频繁地评估肾脏功能[请参见在特定人群中使用（8.5） ]。

对比放射学

在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在碘化造影剂成像过程中或之前停止Kazano；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新启动Kazano。

手术及其他程序

在外科手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入量受限时，应暂时停止使用Kazano。

缺氧状态

与二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例中，有好几例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请中止卡萨诺。

过量饮酒

酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的作用，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在服用Kazano时不要过量饮酒。

肝功能不全

肝功能不全患者发展为二甲双胍相关性乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝脏疾病的临床或实验室证据的患者中避免使用Kazano。

胰腺炎

上市后的环境和随机临床试验中都报告了急性胰腺炎。在2型糖尿病患者的血糖控制试验中，有6例（0.2％）接受阿格列汀25 mg治疗的患者和2例（<0.1％）接受活性比较剂或安慰剂治疗的患者报告了急性胰腺炎。在EXAMINE试验（一项针对2型糖尿病和高心血管（CV）风险患者的心血管结局试验）中，报告了10例（0.4％）阿格列汀治疗的患者和7例（0.3％）安慰剂治疗的患者发生了急性胰腺炎。

尚无有胰腺炎病史的患者在使用Kazano时是否罹患胰腺炎的风险增加。

在开始Kazano之后，应观察患者的胰腺炎体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停用阿格列汀，并应开始适当的治疗。

心脏衰竭

在EXAMINE试验中，该试验招募了2型糖尿病和最近的急性冠状动脉综合征的患者，其中106例（3.9％）接受阿格列汀治疗的患者和89例（3.3％）接受安慰剂治疗的患者因充血性心力衰竭住院。

在有心力衰竭风险的患者（例如有心力衰竭既往病史和肾功能不全病史的患者）中开始治疗之前，考虑一下Kazano的风险和益处，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭迹象和症状。应告知患者心力衰竭的特征性症状，并应指示患者立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑终止Kazano。

过敏反应

上市后有报道称用阿格列汀治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症。如果怀疑有严重的超敏反应，请中止卡扎诺，评估事件的其他潜在原因，并采取糖尿病的替代治疗方法[见不良反应（6.3） ] 。有另一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的有血管性水肿病史的患者要谨慎，因为尚不清楚此类患者是否易患卡扎诺性血管性水肿。

肝功能

上市后已有服用阿格列汀的患者发生致命和非致命性肝功能衰竭的报道，尽管其中一些报道所含信息不足，无法确定可能的病因[见不良反应（6.3） ]。

在2型糖尿病患者的血糖控制试验中，据报道，在接受阿格列汀25 mg治疗的患者中，有1.3％的患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过正常上限（ULN）的三倍，而在接受活性剂治疗的患者中占1.7％比较器或安慰剂。在EXAMINE试验（一项针对2型糖尿病和高心血管（CV）风险患者的心血管结局试验）中，在2.4％的阿格列汀和1.8％的患者中，血清丙氨酸转氨酶升高是参考范围上限的三倍用安慰剂治疗的患者百分比。

报告有可能表明肝损伤的症状的患者应立即进行肝检，包括疲劳，厌食，右上腹不适，尿黑或黄疸。在这种临床情况下，如果发现患者的临床肝酶显着升高，并且如果肝异常检查持续存在或恶化，则应中断Kazano，并进行调查以确定可能的原因。如果没有其他肝功能检查异常的解释，则不得在这些患者中重新启动Kazano。

维生素B12含量

在29周的速释二甲双胍对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而没有临床表现。这样降低，可能是由于与从B 12 -intrinsic因子络合物B 12吸收的干扰，然而，很少有贫血症和相关联的出现是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。建议在Kazano的患者中每年测量血液学参数，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。在这些患者中，以两到三年为间隔的常规血清维生素B 12测量可能是有用的。

与已知会引起低血糖的药物合用

阿格列汀

已知胰岛素和胰岛素促泌剂，例如磺酰脲类会引起低血糖症。因此，当与Kazano结合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以最大程度降低低血糖的风险。

盐酸二甲双胍

在通常的使用情况下，单独接受二甲双胍的患者不会发生低血糖，但当热量摄入不足，剧烈运动无法通过热量补充来补偿或与其他降糖药（例如磺酰脲和胰岛素）同时使用时，可能会发生低血糖乙醇。老年人，虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者特别容易发生降血糖作用。低血糖症在老年人和服用β-肾上腺素阻断药的人群中可能难以识别。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者经历了症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并酌情停用药物。

大疱性类天疱疮

据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常可以通过局部或全身免疫抑制治疗恢复，并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Kazano期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停止使用Kazano，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Kazano或任何其他抗糖尿病药可降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肝功能[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

阿格列汀和盐酸二甲双胍

在4项大型，随机，双盲对照临床试验中，超过2700名2型糖尿病患者接受了阿格列汀和二甲双胍的联合治疗。 Kazano的平均暴露时间为58周，有1400多名受试者接受了一年以上的治疗。这些包括两项26周的安慰剂对照研究，一项52周的主动对照研究以及一项104周的主动对照研究的中期分析。在Kazano组，糖尿病的平均病程约为6年，平均体重指数（BMI）为31 kg / m 2 （56％的患者BMI≥30 kg / m 2 ），平均年龄为55岁年（≥65岁的患者中有18％）。

在这四项对照临床研究的汇总分析中，使用Kazano治疗的患者不良反应的总发生率为74％，而使用安慰剂治疗的患者为75％。由于不良反应，Kazano整体中止治疗的比例为6.2％，而安慰剂为1.9％，二甲双胍为6.4％，阿格列汀为5.0％。

表1总结了在≥1％的接受Kazano治疗的患者中发生的不良反应，并且比接受阿格列汀，二甲双胍或安慰剂的患者发生的不良反应更为频繁。

低血糖症

在一项为期26周，双盲，安慰剂对照的阿格列汀联合二甲双胍的研究中，报告低血糖的患者中阿格列汀12.5 mg和盐酸二甲双胍500 mg占1.9％，阿格列汀12.5 mg和二甲双胍HCl占5.3％。 1000 mg，盐酸二甲双胍500 mg中的1.8％和盐酸二甲双胍1000 mg治疗组中的6.3％。

在一项为期26周的安慰剂对照研究中，阿格列汀25 mg每天一次作为二甲双胍方案的附加药物给药，阿格列汀联合二甲双胍的降血糖事件患者数为0％，安慰剂治疗组为2.9％。

在一项为期52周的主动对照，双盲研究中，阿格列汀每天一次作为吡格列酮30 mg和二甲双胍联合用药的补充疗法，与吡格列酮30 mg至45 mg和二甲双胍的滴定相比，报告的患者人数阿格列汀25 mg，吡格列酮30 mg和二甲双胍组的低血糖率为4.5％，而吡格列酮45 mg和二甲双胍组的低血糖为1.5％。

在一项为期104周的双盲，主动对照研究中，阿格列汀25毫克与二甲双胍联用进行的一项双盲，主动对照研究中，二甲双胍组中阿格列汀25毫克的患者出现低血糖的人数为1.4％，而二甲双胍组为23.8％。格列吡嗪与二甲双胍组。

阿格列汀

共有14778名2型糖尿病患者参加了14项随机，双盲，对照临床试验，其中9052例接受了阿格列汀治疗，3469例接受了安慰剂治疗，2257例接受了活性比较剂治疗。糖尿病的平均病程为7年，平均体重指数（BMI）为31 kg / m 2 （49％的患者BMI≥30 kg / m 2 ），平均年龄为58岁（26％的患者） ≥65岁的患者）。阿格列汀的平均暴露时间为49周，治疗3348名受试者超过一年。

在这14项对照临床试验的汇总分析中，使用阿格列汀25 mg治疗的患者不良反应的总发生率为73％，而安慰剂为75％，而活性比较剂为70％。阿格列汀25 mg因不良反应而导致的总体治疗中断为6.8％，而安慰剂为8.4％，而活性比较剂为6.2％。

表2总结了在≥4％的阿格列汀25 mg治疗的患者中发生的不良反应以及比接受安慰剂的患者更频繁的不良反应。

低血糖症

根据血糖值和/或低血糖的临床体征和症状记录了降血糖事件。

在单药治疗研究中，阿格列汀治疗的患者低血糖发生率为1.5％，而安慰剂为1.6％。与安慰剂相比，使用阿格列汀作为格列本脲或胰岛素的附加疗法不会增加低血糖的发生率。在一项比较老年患者中阿格列汀和磺脲类药物的单药研究中，阿格列汀的低血糖发生率为5.4％，格列吡嗪为26％。

在EXAMINE试验中，研究者报告接受阿格列汀的患者低血糖发生率为6.7％，接受安慰剂的患者为6.5％。据报道，使用阿格列汀治疗的患者中有0.8％发生严重的低血糖不良反应，而使用安慰剂治疗的患者中有0.6％发生了严重不良反应。

盐酸二甲双胍

实验室异常

阿格列汀和盐酸二甲双胍

治疗组之间在血液学，血清化学或尿液分析结果方面未观察到临床上有意义的差异。

盐酸二甲双胍

二甲双胍可能降低血清维生素B 12浓度。建议在Kazano的患者中每年测量血液学参数，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。

上市后经验

在上市后使用过程中已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

阿格列汀

急性胰腺炎，超敏反应（包括过敏反应），血管性水肿，皮疹，荨麻疹和严重的皮肤不良反应（包括史蒂文斯-约翰逊综合征），肝酶升高，暴发性肝衰竭，严重且致残的关节痛和大疱性天疱疮，横纹肌溶解，腹泻，便秘，恶心肠梗阻[见警告和注意事项（5.2 ， 5.4 ， 5.5 ， 5.8 ， 5.9） 。

二甲双胍

胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

药物相互作用

阿格列汀

阿格列汀主要通过肾脏排泄。细胞色素（CYP）P450相关的代谢可以忽略不计。用CYP底物或抑制剂或经肾脏排泄的药物未观察到明显的药物相互作用[见临床药理学（12.3） ] 。

盐酸二甲双胍

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）通常会导致血清碳酸氢盐含量下降，并引起壬阴离子缺口，高氯代谢性酸中毒。这些药物与Kazano并用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。考虑对这些患者进行更频繁的监测。

降低二甲双胍清除率的药物

伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine）可能会增加二甲双胍的全身暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险[请参见临床药理学（12.3） ] 。考虑同时使用的好处和风险。

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在服用Kazano时不要过量饮酒。

胰岛素促泌剂和胰岛素

当用于胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或与胰岛素一起使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险。

二甲双胍与其他药物的使用

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这些药物施用于接受Kazano的患者时，应密切观察患者的血糖控制。当从接受Kazano的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的低血糖情况。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇中含有Kazano或alogliptin的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。怀孕期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道与二甲双胍和主要的先天性缺陷或流产风险有明确关联[参见数据] 。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参见临床注意事项]。

在孕期大鼠中，孕妇分别使用阿格列汀和二甲双胍的情况下，其母体暴露量分别为25毫克和2000毫克临床剂量的28倍和2倍时，不会对后代产生不利的发育影响[参见数据] 。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6-10％，HbA1c> 10的妇女估计为20-25％。指定人群的流产是未知的。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕产妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大畸形，死产和巨儿相关疾病的风险。

数据

人数据

上市后研究的公开数据未报告与二甲双胍和怀孕期间使用二甲双胍时的主要先天缺陷，流产或不良的母婴结果明显相关。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量和比较组不一致，这些研究不能肯定地确定没有与二甲双胍相关的风险。

动物资料

阿格列汀和二甲双胍

妊娠期大鼠在器官发生期间同时使用阿格列汀和二甲双胍不会对后代造成不良的发育影响，剂量为100 mg / kg阿格列汀和150 mg / kg二甲双胍，约为阿格列汀临床剂量的28倍和两倍。 25 mg）和二甲双胍（2000 mg），分别基于血浆药物暴露量（AUC）。

阿格列汀

以血浆为基础，分别在高达200 mg / kg和500 mg / kg的剂量或分别为25 mg临床剂量的149倍和180倍的剂量下，在器官发生期间给予怀孕的兔子和大鼠的阿格列汀没有引起不良的发育影响。药物暴露（AUC）。在给怀孕大鼠口服给药后，观察到了阿格列汀的胎盘向胎儿的转移。

在妊娠和哺乳期间以最高250 mg / kg的剂量（怀孕剂量为25 mg的临床剂量的95倍，基于AUC）向怀孕大鼠施用阿格列汀后，在后代中未观察到不利的发育结果。

盐酸二甲双胍

在器官发生期间，当对怀孕的Sprague Dawley大鼠和兔子服用高达600 mg / kg / day的盐酸二甲双胍时，不会引起不良的发育作用。这代表分别以大鼠和兔子的体表面积（mg / m 2 ）为基准的2000 mg临床剂量的约2至6倍的暴露量。

哺乳期

风险摘要

没有有关人乳中存在Kazano或阿格列汀的信息，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。阿格列汀存在于大鼠乳汁中。有限的已发表研究报告说，人乳中存在二甲双胍[参见数据]。但是，尚无足够的信息确定二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响，也没有有关二甲双胍对产奶量影响的可用信息。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Kazano的临床需求以及Kazano或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

已发表的临床泌乳研究报告指出，人乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11％至1％，乳/血浆比率（基于AUC）为0.13至1。由于样本量小且婴儿中收集到的不良事件数据有限，这些研究并未旨在明确确定在哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜力的男性和女性

绝经前妇女可能会意外怀孕，因为二甲双胍治疗可能会导致某些绝经前无排卵妇女排卵。

儿科用

尚未确定Kazano在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

阿格列汀和盐酸二甲双胍

老年患者更有可能肾功能下降。更加频繁地监测老年人的肾功能[参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ] 。

在临床安全性和有效性研究的患者总数（N = 2095）中，有343名（16.4％）患者年龄在65岁及以上，有37名（1.8％）患者年龄在75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。尽管这一和其他已报道的临床经验尚未确定老年患者和年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

阿格列汀

在临床安全性和有效性研究中，用阿格列汀治疗的患者总数（N = 9052）中，有2257名（24.9％）患者为65岁及以上，有386名（4.3％）患者为75岁及以上。在65岁以上的患者和年轻患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。

盐酸二甲双胍

二甲双胍的对照研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们与年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾和心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。 Kazano在严重肾功能不全，eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者中禁用[见剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。肝功能不全的患者不建议使用Kazano [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

过量

阿格列汀

临床试验中给予阿格列汀的最高剂量是向健康受试者单剂量800毫克，向2型糖尿病患者连续14天每天一次400毫克的剂量（相当于最大推荐临床剂量25毫克的32倍和16倍） ， 分别）。在这些剂量下未观察到严重的不良反应。

在用药过量的情况下，根据患者的临床状况进行必要的临床监测和支持治疗是合理的。 Per clinical judgment, it may be reasonable to initiate removal of unabsorbed material from the gastrointestinal tract.

Alogliptin is minimally dialyzable; over a three-hour hemodialysis session, approximately 7% of the drug was removed. Therefore, hemodialysis is unlikely to be beneficial in an overdose situation. It is not known if alogliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.

Metformin Hydrochloride

Overdose of metformin has occurred, including ingestion of amounts greater than 50 grams. Hypoglycemia was reported in approximately 10% of cases, but no causal association with metformin has been established. Lactic acidosis has been reported in approximately 32% of metformin overdose cases [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore, hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Kazano Description

Kazano tablets contain two oral antihyperglycemic drugs used in the management of type 2 diabetes: alogliptin and metformin hydrochloride.

Alogliptin

Alogliptin is a selective, orally bioavailable inhibitor of the enzymatic activity of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Chemically, alogliptin is prepared as a benzoate salt, which is identified as 2-({6-[(3 R )-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2 H )-yl}methyl)benzonitrile monobenzoate. It has a molecular formula of C 18 H 21 N 5 O 2 ∙C 7 H 6 O 2 and a molecular weight of 461.51 daltons; the structural formula is:

Alogliptin benzoate is a white to off-white crystalline powder containing one asymmetric carbon in the aminopiperidine moiety. It is soluble in dimethylsulfoxide, sparingly soluble in water and methanol, slightly soluble in ethanol and very slightly soluble in octanol and isopropyl acetate.

Metformin Hydrochloride

Metformin hydrochloride ( N,N -dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) is not chemically or pharmacologically related to any other classes of oral antihyperglycemic agents. Metformin hydrochloride is a white to off-white crystalline compound with a molecular formula of C 4 H 11 N 5 ∙HCl and a molecular weight of 165.63. Metformin hydrochloride is freely soluble in water and is practically insoluble in acetone, ether and chloroform. The pKa of metformin is 12.4. The pH of a 1% aqueous solution of metformin hydrochloride is 6.68. The structural formula is as shown:

Kazano is available as a tablet for oral administration containing 17 mg alogliptin benzoate equivalent to 12.5 mg alogliptin and:

• 500 mg metformin hydrochloride (12.5 mg/500 mg) or
• 1000 mg metformin hydrochloride (12.5 mg/1000 mg).

Kazano tablets contain the following inactive ingredients: mannitol, microcrystalline cellulose, povidone, crospovidone, and magnesium stearate; the tablets are film-coated with hypromellose 2910, talc, titanium dioxide and ferric oxide yellow.

Kazano - Clinical Pharmacology

作用机理

Alogliptin and Metformin Hydrochloride

Kazano combines two antihyperglycemic agents with complementary and distinct mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes: alogliptin, a selective inhibitor of DPP-4, and metformin HCl, a member of the biguanide class.

Alogliptin

Increased concentrations of the incretin hormones such as glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are released into the bloodstream from the small intestine in response to meals. These hormones cause insulin release from the pancreatic beta cells in a glucose-dependent manner but are inactivated by the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme within minutes. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells, reducing hepatic glucose production. In patients with type 2 diabetes, concentrations of GLP-1 are reduced but the insulin response to GLP-1 is preserved. Alogliptin is a DPP-4 inhibitor that slows the inactivation of the incretin hormones, thereby increasing their bloodstream concentrations and reducing fasting and postprandial glucose concentrations in a glucose-dependent manner in patients with type 2 diabetes mellitus. Alogliptin selectively binds to and inhibits DPP-4 but not DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating therapeutic exposures.

Metformin Hydrochloride

Metformin is a biguanide that improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes, lowering both basal and postprandial plasma glucose. Metformin decreases hepatic glucose production, decreases intestinal absorption of glucose and improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake and utilization. Metformin does not produce hypoglycemia in patients with type 2 diabetes or in healthy subjects except in special circumstances [see Warnings and Precautions (5.7) ] and does not cause hyperinsulinemia. With metformin therapy, insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels and daylong plasma insulin response may actually decrease.

药效学

Alogliptin

Single-dose administration of alogliptin to healthy subjects resulted in a peak inhibition of DPP-4 within two to three hours after dosing. The peak inhibition of DPP-4 exceeded 93% across doses of 12.5 mg to 800 mg. Inhibition of DPP-4 remained above 80% at 24 hours for doses greater than or equal to 25 mg. Peak and total exposure over 24 hours to active GLP-1 were three- to four-fold greater with alogliptin (at doses of 25 to 200 mg) than placebo. In a 16 week, double-blind, placebo-controlled study, alogliptin 25 mg demonstrated decreases in postprandial glucagon while increasing postprandial active GLP-1 levels compared to placebo over an eight hour period following a standardized meal. It is unclear how these findings relate to changes in overall glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. In this study, alogliptin 25 mg demonstrated decreases in two-hour postprandial glucose compared to placebo (-30 mg/dL versus 17 mg/dL, respectively).

Multiple-dose administration of alogliptin to patients with type 2 diabetes also resulted in a peak inhibition of DPP-4 within one to two hours and exceeded 93% across all doses (25 mg, 100 mg and 400 mg) after a single dose and after 14 days of once-daily dosing. At these doses of alogliptin, inhibition of DPP-4 remained above 81% at 24 hours after 14 days of dosing.

药代动力学

吸收和生物利用度

Alogliptin and Metformin Hydrochloride

In bioequivalence studies of Kazano, the area under the plasma concentration curve (AUC) and maximum concentration (C max ) of both the alogliptin and the metformin component following a single dose of the combination tablet were bioequivalent to the alogliptin 12.5 mg concomitantly administered with metformin HCl 500 or 1000 mg tablets under fasted conditions in healthy subjects. Administration of Kazano with food resulted in no change in total exposure (AUC) of alogliptin and metformin. Mean peak plasma concentrations of alogliptin and metformin were decreased by 13% and 28%, respectively, when administered with food. There was no change in time to peak plasma concentrations (T max ) for alogliptin under fed conditions, however, there was a delayed T max for metformin of 1.5 hours. These changes are not likely to be clinically significant.

Alogliptin

The absolute bioavailability of alogliptin is approximately 100%. Administration of alogliptin with a high-fat meal results in no significant change in total and peak exposure to alogliptin. Alogliptin may therefore be administered with or without food.

Metformin Hydrochloride

The absolute bioavailability of metformin following administration of a 500 mg metformin HCl tablet given under fasting conditions is approximately 50% to 60%. Studies using single oral doses of metformin HCl tablets 500 mg to 1500 mg and 850 mg to 2550 mg indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alteration in elimination. Food decreases the extent of and slightly delays the absorption of metformin, as shown by approximately a 40% lower mean peak plasma concentration (C max ), a 25% lower area under the plasma concentration versus time curve (AUC), and a 35-minute prolongation of time to peak plasma concentration (T max ) following administration of a single 850 mg tablet of metformin HCl with food compared to the same tablet strength administered fasting. The clinical relevance of these decreases is unknown.

分配

Alogliptin

Following a single, 12.5 mg intravenous infusion of alogliptin to healthy subjects, the volume of distribution during the terminal phase was 417 L, indicating that the drug is well distributed into tissues.

Alogliptin is 20% bound to plasma proteins.

Metformin Hydrochloride

The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. At usual clinical doses and dosing schedules of metformin, steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24 to 48 hours and are generally less than 1 mcg/mL. During controlled clinical trials, which served as the basis for approval for metformin, maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL, even at maximum doses.

代谢

Alogliptin

Alogliptin does not undergo extensive metabolism and 60% to 71% of the dose is excreted as unchanged drug in the urine.

Two minor metabolites were detected following administration of an oral dose of [ 14 C] alogliptin, N -demethylated, MI (less than 1% of the parent compound), and N -acetylated alogliptin, M-II (less than 6% of the parent compound). MI is an active metabolite and is an inhibitor of DPP-4 similar to the parent molecule; M-II does not display any inhibitory activity toward DPP-4 or other DPP-related enzymes. In vitro data indicate that CYP2D6 and CYP3A4 contribute to the limited metabolism of alogliptin.

Alogliptin exists predominantly as the ( R )-enantiomer (more than 99%) and undergoes little or no chiral conversion in vivo to the ( S )-enantiomer. The ( S )-enantiomer is not detectable at the 25 mg dose.

Metformin Hydrochloride

Intravenous single-dose studies in healthy subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) or biliary excretion.

Excretion and Elimination

Alogliptin

The primary route of elimination of [ 14 C] alogliptin-derived radioactivity occurs via renal excretion (76%) with 13% recovered in the feces, achieving a total recovery of 89% of the administered radioactive dose. The renal clearance of alogliptin (9.6 L/hr) indicates some active renal tubular secretion and systemic clearance was 14.0 L/hr.

Metformin Hydrochloride

Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution.

特殊人群

肾功能不全

Metformin Hydrochloride

In patients with decreased renal function (based on measured creatine clearance), the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) ].

肝功能不全

Alogliptin

Total exposure to alogliptin was approximately 10% lower and peak exposure was approximately 8% lower in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Grade B) compared to healthy subjects. The magnitude of these reductions is not considered to be clinically meaningful. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Grade C) have not been studied.

Metformin Hydrochloride

No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in subjects with hepatic impairment.

性别

Alogliptin

No dose adjustment is necessary based on gender. Gender did not have any clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of alogliptin.