Lamictal XR的适应症和用法

辅助疗法

Lamictal XR被指示为13岁及以上患者的原发性全身性强直阵挛性发作（PGTC）发作和部分发作性发作的辅助治疗，无论是否伴发继发性泛发。

单一疗法

Lamictal XR适用于接受单一抗癫痫药（AED）治疗的部分发作性癫痫发作的13岁及13岁以上患者。

还没有确定Lamictal XR的安全性和有效性（1）作为最初的单一疗法，或者（2）同时从2种或更多并发AED转换为单一疗法。

使用限制

还没有确定Lamictal XR在13岁以下患者中使用的安全性和有效性。

Lamictal XR剂量和给药

Lamictal XR缓释片每天服用一次，含或不含食物。片剂必须完全吞服，不得咀嚼，压碎或分开。

一般剂量注意事项

皮疹

有建议尚待证实，严重的，可能威胁生命的皮疹的风险可能会因以下原因而增加：（1）Lamictal XR与丙戊酸盐合用；（2）超过建议的Lamictal XR初始剂量；或（3）超出建议的Lamictal XR剂量递增范围。但是，在没有这些因素的情况下发生了案例[请参阅框内警告] 。因此，重要的是要严格遵守剂量建议。

当超过建议的Lamictal XR初始剂量和/或剂量递增率以及有对其他AED过敏或皮疹的患者时，非严重皮疹的风险可能会增加。

Lamictal XR患者滴定试剂盒以伴随药物治疗的方式，为部分发作的患者提供Lamictal XR，剂量与推荐的治疗前5周的滴定时间表相一致，旨在帮助减少皮疹的发生。对于正在启动或重新启动LAMICTAL XR的适当患者，建议使用Lamictal XR患者滴定套件[请参阅如何提供/存储和处置（ 16 ）] 。

对于因事先与拉莫三嗪治疗相关的皮疹而停药的患者，建议不要重新开始Lamictal XR，除非潜在的益处明显大于风险。如果决定重新开始停用Lamictal XR的患者，则应评估是否需要重新开始使用最初的剂量建议。自上次给药以来的时间间隔越长，应考虑从初始剂量建议重新开始。如果患者停用拉莫三嗪超过5个半衰期，建议遵循最初的给药建议和指南。拉莫三嗪的半衰期受其他伴随药物的影响[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

Lamictal XR添加到已知可诱导或抑制葡萄糖醛酸化的药物中

由于拉莫三嗪主要通过葡萄糖醛酸结合而代谢，因此已知诱导或抑制葡萄糖醛酸苷化的药物可能会影响拉莫三嗪的表观清除率。诱导葡萄糖醛酸苷化的药物包括卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普立米酮，利福平，含雌激素的口服避孕药以及蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦。丙戊酸酯抑制葡萄糖醛酸化。对于含雌激素避孕药和阿扎那韦/利托那韦的患者使用Lamictal XR的剂量注意事项，请参见下文和表5 。对于使用已知可诱导或抑制葡萄糖醛酸化的其他药物的患者进行Lamictal XR剂量的考虑，请参见表1和表5 。

目标血浆水平

拉莫三嗪的治疗性血浆浓度范围尚未建立。 Lamictal XR的剂量应基于治疗反应[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

妇女服用含雌激素的口服避孕药

服用含雌激素的口服避孕药的妇女开始使用Lamictal XR：尽管已显示含雌激素的口服避孕药可增加Lamotrigine的清除率[请参阅临床药理学（ 12.3 ）] ，但不应对建议的Lamictal XR剂量递增指南进行调整仅根据使用含雌激素的口服避孕药是必要的。因此，剂量递增应遵循推荐的指南，以基于伴随的AED或其他伴随药物进行Lamictal XR的辅助治疗（参见表1 ）。服用含雌激素口服避孕药的妇女调整Lamictal XR维持剂量的方法见下文。

服用含雌激素口服避孕药的妇女调整Lamictal XR的剂量：

（1）服用含雌激素的口服避孕药：在未服用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）的妇女中，服用拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷（见药物相互作用7 ）。 ，临床药理学（ 12.3 ）] ，在大多数情况下，Lamictal XR的维持剂量将比建议的目标维持剂量增加多达2倍，以维持恒定的拉莫三嗪血浆水平。

（2）开始使用含雌激素的口服避孕药：在服用稳定剂量的Lamictal XR且未服用卡马西平，苯妥英，苯巴比妥，普利米酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）的妇女中，服用稳定剂量的Lamictal XR葡萄糖醛酸苷化[见药物相互作用（ 7 ），临床药理学（ 12.3 ）] ，在大多数情况下，维持剂量将需要增加多达2倍，以维持一致的拉莫三嗪血浆水平。剂量增加应在引入口服避孕药的同时开始，并根据临床反应，以不超过每周50至100毫克/天的速度持续进行。除非拉莫三嗪血浆水平或临床反应支持更大的剂量，否则剂量的增加不应超过建议的速率（参见表1 ）。停用荷尔蒙激素的一周（无药周）可能会导致拉莫三嗪血浆水平逐渐升高，如果在停用荷尔蒙激素的前几天或一周内增加剂量，这些升高会更大。拉莫三嗪血浆水平升高可能导致其他不良反应，例如头晕，共济失调和复视。如果在无药周内持续发生归因于Lamictal XR的不良反应，则可能需要将剂量调整为总体维持剂量。不建议将剂量调整限制在无药周内。适用于除卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）外服用Lamictal XR的妇女，它们会导致拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化[见药物相互作用（ 7 ），临床药理学（ 12.3 ） ] ，无需调整Lamictal XR的剂量。

（3）停止含雌激素的口服避孕药：在未服用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普立米酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）的妇女中，它们会引起拉莫三嗪葡萄糖醛酸化[见药物相互作用7 ] ，临床药理学（ 12.3 ）] ，在大多数情况下，Lamictal XR的维持剂量需要减少多达50％，以维持一致的拉莫三嗪血浆水平。在2周的时间内，Lamictal XR剂量的减少不应超过每周总日剂量的25％，除非临床反应或拉莫三嗪血浆水平另有规定[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。在除卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，苯乙酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）之外，服用Lamictal XR的妇女会引起拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化[见药物相互作用（ 7 ），临床药理学（ 12.3 ） ] ，无需调整Lamictal XR的剂量。

妇女和其他荷尔蒙避孕药或荷尔蒙替代疗法

尚未系统评估其他激素避孕制剂或激素替代疗法对拉莫三嗪药代动力学的影响。据报道，乙炔雌二醇而不是孕激素，将拉莫三嗪的清除率提高了两倍，并且仅孕激素的药对拉莫三嗪的血浆水平没有影响。因此，仅在存在孕激素的情况下就无需调整Lamictal XR的剂量。

服用阿扎那韦/利托那韦的患者

尽管阿扎那韦/利托那韦确实降低了拉莫三嗪的血浆浓度，但仅基于阿扎那韦/利托那韦的使用，就不必对建议的Lamictal XR剂量递增指南进行任何调整。剂量递增应遵循推荐的指南，以基于AED或其他伴随药物的Lamictal XR进行辅助治疗（参见表1和5 ）。在已经服用Lamictal XR维持剂量且未服用葡萄糖醛酸诱导剂的患者中，如果增加了atazanavir / ritonavir的使用，则可能需要增加Lamictal XR的剂量；如果停用了atazanavir / ritonavir，则可能需要降低Lamictal XR的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全患者

肝功能不全患者的经验有限。基于对24位轻度，中度和重度肝功能不全患者的临床药理学研究[请参见《特殊人群的使用》（ 8.6 ），《临床药理学》（ 12.3 ）] ，可以提出以下一般建议。轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。对于患有腹水的中度和重度肝功能不全的患者，通常应将初始，逐步增加和维持的剂量降低约25％，对于患有腹水的重度肝功能不全的患者，应将初始，逐步增加和维持剂量降低约50％。上调和维持剂量可以根据临床反应进行调整。

肾功能不全的患者

Lamictal XR的初始剂量应根据患者的用药情况而定（见表1 ）；降低维持剂量可能对患有严重肾功能不全的患者有效[请参阅《在特定人群中使用》（ 8.7 ），《临床药理学》（ 12.3 ）] 。在使用速释拉莫三嗪进行长期治疗期间，很少有严重肾功能不全的患者得到评估。由于该人群经验不足，因此在这些患者中应谨慎使用Lamictal XR。

停产策略

对于接受Lamictal XR与其他AED联合治疗的患者，如果观察到癫痫发作控制发生变化或不良反应出现或恶化，则应考虑对方案中所有AED进行重新评估。

如果决定中止使用Lamictal XR的治疗，建议逐步减少剂量至少2周（每周约50％），除非出于安全考虑需要更快撤药[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ]] 。

停用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，扑米酮或其他药物，例如利福平和诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦，应延长拉莫三嗪的半衰期；停用丙戊酸盐应缩短拉莫三嗪的半衰期。

原发性全身性强直性阵挛性和部分发作性癫痫的辅助治疗

本部分为13岁以上的患者提供了具体的剂量建议。根据伴随的AED或其他伴随的药物，提供了具体的剂量建议。

从辅助疗法到单一疗法的转变

过渡方案的目标是尝试维持癫痫发作控制，同时降低与快速滴定Lamictal XR相关的严重皮疹的风险。

为了避免增加皮疹的风险，Lamictal XR推荐的维持剂量范围为单一疗法，每天一次为250至300 mg。

Lamictal XR的建议初始剂量和随后的剂量递增不应超过[参见框内警告] 。

从卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥或普立米酮的辅助治疗转变为采用Lamictal XR的单药治疗

使用表1中的指南达到Lamictal XR每天500 mg /天的剂量后，应在4周内每周将伴随酶诱导的AED减量20％。退出诱导酶的AED完成两周后，每周可将LAMICTAL XR的剂量降低至不超过100 mg /天，以达到250至300 mg /天的单一疗法维持剂量范围。

停用伴随的AED的方案是基于使用速释拉莫三嗪的受控单一疗法临床试验中获得的经验。

从丙戊酸辅助治疗到Lamictal XR单药治疗的转变

转化方案涉及表2中概述的4个步骤。

从除卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或丙戊酸盐以外的抗癫痫药物的辅助治疗转变为采用Lamictal XR的单药治疗

使用表1中的指南达到250至300 mg / day的Lamictal XR剂量后，应在4周内每周减少20％的伴随AED。 Lamictal XR的单药剂量无需调整。

从速释拉莫三嗪片到Lamictal XR的转换

患者可以直接从速释拉莫三嗪转换为Lamictal XR缓释片剂。 Lamictal XR的初始剂量应与速释拉莫三嗪的每日总剂量相匹配。然而，一些接受酶诱导剂治疗的受试者在转化时血浆血浆中的拉莫三嗪含量可能较低，应予以监测[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

转换为Lamictal XR后，应密切监测所有患者（尤其是那些使用引起Lamotrigine葡萄糖醛酸苷化的药物的患者）以控制癫痫发作[参见药物相互作用（ 7 ）] 。根据转化后的治疗反应，可能需要在建议的给药说明内调整每日总剂量（参见表1 ）。

剂型和优势

延长片

25毫克，黄色，白色中心，圆形，双凸，薄膜衣片，印有“ LAMICTAL”和“ XR 25”。

50毫克，绿色，带有白色中心，圆形，双凸，薄膜包衣的片剂，印有“ LAMICTAL”和“ XR 50”。

100毫克橙色，带有白色中心，圆形，双凸，薄膜包衣的片剂，印有“ LAMICTAL”和“ XR 100”。

200毫克，蓝色，白色中心，圆形，双凸，薄膜衣片，印有“ LAMICTAL”和“ XR 200”。

250毫克，紫色，带有白色中心，cap片状的薄膜衣片，印有“ LAMICTAL”和“ XR 250”。

300毫克，灰色，白色中心，囊状，薄膜衣片，印有“ LAMICTAL”和“ XR 300”。

禁忌症

利必通XR是谁已经证明过敏（如皮疹，血管神经性水肿，急性荨麻疹，皮肤瘙痒症广泛，粘膜溃疡）的药物或其成分[见患者禁忌的黑框警告，警告和注意事项（ 5.1 ， 5.3 ）]。

警告和注意事项

严重的皮疹[请参阅盒装警告]

预计用Lamictal XR治疗引起的严重皮疹的风险与即刻释放的拉莫三嗪的风险无差异[见框内警告] 。但是，使用Lamictal XR的治疗经验相对有限，因此难以描述使用Lamictal XR进行治疗而引起的严重皮疹的发生频率和风险。

小儿人口

在接受过速释拉莫三嗪辅助治疗的癫痫病患儿的前瞻性随访队列中（2至16岁），与住院和立即释放拉莫三嗪停用相关的严重皮疹发生率约为0.8％（1,983，共16）。当其中的14例由3位皮肤科专家进行审查时，就其正确分类存在很大的分歧。为了说明这一点，一位皮肤科医生认为没有一个病例是史蒂文斯-约翰逊综合症。在这14个诊断中又分配了7个。在这个1,983名患者的队列中，有1例与皮疹相关的死亡。另外，在美国和国外的上市后经验中，很少有发生中毒性表皮坏死的案例，有或没有永久性后遗症和/或死亡。

有证据表明，在多药治疗方案中使用丙戊酸会增加小儿患者发生严重的，可能危及生命的皮疹的风险。在同时使用丙戊酸的儿科患者中，有1.2％（482人中有6人）经历了严重的皮疹，而没有服用丙戊酸的患者中有0.6％（952人中有6人）经历了严重的皮疹。

未批准Lamictal XR用于13岁以下的患者。

成人人口

在癫痫发作的上市前临床试验中，接受速释拉莫三嗪的成年患者中有0.3％（3,348例中的11例）发生与住院和立即释放拉莫三嗪停用有关的严重皮疹。在全世界的售后经验中，已经报告了与皮疹相关的死亡的罕见病例，但是其数量太少，无法精确估计发病率。

导致住院的皮疹包括史蒂文斯－约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，血管性水肿以及与多器官过敏相关的皮疹[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

有证据表明，在多药治疗方案中使用丙戊酸盐会增加成年人发生严重的，可能危及生命的皮疹的风险。具体而言，在癫痫临床试验中，在584名服用速释拉莫三嗪和丙戊酸盐的患者中，有6名（1％）因皮疹而住院；相反，在2398名临床试验患者中，有4名（0.16％）在没有丙戊酸盐的情况下接受了立即释放的拉莫三嗪治疗，均已住院。

有过敏史或对其他抗癫痫药有皮疹的患者

当超过推荐的LAMICTAL XR初始剂量和/或剂量递增率，并且对其他AED有过敏或皮疹病史的患者，非严重皮疹的风险可能会增加。

吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症

服用Lamictal XR的小儿和成年患者因各种适应症而发生了吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症（HLH）。 HLH是病理性免疫激活的威胁生命的综合征，其特征在于极端体发性炎症的临床体征和症状。如果不及早发现和治疗，它与高死亡率有关。常见的发现包括发烧，肝脾肿大，皮疹，淋巴结肿大，神经系统症状，血细胞减少症，高血清铁蛋白，高甘油三酯血症以及肝功能和凝血异常。在用Lamictal XR报告的HLH病例中，患者表现出全身性炎症（发烧，皮疹，肝脾肿大和器官系统功能障碍）和血液异常。据报道症状在开始治疗后的8至24天内发生。出现病理性免疫激活早期表现的患者应立即进行评估，并应考虑HLH的诊断。如果无法确定其他迹象或症状的病因，应停止X线XR。

多器官超敏反应和器官衰竭

拉莫三嗪已发生多器官超敏反应，也称为具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应。有些已经致命或威胁生命。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹和/或淋巴结病，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或肌炎，有时类似于急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。这种疾病的表达是可变的，这里可能未提及其他器官系统。

据报道，在癫痫临床试验中，接受拉莫三嗪治疗的3,796名成年患者中有2例和2,435例儿科患者中有4例与急性多器官功能衰竭和各种程度的肝功能衰竭相关的死亡人数。上市后的使用中也报告了因多器官功能衰竭引起的罕见死亡。

拉莫三嗪也有孤立的肝衰竭，无皮疹或其他器官累及的报道。

重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现超敏反应的早期表现（例如，发烧，淋巴结肿大）。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法确定其他迹象或症状的病因，应停止X线XR。

在开始使用Lamictal XR治疗之前，应指示患者皮疹或其他超敏反应的体征或症状（例如发烧，淋巴结病）预示着严重的医疗事件，并且患者应向医疗保健提供者报告任何此类情况立即。

5.4心脏节律和传导异常

体外测试表明，Lamictal XR在治疗相关浓度下具有IB类抗心律不齐活性[请参见临床药理学（12.2）] 。基于这种活动，在患有结构性心脏病或心肌缺血的患者中，LAMICTAL可以减慢心室传导（扩大QRS）并诱发心律失常，包括猝死。因此，在患有心脏传导异常（例如，二级或三度心脏传导阻滞），室性心律不齐或心脏病或异常（例如，心肌缺血，心力衰竭，结构性心脏病，Brugada）的患者中，避免使用Lamictal XR综合征或其他钠通道病）。并用其他钠通道阻滞剂可能会增加心律失常的风险。

血液异常

有报道称速释拉莫三嗪具有血液动力学障碍，可能与多器官超敏反应（也称为DRESS）相关，也可能不相关[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。这些疾病包括嗜中性白血球减少症，白细胞减少症，贫血，血小板减少症，全血细胞减少症，以及再生障碍性贫血和纯红细胞发育不良很少见。

自杀行为和观念

包括Lamictal XR在内的AED会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析表明，随机分配给1例AED的患者有自杀思维的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。或行为与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率估计为0.43％，而在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约1例每530名患者的自杀思维或行为发生情况。在该试验中，药物治疗患者中有4种自杀，而安慰剂治疗患者中没有自杀，但是事件的数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED治疗后1周就观察到AED自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间持续存在。由于分析中包含的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估自杀想法或行为的风险超过24周。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现作用机制不同且适应症范围广泛的AED引起的风险增加表明，该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5至100岁）之间没有显着变化。

表3通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开LAMICTAL XR或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，自杀念头或自杀行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

无菌性脑膜炎

拉莫三嗪治疗增加了无菌性脑膜炎的风险。由于其他原因导致未经治疗的脑膜炎有可能导致严重后果，因此还应评估患者的脑膜炎的其他原因并适当治疗。

小儿和成年患者服用拉莫三嗪用于各种适应症的无菌脑膜炎上市后病例已有报道。出现的症状包括头痛，发烧，恶心，呕吐和颈部僵硬。在某些情况下，还会出现皮疹，畏光，肌痛，畏寒，意识改变和嗜睡。据报道，症状在开始治疗后的1天到1个半月内发生。在大多数情况下，据报拉莫三嗪停用后症状缓解。再次接触导致症状迅速恢复（从重新开始治疗后的30分钟到1天），这种症状通常更为严重。 Some of the patients treated with lamotrigine who developed aseptic meningitis had underlying diagnoses of systemic lupus erythematosus or other autoimmune diseases.

Cerebrospinal fluid (CSF) analyzed at the time of clinical presentation in reported cases was characterized by a mild to moderate pleocytosis, normal glucose levels, and mild to moderate increase in protein. CSF white blood cell count differentials showed a predominance of neutrophils in a majority of the cases, although a predominance of lymphocytes was reported in approximately one third of the cases. Some patients also had new onset of signs and symptoms of involvement of other organs (predominantly hepatic and renal involvement), which may suggest that in these cases the aseptic meningitis observed was part of a hypersensitivity reaction [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] .

Potential Medication Errors

Medication errors involving Lamictal XR have occurred. In particular, the names LAMICTAL or lamotrigine can be confused with the names of other commonly used medications. Medication errors may also occur between the different formulations of LAMICTAL. To reduce the potential of medication errors, write and say LAMICTAL XR clearly. Depictions of the LAMICTAL XR extended-release tablets can be found in the Medication Guide. Each LAMICTAL XR tablet has a distinct color and white center, and is printed with “LAMICTAL XR” and the tablet strength. These distinctive features serve to identify the different presentations of the drug and thus may help reduce the risk of medication errors. LAMICTAL XR is supplied in round, unit-of-use bottles with orange caps containing 30 tablets. The label on the bottle includes a depiction of the tablets that further communicates to patients and pharmacists that the medication is LAMICTAL XR and the specific tablet strength included in the bottle. The unit-of-use bottle with a distinctive orange cap and distinctive bottle label features serves to identify the different presentations of the drug and thus may help to reduce the risk of medication errors. To avoid the medication error of using the wrong drug or formulation, patients should be strongly advised to visually inspect their tablets to verify that they are LAMICTAL XR each time they fill their prescription.

Concomitant Use with Oral Contraceptives

Some estrogen-containing oral contraceptives have been shown to decrease serum concentrations of lamotrigine [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Dosage adjustments will be necessary in most patients who start or stop estrogen-containing oral contraceptives while taking Lamictal XR [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . During the week of inactive hormone preparation (pill-free week) of oral contraceptive therapy, plasma lamotrigine levels are expected to rise, as much as doubling at the end of the week. Adverse reactions consistent with elevated levels of lamotrigine, such as dizziness, ataxia, and diplopia, could occur.

抽搐发作

As with other AEDs, LAMICTAL XR should not be abruptly discontinued. In patients with epilepsy there is a possibility of increasing seizure frequency. Unless safety concerns require a more rapid withdrawal, the dose of LAMICTAL XR should be tapered over a period of at least 2 weeks (approximately 50% reduction per week) [see Dosage and Administration ( 2.1 )] .

Status Epilepticus

Valid estimates of the incidence of treatment-emergent status epilepticus among patients treated with immediate-release lamotrigine are difficult to obtain because reporters participating in clinical trials did not all employ identical rules for identifying cases. At a minimum, 7 of 2,343 adult patients had episodes that could unequivocally be described as status epilepticus. In addition, a number of reports of variably defined episodes of seizure exacerbation (eg, seizure clusters, seizure flurries) were made.

Sudden Unexplained Death in Epilepsy (SUDEP)

During the premarketing development of immediate-release lamotrigine, 20 sudden and unexplained deaths were recorded among a cohort of 4,700 patients with epilepsy (5,747 patient-years of exposure).

Some of these could represent seizure-related deaths in which the seizure was not observed, eg, at night. This represents an incidence of 0.0035 deaths per patient-year. Although this rate exceeds that expected in a healthy population matched for age and sex, it is within the range of estimates for the incidence of sudden unexplained death in epilepsy (SUDEP) in patients not receiving lamotrigine (ranging from 0.0005 for the general population of patients with epilepsy, to 0.004 for a recently studied clinical trial population similar to that in the clinical development program for immediate-release lamotrigine, to 0.005 for patients with refractory epilepsy). Consequently, whether these figures are reassuring or suggest concern depends on the comparability of the populations reported upon with the cohort receiving immediate-release lamotrigine and the accuracy of the estimates provided. Probably most reassuring is the similarity of estimated SUDEP rates in patients receiving immediate-release lamotrigine and those receiving other AEDs, chemically unrelated to each other, that underwent clinical testing in similar populations. This evidence suggests, although it certainly does not prove, that the high SUDEP rates reflect population rates, not a drug effect.

Addition of Lamictal XR to a Multidrug Regimen that Includes Valproate

Because valproate reduces the clearance of lamotrigine, the dosage of lamotrigine in the presence of valproate is less than half of that required in its absence [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.2 ), Drug Interactions ( 7 )] .

Binding in the Eye and Other Melanin-Containing Tissues

Because lamotrigine binds to melanin, it could accumulate in melanin-rich tissues over time. This raises the possibility that lamotrigine may cause toxicity in these tissues after extended use. Although ophthalmological testing was performed in 1 controlled clinical trial, the testing was inadequate to exclude subtle effects or injury occurring after long-term exposure. Moreover, the capacity of available tests to detect potentially adverse consequences, if any, of lamotrigine's binding to melanin is unknown.

Accordingly, although there are no specific recommendations for periodic ophthalmological monitoring, prescribers should be aware of the possibility of long-term ophthalmologic effects.

实验室测试

False-Positive Drug Test Results

Lamotrigine has been reported to interfere with the assay used in some rapid urine drug screens, which can result in false-positive readings, particularly for phencyclidine (PCP). A more specific analytical method should be used to confirm a positive result.

Plasma Concentrations of Lamotrigine

The value of monitoring plasma concentrations of lamotrigine in patients treated with Lamictal XR has not been established. Because of the possible pharmacokinetic interactions between lamotrigine and other drugs, including AEDs (see Table 6 ), monitoring of the plasma levels of lamotrigine and concomitant drugs may be indicated, particularly during dosage adjustments. In general, clinical judgment should be exercised regarding monitoring of plasma levels of lamotrigine and other drugs and whether or not dosage adjustments are necessary.

Effect on Leukocytes

Treatment with Lamictal XR caused an increased incidence of subnormal (below the reference range) values in some hematology analytes (eg, total white blood cells, monocytes). The treatment effect (Lamictal XR % - Placebo %) incidence of subnormal counts was 3% for total white blood cells and 4% for monocytes.

不良反应

The following serious adverse reactions are described in more detail in the Warnings and Precautions section of the labeling:

•

Serious Skin Rashes [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]

•

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]

•

Multiorgan Hypersensitivity Reactions and Organ Failure [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]

•

Cardiac Rhythm and Conduction Abnormalities [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]

•

Blood Dyscrasias [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]

•

Suicidal Behavior and Ideation [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]

•

Aseptic Meningitis [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]

•

Withdrawal Seizures [see Warnings and Precautions ( 5.10 )]

•

Status Epilepticus [see Warnings and Precautions ( 5.11 )]

•

Sudden Unexplained Death in Epilepsy [see Warnings and Precautions ( 5.12 )]

Clinical Trial Experience with Lamictal XR for Treatment of Primary Generalized Tonic-Clonic and Partial-Onset Seizures

Most Common Adverse Reactions in Clinical Trials

Adjunctive Therapy in Patients with Epilepsy: Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

In these 2 trials, adverse reactions led to withdrawal of 4 (2%) patients in the group receiving placebo and 10 (5%) patients in the group receiving Lamictal XR. Dizziness was the most common reason for withdrawal in the group receiving Lamictal XR (5 patients [3%]). The next most common adverse reactions leading to withdrawal in 2 patients each (1%) were rash, headache, nausea, and nystagmus.

Table 4 displays the incidence of adverse reactions in these two 19-week, double-blind, placebo-controlled trials of patients with PGTC and partial onset seizures.