1适应症和用途

拉米西尔（盐酸特比萘芬）片剂适用于治疗由于皮肤癣菌引起的趾甲或指甲甲癣。

在开始治疗之前，应获取适当的指甲样本进行实验室检查[氢氧化钾（KOH）制剂，真菌培养或指甲活检]，以确认甲癣的诊断。

2剂量和给药

启动前评估

服用Lamisil片剂之前，请评估患者的慢性或活动性肝病证据[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1）] 。

剂量

指甲甲癣：每天一次250毫克片剂，持续6周。

趾甲甲癣：每天一次250毫克片剂，持续12周。

在真菌学治愈和停止治疗后的几个月，可以看到最佳的临床效果。这与指甲健康所需的时间有关。

3剂型和强度

片剂，一侧为250毫克，呈白色至淡黄色的圆形，双凸，斜面压印的片剂，一侧印有圆形“ Lamisil”，另一侧印有“ 250”。

4禁忌症

Lamisil片禁用于以下患者：

•由于有过敏反应的风险，对口服特比萘芬有过敏反应史[见不良反应（6.2）]

•慢性或活动性肝病[请参阅警告和注意事项（5.1）]

5警告和注意事项

肝毒性

Lamisil Tablets禁止用于患有慢性或活动性肝病的患者。处方Lamisil片之前，请进行肝功能检查，因为在患有和未患有肝病的患者中都可能发生肝毒性。在患有或未患有肝病的患者中使用Lamisil片剂均会发生肝衰竭的情况，有些会导致肝移植或死亡。

在报告的大多数与使用Lamisil片剂相关的肝脏病例中，患者都有严重的潜在全身疾病。在患有活动性或慢性肝病的患者中，肝事件的严重性和/或预后可能会更糟。建议定期监测肝功能检查。如果发生肝损伤的生化或临床证据，请停用Lamisil片剂。

警告患者，处方Lamisil片剂和/或其护理人员应向其医疗保健提供者立即报告任何持续性恶心，厌食，疲劳，呕吐，右上腹痛或黄疸，尿色暗淡或大便稀疏的症状或体征。建议有这些症状的患者停止口服特比萘芬，并立即评估患者的肝功能。

味觉障碍，包括味觉下降

据报道，使用Lamisil片剂会引起味觉障碍，包括味觉丧失。它可能严重到足以导致食物摄入减少，体重减轻，焦虑和抑郁症状。味觉障碍可能会在停药后几周内解决，但可能会持续（大于1年），或者可能是永久性的。如果出现味觉不适症状，应停止服用Lamisil片剂。

气味干扰，包括气味损失

据报道，使用Lamisil片剂会产生异味，包括气味消失。停止治疗后，气味障碍可能会缓解，但可能会延长（大于1年），或者可能是永久性的。如果出现异味症状，应停止服用Lamisil Tablets。

抑郁症状

上市后使用Lamisil Tablets时出现了抑郁症状。处方者应警惕抑郁症状的发生，并应指导患者向医生报告抑郁症状。

血液学影响

在对照临床试验中已观察到绝对淋巴细胞计数（ALC）的瞬时减少。在安慰剂对照试验中，接受Lamisil片的8/465名受试者（1.7％）和接受安慰剂的3/137名受试者（2.2％）有2次或更多次ALC降低至1000 / mm 3以下。对于已知或怀疑有免疫缺陷的患者，如果治疗持续超过6周，医生应考虑监测全血细胞计数。据报道严重中性粒细胞减少症。停用或停用支持性治疗的Lamisil片剂均可逆转。如果出现暗示继发感染的临床体征和症状，应进行全血细胞计数。如果中性粒细胞计数小于或等于1000细胞/ mm 3 ，则应停用Lamisil片剂并开始支持治疗。

严重的皮肤/超敏反应

售后报告中出现严重的皮肤/超敏反应[例如，史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死，多形性红斑，剥脱性皮炎，大疱性皮炎，以及具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）综合征的药物反应]。 DRESS综合征的表现可能包括皮肤反应（例如皮疹或剥脱性皮炎），嗜酸性粒细胞增多以及一种或多种器官并发症，例如肝炎，肺炎，肾炎，心肌炎和心包炎。如果出现进行性皮疹或上述药物反应的体征/症状，应停止使用Lamisil片剂治疗。

红斑狼疮

在上市后的经验中，据报道服用Lamisil片的患者出现皮肤和系统性红斑狼疮的沉淀和恶化。具有临床症状和体征提示红斑狼疮的患者应停用Lamisil片。

血栓性微血管病

特比萘芬已报道血栓性微血管病（TMA）的病例，包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征，其中一些是致命的。如果出现与TMA一致的临床症状和实验室检查结果，则停用特比萘芬。无法解释的血小板减少症和贫血的发现应促使进一步评估和考虑TMA的诊断。

6不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的发生率。

下表列出了在3项美国/加拿大安慰剂对照试验中观察到的最常报告的不良事件。报告的不良事件包括胃肠道症状（包括腹泻，消化不良和腹痛），肝脏检查异常，皮疹，荨麻疹，瘙痒和味觉障碍。据报道，在对照试验中使用Lamisil片剂后，眼晶状体和视网膜发生了变化。这些变化的临床意义尚不清楚。通常，不良事件是轻度的，短暂的，并且不会导致研究参与中断。

*肝酶异常大于或等于正常范围上限的2倍。

上市后经验

在批准的Lamisil片剂使用后，确认了以下不良事件。由于这些事件是从不确定规模的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少症，粒细胞缺乏症，严重的中性粒细胞减少症，血小板减少症，贫血，血栓性微血管病（TMA），包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征[请参阅警告和注意事项（5.5，5.8）]

免疫系统疾病：严重的超敏反应，例如血管性水肿和过敏反应（包括过敏反应），皮肤和系统性红斑狼疮的沉淀和加重[见警告和注意事项（5.7） ] ，类似血清病的反应

精神疾病：据报道，使用Lamisil片剂可引起焦虑和抑郁症状，且不受味觉困扰。在某些情况下，据报道，抑郁症状随着治疗的停止而减轻，并随着治疗的恢复而复发[见警告和注意事项（5.4） ] 。

神经系统疾病：使用拉米西尔片剂已报道了包括味觉丧失在内的味觉障碍病例。它可能严重到足以导致食物摄入减少，体重减轻，焦虑和抑郁症状。嗅觉障碍的情况下，包括嗅觉丧失，已经报道了与使用兰美抒片剂的[见警告和注意事项（5.2，5.3）]。已经报道了使用Lamisil片剂的感觉异常和感觉不足的情况。

眼疾：视野缺损，视力下降

耳朵和迷路障碍：听力障碍，眩晕，耳鸣

血管疾病：血管炎

胃肠道疾病：胰腺炎，呕吐

肝胆疾病：肝衰竭的情况会导致肝移植或死亡[见警告和注意事项（5.1） ] ，特发性和症状性肝损伤。使用拉米西尔片剂可观察到肝炎，胆汁淤积和肝酶升高的病例[见警告和注意事项（5.1） ] 。

皮肤和皮下组织疾病：严重的皮肤反应[例如，史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，剥脱性皮炎，大疱性皮炎以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）综合征的药物反应] [请参阅警告和注意事项 （5.6） ] ，急性全身性皮疹性脓疱病，牛皮癣样爆发或牛皮癣加重，光敏反应，脱发

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解症，关节痛，肌痛

一般疾病和给药部位情况：不适，疲劳，流感样疾病，发热

研究：有报道称华法令同时治疗的患者凝血酶原时间（延长和减少）发生改变，血肌酸磷酸激酶升高

7药物相互作用

药物相互作用

体内研究表明特比萘芬是CYP450 2D6同工酶的抑制剂。主要由CYP450 2D6同工酶代谢的药物包括以下药物类别：三环抗抑郁药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，β受体阻滞剂，抗心律失常药物1C类（例如flecainide和propafenone）和B型单胺氧化酶抑制剂。请仔细监控，并可能需要减少2D6代谢药物的剂量。在一项评估特比萘芬对健康志愿者（以正常代谢者为特征）中地昔帕明的影响的研究中，特比萘芬的使用导致C max升高2倍，曲线下面积（AUC）增加5倍。在这项研究中，显示出这些作用在Lamisil Tablets停用后4周的最后一次观察中持续存在。在健康受试者的研究中，其特征为右美沙芬的广泛代谢者（镇咳药和CYP2D6探针底物），特比萘芬可使尿液中右美沙芬/右美沙芬的代谢物比平均提高16到97倍。因此，特比萘芬可将大量的CYP2D6代谢物转化为不良的代谢物状态。

对人肝微粒体的体外研究表明，特比萘芬不抑制甲苯磺丁酰胺，乙炔雌二醇，乙氧基香豆素，环孢菌素，西沙必利和氟伐他汀的代谢。在健康志愿者中进行的体内药物相互作用研究表明，特比萘芬不影响安替比林或地高辛的清除率。特比萘芬使咖啡因的清除率降低19％。特比萘芬可使环孢菌素的清除率提高15％。

特比萘芬对氟康唑，考特莫唑（甲氧苄啶和磺胺甲恶唑），齐多夫定或茶碱的药代动力学影响不被认为具有临床意义。

单一剂量的氟康唑（100 mg）与单一剂量的特比萘芬共同给药可分别使特比萘芬的C max和AUC分别增加52％和69％。氟康唑是CYP2C9和CYP3A酶的抑制剂。基于这一发现，CYP2C9和CYP3A4的其他抑制剂（例如酮康唑，胺碘酮）同时给药时，也可能导致特比萘芬的全身暴露（C max和AUC）显着增加。

有自发报道同时服用特比萘芬和华法林的患者凝血酶原时间增加或减少，但是，Lamisil片剂与这些变化之间没有因果关系。

利福平（一种CYP450酶诱导剂）可使特比萘芬的清除率提高100％，而西米替丁（一种CYP450酶抑制剂）使特比萘芬的清除率降低33％。特比萘芬的清除率不受环孢素的影响。没有足够的药物与药物相互作用研究与以下类别的药物有关的信息：口服避孕药，激素替代疗法，降糖药，苯妥英钠，噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂。

食物互动

评价食物对拉米西尔片剂的作用。当将Lamisil Tablets与食物一起服用时，观察到特比萘芬的AUC增加不到20％。拉米西尔片可以带或不带食物一起服用。

8在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B
没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能预测人的反应，并且由于甲癣的治疗可以推迟到妊娠结束后进行，因此建议不要在妊娠期开始使用拉米西尔片剂。

已根据高达300 mg / kg /天的剂量在兔子和大鼠中进行口服生殖研究[根据人体表面积（BSA）比较，分别在兔子和大鼠中为最大推荐人剂量（MRHD）的12倍至23倍]尚未发现特比萘芬可导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。

护理母亲

口服后，特比萘芬存在于哺乳母亲的母乳中。牛奶中特比萘芬与血浆的比例为7：1。不建议在哺乳期妇女中使用Lamisil片剂治疗。

儿科用

Lamisil片剂在儿童甲癣患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Lamisil Tablets的临床研究并未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾功能不全

对于肾功能不全（肌酐清除率小于或等于50 mL / min）的患者，尚未充分研究使用Lamisil片剂。

肝功能不全

对于患有慢性或活动性肝病的患者，禁忌使用拉米西尔片[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ] 。在患有或未患有肝病的患者中使用Lamisil片剂均会发生肝衰竭的情况，有些会导致肝移植或死亡。在患有活动性或慢性肝病的患者中，肝事件的严重性和/或它们的结果可能更糟。

10过量

关于口服特比萘芬过量的临床经验有限。服用剂量不超过5克（每日治疗剂量的20倍），而不会引起严重的不良反应。过量的症状包括恶心，呕吐，腹痛，头晕，皮疹，尿频和头痛。

11说明

Lamisil片剂含有合成的烯丙胺抗真菌化合物盐酸特比萘芬。

化学上，特比萘芬盐酸盐为（E） -N- （6,6-二甲基-2-庚基-4-炔基） -N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐。分子量为327.90的经验式C 21 H 26 CIN和以下结构式：

盐酸特比萘芬是白色至类白色的细结晶粉末。自由溶于甲醇和二氯甲烷，溶于乙醇，微溶于水。

每个平板电脑包含：

有效成分：盐酸特比萘芬（相当于250毫克碱）。

非活性成分：胶体二氧化硅NF，羟丙基甲基纤维素USP，硬脂酸镁NF，微晶纤维素NF和淀粉羟乙酸钠NF。

12临床药理学

作用机理

特比萘芬是一种烯丙胺抗真菌药[见临床药理学（12.4） ] 。

药效学

Lamisil Tablets的药效学未知。

药代动力学

口服后，特比萘芬被很好地吸收（大于70％），由于首过代谢，Lamisil Tablets的生物利用度约为40％。每次250 mg剂量后2小时内出现1 mcg / mL的峰值血浆浓度； AUC约为4.56 mcg 。 h / mL。当Lamisil Tablets与食物一起服用时，观察到特比萘芬的AUC增幅小于20％。

在血浆中，特比萘芬大于99％与血浆蛋白结合，并且没有特异性结合位点。在稳态下，与单剂量相比，特比萘芬的峰值浓度高25％，血浆AUC升高2.5倍。血浆AUC的增加与〜36小时的有效半衰期一致。特比萘芬分布在皮脂和皮肤上。终末半衰期为200-400小时，可能表示特比萘芬从皮肤和脂肪等组织中的消除速度很慢。在排泄前，特比萘芬被至少7种CYP同工酶广泛代谢，主要贡献来自CYP2C9，CYP1A2，CYP3A4，CYP2C8和CYP2C19。尚未鉴定出具有与特比萘芬相似的抗真菌活性的代谢物。尿中消除了约70％的给药剂量。

在肾功能不全（肌酐清除率小于或等于50 mL / min）或肝硬化的患者中，特比萘芬的清除率与正常志愿者相比降低约50％。在临床试验中未发现性别对特比萘芬血液水平的影响。尚无特比萘芬稳态血浆浓度的临床相关年龄依赖性变化的报道。

微生物学

烯丙胺抗真菌药特比萘芬可通过抑制角鲨烯环氧酶来抑制麦角固醇（真菌细胞膜的重要组成部分）的生物合成。这导致真菌细胞死亡，主要是由于高浓度角鲨烯的积累所介导的膜通透性增加，而不是麦角甾醇缺乏。根据药物的浓度和体外真菌测试，盐酸特比萘芬可能具有杀真菌作用。但是，体外数据的临床意义尚不清楚。

已显示特比萘芬在体外和临床感染中均对下列微生物的大多数菌株具有活性：

毛癣菌

红毛癣菌

可获得以下体外数据，但其临床意义尚不清楚。在体外，特比萘芬对下列微生物的大多数菌株均表现出令人满意的MIC。但是，在足够且受到良好控制的临床试验中，尚未确定特比萘芬治疗这些微生物引起的临床感染的安全性和有效性：

白色念珠菌

表皮藻

短角镜

13毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期28个月的大鼠口腔致癌性研究中，以最高测试剂量69 mg / kg / day观察到雄性小鼠肝肿瘤的发生率增加（基于母体特比萘芬的AUC比较，MRHD的2倍）；但是，即使在最高测试剂量下未达到剂量限制性毒性，也未测试更高剂量。

各种体外（体内基因组突变，大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌的突变，大鼠肝细胞的DNA修复，中国仓鼠成纤维细胞的致突变性，中国仓鼠肺细胞的染色体畸变和姐妹染色单体交换）和体内（染色体）结果中国仓鼠的畸变，小鼠的微核试验）遗传毒性试验未发现诱变或分裂的潜力。

在大鼠中以最高300 mg / kg /天的剂量进行口服生殖研究（根据BSA比较，约为MRHD的12倍）并未显示出对生育力或其他生殖参数的任何特定影响。在怀孕的兔子中以150 mg /天的剂量使用盐酸特比萘芬的阴道内应用不会增加流产或早产的发生率，也不会影响胎儿参数。

动物毒理学和/或药理学

产品种类繁多，小鼠体内研究中，大鼠，狗和猴子，并且在使用大鼠，猴和人类肝细胞体外研究表明，肝脏过氧化物酶体增殖是一个特定的老鼠调查。但是，其他作用，包括增加肝脏重量和APTT，在狗和猴子中的剂量也达到了母体特比萘芬C ss谷水平的2-3倍，是MRHD时人类所见的水平。未测试更高剂量。

14临床研究

参加3项美国/加拿大安慰剂对照临床试验的有趾甲和/或指甲感染的受试者的反应说明了Lamisil片在治疗甲癣中的功效。

在第48周（治疗12周，完成治疗后36周进行随访）评估的第一个趾甲试验结果表明，在70％的受试者中，真菌学治愈是指同时出现阴性KOH和阴性培养物。 59％（59％）的受试者经历了有效的治疗（真菌治愈加0％的指甲受累或新的未受影响的指甲生长超过5mm）； 38％的受试者表现出了真菌学治愈和临床治愈（0％指甲受累）。

在皮肤癣菌癣的第二个趾甲试验中，也培养了非皮肤癣菌，证明了对皮肤癣菌的相似功效。尚未确定在存在皮肤癣菌的情况下培养的非皮肤癣菌的致病作用。这种关联的临床意义尚不清楚。

在第24周（治疗6周，完成治疗后18周进行随访）评估的指甲试验结果表明，在79％的受试者中可治愈真菌，在75％的受试者中有效治疗，且可治愈+ 59％的受试者可进行临床治愈。

首次趾甲试验获得总体成功的平均时间约为10个月，指甲试验为4个月。在第一个脚趾甲试验中，对于达到临床治愈后至少6个月以及完成Lamisil Tablets治疗后至少1年的受试者，其临床复发率约为15％。

16供应/存储和处理方式

拉米西尔 片剂以白色至淡黄色的圆形，双凸，斜面片剂的形式提供，其中含有250 mg特比萘芬的印记，该印记的一面印有圆形“ Lamisil”，另一面印有“ 250”。

瓶100片NDC 0078-0179-05

每瓶30片NDC 0078-0179-15

将Lamisil片剂存放在25°C（77°F）以下的温度下；在一个密闭的容器中。避光。

17患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的药物指南。

服用Lamisil片剂的患者应获得以下信息和说明：

• 如果患者出现以下任何症状，建议患者立即向医生报告或寻求紧急帮助：荨麻疹，口疮，皮肤起泡和脱皮，面部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀，吞咽或呼吸困难。拉米西尔片治疗应停止。
  
• 建议患者立即向医生报告任何持续性恶心，厌食，疲劳，呕吐，右上腹痛，黄疸，尿色暗淡或大便稀薄的症状。拉米西尔片治疗应停止。
  
• 建议患者向医生报告任何味觉紊乱，气味紊乱和/或抑郁症状，发烧，皮肤喷发，淋巴结肿大，红斑，结垢，色素损失和异常光敏性的迹象，这些症状可能会引起皮疹。拉米西尔片治疗应停止。
  
• 建议患者在使用Lamisil平板电脑时尽量减少暴露于自然和人工阳光下（晒黑床或UVA / B处理）。
  
• 告诫患者，如果他们忘记服用Lamisil药片，除非记得在下一次服药之前少于4小时，否则请尽快记住服用药片。
  
• 如果患者服用过多的Lamisil片剂，建议患者致电医生。

发行人：
诺华制药公司
新泽西州东汉诺威07936

©诺华

T2017-06
2017年1月

主要显示面板

Package Label – 250 mg Tablets

Rx Only NDC 0078-0179-15

Lamisil® (terbinafine hydrochloride)

30 Tablets

250 mg

Tablets equivalent to 250 mg base