Kytril说明

Kytril片剂和Kytril口服溶液含有盐酸格拉司琼，一种止痛药和止吐剂。化学上讲，它是分子量为348.9（312.4游离碱）的内-N-（9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]非-3-基）-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐。 。其经验公式为C 18 H 24 N 4 O•HCl，其化学结构为：

盐酸格拉司琼

盐酸Granisetron是白色至类白色固体，在20ºC时易溶于水和生理盐水。

口服片剂

每个白色，三角形，双凸，薄膜包衣的Kytril片剂含有1.12 mg盐酸格拉司琼盐酸盐，相当于1 mg格拉司琼盐酸盐。非活性成分为：羟丙基甲基纤维素，乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚山梨酯80，羟乙酸淀粉钠和二氧化钛。

口服液

每10毫升透明的橙色，橙色风味的Kytril口服溶液均含有2.24毫克的盐酸格拉司琼盐酸盐，相当于2毫克的格拉司琼盐酸盐。非活性成分：无水柠檬酸，FD＆C黄色6号，橙色香精，纯净水，苯甲酸钠和山梨糖醇。

Kytril-临床药理学

Granisetron是一种选择性5-羟色胺3 （5-HT 3 ）受体拮抗剂，对其他5-羟色胺受体（包括5-HT 1 ）几乎没有或没有亲和力。 5-HT 1A ; 5-HT 1B / C ; 5-HT 2 ；对于alpha 1- ，alpha 2-或beta-肾上腺素受体；用于多巴胺-D 2 ；或对于组胺-H 1 ；苯二氮卓;微毒素或阿片受体。

5-HT 3型5-羟色胺受体位于迷走神经末梢的周围，位于视网膜后区域的化学感受器触发区的中央。在诱导呕吐的化学疗法过程中，粘膜肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，从而刺激5-HT 3受体。这引起迷走神经传入放电，引起呕吐。动物研究表明，格拉司琼与5-HT 3受体结合时，阻断5-羟色胺刺激和随后的催产刺激（如顺铂）后呕吐。在雪貂动物模型中，单次Granisetron注射可防止由于大剂量顺铂引起的呕吐或在5到30秒内停止呕吐。

在大多数人体研究中，Granisetron对血压，心率或ECG几乎没有影响。在其他研究中，没有发现对血浆催乳素或醛固酮浓度有影响的证据。

在单次和多次口服剂量后，Kytril Tablets减缓了正常志愿者的结肠运输。但是，当以50 mcg / kg或200 mcg / kg的单次静脉内（IV）输注方式给药时，Kytril对正常志愿者的口-盲肠转运时间没有影响。

药代动力学

在接受化学疗法的健康志愿者和成年癌症患者中，服用Kytril片剂产生的平均药代动力学数据如表1所示。

2 mg剂量的Kytril口服溶液与相应剂量的Kytril片剂（1 mg×2）具有生物等效性，可以互换使用。

与食物一起服用Kytril片剂时，单剂量10 mg的非禁食健康志愿者的AUC降低了5％， Cmax升高了30％。

血浆蛋白结合率约为65％，而Granisetron在血浆和红细胞之间自由分布。

Granisetron代谢涉及N-去甲基化和芳环氧化，然后再结合。体外肝微粒体研究表明，格拉司琼的主要代谢途径被酮康唑抑制，这提示由细胞色素P-450 3A亚家族介导的代谢。动物研究表明，某些代谢物也可能具有5-HT 3受体拮抗剂活性。

清除主要是通过肝代谢。在正常志愿者中，大约48％的尿液口服剂量的11％被清除。其余剂量以代谢产物的形式排泄，尿液中48％，粪便中38％。

性别

尚未研究性别对Kytril片的药代动力学的影响。但是，静脉注射Kytril后，尽管男性通常具有较高的C max ，但男性和女性之间的平均AUC均无差异。

在老年和儿科患者以及肾功能衰竭或肝功能不全的患者中，静脉给予Kytril后即可确定Granisetron的药代动力学。

老年

静脉注射剂量为40 mcg / kg的Kytril注射液的老年志愿者（平均年龄71岁）的药代动力学参数范围通常与年轻健康志愿者相似。老年人的清除率平均值较低，而半衰期的平均值较长。

肾衰竭患者

接受单次40 mcg / kg静脉注射Kytril注射剂的严重肾功能衰竭患者的Granisetron总清除率不受影响。

肝功能不全的患者

一项针对因肿瘤性肝受累而导致肝功能不全的患者进行的静脉Kytril药代动力学研究表明，与无肝功能不全的患者相比，总清除率大约降低了一半。鉴于患者中注意到的药代动力学参数差异很大，因此无需调整肝功能损害患者的剂量。

小儿患者

一项针对小儿癌症患者（2至16岁）的药代动力学研究表明，单次静脉注射40 mcg / kg剂量的Kytril注射液，其分布量和总清除率会随着年龄的增长而增加。峰值血浆浓度或终末期血浆半衰期与年龄没有关系。根据体重调整分布体积和总清除率后，格兰尼司琼的药代动力学在儿童和成年癌症患者中相似。

临床试验

化学疗法引起的恶心和呕吐

Kytril片可防止因呕吐癌治疗的初始和重复过程而引起的恶心和呕吐，如使用中度和高度呕吐化疗的研究提供的24小时功效数据显示。

中度呕吐化疗

第一次试验比较了930例主要接受环磷酰胺，卡铂和顺铂（20 mg / m 2至50 mg / m 2 ）的930名癌症患者每天两次服用0.25 mg至2 mg Kytril片剂的情况。疗效基于完全缓解（即无呕吐，无中度或重度恶心，无急救药物），无呕吐和无恶心。表2总结了这项研究的结果。

来自第二次双盲，随机试验的结果进行了比较，该试验评估了每日两次两次服用Kytril片和每天两次两次服用Kytril片与每天两次两次服用的氯丙嗪10 mg（从历史对照中得出）。在24小时时，两种Kytril Tablet方案之间的疗效无统计学差异。两种方案在统计学上均优于氯丙嗪对照方案（见表3 ）。

在第三项双盲，随机试验中，将Kytril Tablets每日2 mg单独治疗组的结果与10 mg bid的原药氯丙嗪（PCPZ）进行比较，该药物来自历史对照。对于所有功效参数，Kytril Tablets 2 mg qd的24小时结果在统计学上均优于PCPZ：完全缓解（58％），无呕吐（79％），无恶心（51％），总对照（49％）。 PCPZ速率显示在表3中。

基于顺铂的化疗

第一个双盲试验在119名接受大剂量顺铂（平均剂量80 mg / m 2 ）的癌症患者中比较了Kytril Tablets 1 mg bid（相对于安慰剂）（历史对照）。在24小时内，在所有功效参数中，Kytril Tablets 1 mg bid显着（P <0.001）优于安慰剂（历史对照）：完全缓解（52％），无呕吐（56％）和无恶心（45％）。对于三个功效参数，安慰剂发生率分别为7％，14％和7％。

在第二项双盲，随机试验中，将每天2 mg的Kytril Tablets治疗组的结果与每天两次的Kytril Tablets 1 mg和安慰剂的历史对照进行比较。每天一次2毫克Kytril片的24小时结果是：完全缓解（44％），无呕吐（58％），无恶心（46％），完全控制（40％）。每日两次Kytril片剂的功效与每日两次两次Kytril片剂的功效相当，且统计学上优于安慰剂。四个参数的安慰剂发生率分别为7％，14％，7％和7％。

尚未进行将格拉司琼注射液与口服制剂预防化疗引起的恶心和呕吐进行比较的对照研究。

辐射引起的恶心和呕吐

在一项双盲随机研究中，与接受传统的（非5-HT 3拮抗剂）止吐药的历史阴性对照组相比，接受Kytril片剂（每日2 mg）的18名患者经历了更大的止吐保护。全身辐射包括在4天内施用的11个120 cGy馏分，头3天分别为3个馏分，第四天为2个馏分。在每天的第一个辐射阶段之前一小时服用Kytril片。

用Kytril片剂治疗的患者中有22％（22％）在整个4天的服药期间未出现呕吐或未接受止吐药，而历史阴性对照组的患者为0％（P <0.01）。

此外，与历史阴性对照组的患者相比，接受Kytril片剂的患者在放疗的第一天和4天的治疗期内呕吐发作也明显减少。接受Kytril片剂的患者第一次呕吐的中位时间为36小时。

在260名患者的双盲，安慰剂对照随机试验中评估了Kytril片剂（每日2 mg）的疗效。 Kytril片在放疗前1小时服用，每天最多20​​片，每次180至300 cGy。例外是精原细胞瘤患者或接受全腹照射的患者，最初每部分接受150 cGy的剂量。以至少100 cm 2的视野大小对上腹部进行放射。

与安慰剂相比，Kytril片剂无呕吐和无恶心患者的比例在放疗后24小时具有统计学意义（P <0.0001），与放疗剂量无关。在每天接受多达10次放射治疗的患者中，Kytril优于安慰剂，但在接受20次放射治疗的患者中，Kytril不优于安慰剂。

与接受安慰剂的患者（n = 126）相比，接受Kytril片剂治疗的患者（n = 134）到第一次呕吐的时间明显更长（35天vs. 9天，P <0.001）。第一次恶心发作的时间（11天vs. 1天，P <0.001）。与安慰剂相比，Kytril对恶心和呕吐的保护作用明显增强。

Kytril的适应症和用法

Kytril（盐酸格拉司琼）适用于预防：

• 恶心和呕吐与包括大剂量顺铂在内的呕吐癌治疗的初始和重复过程有关。
• 恶心和呕吐与辐射有关，包括全身辐射和腹部分次辐射。

禁忌症

Kytril禁用于对药物或其任何成分过敏的患者。

预防措施

Kytril不是刺激胃或肠蠕动的药物。不应将其代替鼻胃抽吸。在腹部手术后或化疗引起的恶心和呕吐患者中使用Kytril可能掩盖了进行性肠梗阻和/或胃部扩张。

尚未进行足够的QT评估，但Kytril已报告QT延长。因此，对于已存在心律不齐或心脏传导异常的患者，应谨慎使用Kytril，因为这可能会导致临床后果。患有心脏疾病，接受心脏毒性化疗，伴有电解质异常和/或伴有延长QT间隔的药物的患者尤其危险。

药物相互作用

Granisetron不会在体外诱导或抑制细胞色素P-450药物代谢酶系统。还没有确定的药物相互作用研究来研究与其他药物的药代动力学或药效相互作用。但是，在人类中，Kytril注射液已安全地与代表苯二氮卓类药物，抗精神病药和通常用于止吐治疗的抗溃疡药物一起服用。 Kytril注射液似乎也没有与呕吐癌化学疗法相互作用。由于Granisetron被肝细胞色素P-450药物代谢酶代谢，因此这些酶的诱导剂或抑制剂可能会改变Granisetron的清除率，从而改变其半衰期。尚未对麻醉患者进行具体的相互作用研究。此外，Kytril在体外未改变细胞色素P-450亚家族3A4的活性（涉及某些主要的麻醉镇痛药的代谢）。

在体外人体微粒体研究中，酮康唑抑制了Kytril的环氧化。然而，与酮康唑的体内药代动力学相互作用的临床意义尚不清楚。在一项人体药代动力学研究中，苯巴比妥诱导肝酶可使静脉内Kytril的总血浆清除率提高25％。这种变化的临床意义尚不清楚。

Kytril有报道QT延长。在已知延长QT间隔和/或致心律不齐的药物同时治疗的患者中使用Kytril可能会导致临床后果。

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期24个月的致癌性研究中，大鼠用格拉司琼1、5或50 mg / kg /天（6、30或300 mg / m 2 /天）口服治疗。在第59周，由于毒性，50 mg / kg /天的剂量降至25 mg / kg /天（150 mg / m 2 /天）。对于50公斤平均身高（1.46 m 2体表面积）的人，这些剂量代表推荐临床剂量（1.48 mg / m 2口服）的4、20和101倍。在接受5 mg / kg /天（30 mg / m 2 /天，是人体表面积推荐人体剂量的20倍）及以上的剂量的男性中，肝细胞癌和腺瘤的发生率在统计学上有显着增加。女性接受25 mg / kg /天（150 mg / m 2 /天，是人体表面积推荐剂量的101倍）治疗。在男性中以1 mg / kg / day（6 mg / m 2 / day，以人体表面积为基础的推荐人类剂量的4倍）剂量观察到肝肿瘤没有增加，而在5 mg / kg / day（30 mg / m 2 /天，是女性建议的人体剂量的20倍（基于体表面积）。在一项为期12个月的口服毒性研究中，使用Granisetron 100 mg / kg /天（600 mg / m 2 /天，是人体推荐剂量的405倍，基于体表面积计算）治疗可在雄性和雌性大鼠中产生肝细胞腺瘤，而没有在对照大鼠中发现了肿瘤。 Granisetron的一项为期24个月的小鼠致癌性研究并未显示出肿瘤发生率有统计学上的显着增加，但该研究并非结论性的。

由于在大鼠研究中发现了肿瘤，因此仅应按照推荐的剂量和适应症开处方Kytril（盐酸克仑司琼）（请参见适应症和用法和用法用量）。

Granisetron在体外Ames试验和小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验，体内小鼠微核试验以及体外和离体大鼠肝细胞UDS试验中均无致突变性。但是，在体外人淋巴细胞染色体畸变测试中，HeLa细胞中UDS显着增加，多倍体细胞的发生率显着增加。

发现Granisetron口服剂量高达100 mg / kg /天（600 mg / m 2 /天，是人体表面积推荐人体剂量的405倍）对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。

怀孕

怀孕类别B

已在口服剂量高达125 mg / kg /天（750 mg / m 2 /天，根据人体表面积推荐的人剂量的507倍）的怀孕大鼠和口服剂量高达32 mg的怀孕兔子中进行了生殖研究。 / kg / day（378 mg / m 2 / day，是人体推荐剂量的255倍，基于体表面积），但未发现有任何证据表明Granisetron会损害生育能力或对胎儿造成伤害。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲

尚不知道Granisetron是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，因此，在给哺乳妇女服用Kytril时应格外小心。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在临床试验中，有325名65岁以上的患者接受了Kytril片治疗； 298岁年龄在65至74岁之间，而27岁年龄在75岁以上。随着年龄的增长，疗效和安全性得以维持。

不良反应

据报道，使用Kytril可使QT延长（请参见注意事项和药物相互作用）。

化学疗法引起的恶心和呕吐

在临床试验中，已有3700多例患者接受了Kytril片剂的呕吐癌治疗，主要由环磷酰胺或顺铂方案组成。

在接受Kytril Tablets 1 mg bid，1、7或14天或每天2 mg每天1天的患者中，超过5％的有比较者和安慰剂发生率的患者报告的不良经历列于表4 。

临床试验中报告的其他不良事件包括：

胃肠道：在为期7天收集不良事件的单日剂量研究中，在24小时疗效评估期后，将恶心（20％）和呕吐（12％）记录为不良事件。

肝：在比较试验中，服用Kytril片后AST和ALT升高（>正常上限的2倍），分别有5％和6％的患者发生。这些频率与比较器所见的频率没有显着差异（AST：2％； ALT：9％）。

心血管：高血压（1％）;低血压，心绞痛，心房颤动和晕厥很少见。

中枢神经系统：头晕（5％），失眠（5％），焦虑症（2％），嗜睡（1％）。据报道，在用Kytril片剂治疗的患者中，有1例与锥体外系症状兼容但不能诊断。

超敏反应：罕见的超敏反应病例，有时严重（例如，过敏反应，呼吸急促，低血压，荨麻疹）。

其他：发烧（5％）。经常与化学疗法有关的事件也有报道：白细胞减少症（9％），食欲下降（6％），贫血（4％），脱发（3％），血小板减少（2％）。

在临床试验中，有超过5000名患者接受了可注射的Kytril。

表5给出了单日化疗试验中接受Kytril注射（40 mcg / kg）的患者中五个经常报告的不良事件（≥3％）的比较频率。这些患者在Kytril注射后的24小时内接受了化学疗法（主要是顺铂）和静脉输液。

在没有安慰剂组的情况下，除了头痛以外，尚不确定这些事件中有多少应归因于Kytril，而头痛明显比对照组高。

辐射引起的恶心和呕吐

在对照临床试验中，接受Kytril片剂和同时放疗的患者报告的不良事件与化疗前接受Kytril片剂的患者报告的不良事件相似。最常见的不良反应是腹泻，乏力和便秘。但是，头痛在该患者人群中不那么普遍。

上市后经验

据报道，使用Kytril可使QT延长（请参见注意事项和药物相互作用）。

过量

盐酸格拉司琼过量没有特殊的治疗方法。如果过量，应给予对症治疗。据报道，服用格拉司琼盐酸盐的剂量高达38.5 mg，无症状或仅出现轻微头痛。

Kytril剂量和用法

促生化学疗法

成人口服Kytril（盐酸格拉司琼）的推荐剂量为每天2 mg或每天1 mg 2次。在每天一次2毫克的方案中，在化疗前最多1小时服用两片1毫克片剂或10毫升Kytril口服溶液（2茶匙，相当于2毫克Granisetron）。在每天两次的1 mg方案中，在化疗前1小时服用第一个1 mg片剂或一茶匙（5 mL）的Kytril口服溶液，第二片或第二茶匙（5 mL）的Kytril口服溶液，第一次12小时后。任一方案仅在给予化疗的当天进行。持续治疗虽然没有进行化学疗法，但尚未发现有用。

不建议调整剂量（请参阅临床药理学：药代动力学）。

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

放射线（全身放射线或腹部局部放射线）

成人口服Kytril的建议剂量为每天2 mg。在辐射后1小时内服用2片1毫克片剂或10毫升Kytril口服溶液（2茶匙，相当于2毫克Granisetron）。

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

不建议调整剂量。

Kytril如何提供

平板电脑

白色，三角形，双凸，薄膜衣片；平板电脑的一个表面凹陷了K1。

1毫克使用单位2片：NDC 0004-0241-33

1毫克20单位单包装：NDC 0004-0241-26（仅供机构使用）

存放在15º和30ºC（59º和86ºF）之间。保持容器密闭。避光。

口服液

透明，橙色，橙味，2 mg / 10 mL，装在30 mL琥珀色玻璃瓶中，带有防儿童进入的瓶盖：NDC 0004-0237-09

储存在25°C（77°F）;允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内进行偏移[请参阅USP控制的室温]。保持瓶子密闭并垂直放置。避光。

发行人：
罗氏制药
罗氏实验室公司
金士兰街340号
新泽西州纳特利07110-1199

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修订日期：2010年3月

罗氏实验室有限公司（Roche Laboratories Inc）版权所有©1999-2010。保留所有权利。

标签的代表性示例（有关完整列表，请参见“如何提供”部分）：

主要显示面板-1毫克纸箱

NDC 0004-0241-26
单件包装

康泉®
（盐酸格拉司琼）

1毫克

每片含有1.12毫克Granisetron
相当于Granisetron的盐酸盐，1毫克。

仅Rx

20片

罗氏