拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片

拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的适应症和用法

拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片单独或作为完整方案或与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗体重至少35公斤的成人和儿童患者的1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。

关于奈韦拉平（拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的一种成分）在治疗HIV-1感染方面的其他重要用途：

• 基于在对照和非对照试验中观察到的严重且危及生命的肝毒性，不建议开始使用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片，除非在以下方面带来的益处超过风险：
  • CD4 +细胞计数大于250个/ mm 3的成年雌性，或
  • CD4 +细胞的成年男性每mm 3计数大于400个细胞[参见警告和注意事项（5.1） ]。

拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片剂量和给药

体重至少35千克的成人和儿童患者

导入期（给药的前14天）

每天口服一次拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定固定剂量片剂（包含150毫克拉米夫定，200毫克奈韦拉平和300毫克齐多夫定），然后每天口服一次拉米夫定150毫克和齐多夫定300毫克（12小时后） 。

维护（服药14天后）

如果可以耐受最初的14天服药，没有任何皮疹发生，建议的维持剂量为拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定固定剂量片剂（包含150毫克拉米夫定，200毫克奈韦拉平和300毫克齐多夫定）每天两次口服。

拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片可以带或不带食物服用。

病人监护

在基线和使用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片治疗的前18周期间，必须进行严格的临床和实验室监测，包括肝酶检测。在此期间的最佳监视频率尚未确定。一些专家建议，每月进行一次以上的临床和实验室监测，尤其是应包括在基线，剂量递增之前和剂量递增后两周对肝酶检测进行监测。在最初的18周后，在整个拉米夫定，齐多夫定和奈韦拉平片治疗期间应继续进行频繁的临床和实验室监测[参见警告和注意事项（5） ]。在某些情况下，尽管停止治疗，肝损伤仍在发展。

剂量调整

由于拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片是固定剂量的组合，无法调整，因此不建议用于：

• 体重小于35公斤的儿科患者[请参见在特定人群中使用（8.4）] 。
• 肌酐清除率低于每分钟50 mL的患者[请参见在特定人群中使用（8.6）] 。
• 肝功能不全的患者[请参见“在特定人群中使用（8.7）”） 。
• 出现剂量限制性不良反应的患者。

拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片中各个成分的液体和固体口服制剂均可用于这些人群。

皮疹患者

如果患者出现严重的皮疹或任何皮疹并伴有体质检查结果，请停用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片[见警告和注意事项（5.2）] 。如果患者在每天200 mg的14天导入期内出现轻度至中度皮疹而无体质症状，直到皮疹消退，请不要增加奈韦拉平剂量[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。每日一次导入给药期的总时间不应超过28天，此时应寻求替代方案。

肝事件患者

如果发生临床（症状性）肝事件，请永久停用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片。恢复后请勿重新启动拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片[请参阅警告和注意事项（5.1）]

剂量中断患者

对于中断拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片给药超过7天的患者，请使用导入期给药14天，重新开始推荐的拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定奈韦拉平片给药。

剂型和优势

拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片含有150 mg拉米夫定，200 mg奈韦拉平和300 mg齐多夫定。片剂为白色至灰白色，胶囊状，倒角，双凸，薄膜包衣，在一侧刻有“ I”，在另一侧刻有“ 47”。

禁忌症

拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片禁用：

• 在先前对拉米夫定，奈韦拉平或齐多夫定有超敏反应的患者中，
• 适用于中度或重度（分别为Child-Pugh B级或C级）肝功能不全的患者[请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.7）]。
• 用作职业和非职业暴露后预防（PEP）方案的一部分[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

警告和注意事项

肝毒性和肝功能损害

奈韦拉平（拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定的一种成分）治疗的患者有严重，危及生命的致命肝毒性，包括暴发性和胆汁淤积性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭。平板电脑。在对照临床试验中，接受奈韦拉平治疗的受试者中有4％（范围为0％至11％）的患者发生症状性肝事件，无论其严重程度如何，对照组为1％。

在治疗的前6周，无论严重程度如何，症状性肝事件的风险最大。经过18周的治疗，与对照组相比，奈韦拉平组的风险继续更高。但是，在治疗期间的任何时间都可能发生肝事件。在某些情况下，受试者表现出非特异性，前驱性体征或乏力，不适，厌食，恶心，黄疸，肝压痛或肝肿大的症状或体征，有或没有最初的血清转氨酶水平异常。在约有症状性肝不良事件的受试者中观察到皮疹。发烧和类似流感的症状伴随着这些肝病。一些事件，尤其是那些有皮疹和其他症状的事件，已发展为肝衰竭，并伴有转氨酶升高，伴或不伴高胆红素血症，肝性脑病，部分凝血活酶时间延长或嗜酸性粒细胞增多。在一些与奈韦拉平使用有关的皮肤和/或肝反应的患者中观察到横纹肌溶解。肝炎/肝衰竭可能与过敏反应有关，包括严重的皮疹或皮疹，并伴有发烧，全身不适，疲劳，肌肉或关节酸痛，水泡，口腔病变，结膜炎，面部水肿，嗜酸性粒细胞增多，粒细胞减少，淋巴结肿大或肾脏功能障碍。必须建议有肝炎体征或症状的患者停用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片，并立即寻求医学评估，其中应包括肝酶检查。

奈韦拉平治疗的前18周是关键时期，在此期间需要对患者进行严格的临床和实验室监测，以发现可能威胁生命的肝事件。尚未确定此时间段内的最佳监视频率。一些专家建议临床和实验室监测的频率要高于每月一次，尤其是在基线，剂量递增之前和剂量递增后两周进行肝酶检测。在最初的18周之后，整个奈韦拉平治疗期间应继续进行频繁的临床和实验室监测。

如果患者出现暗示肝炎和/或超敏反应的体征或症状，应立即检查转氨酶。对于在治疗的前18周内出现皮疹的所有患者，也应立即检查转氨酶。医师和患者应警惕肝炎的体征或症状的出现，例如疲劳，不适，厌食，恶心，黄疸，胆红素尿症，无粪便，肝压痛或肝肿大。在这种情况下，即使转氨酶最初是正常的，也可以考虑进行肝毒性的诊断[参见剂量和用法（2.2）]。

如果出现临床肝炎或转氨酶升高并伴有皮疹或其他全身症状，请永久停用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片。恢复后请勿重启拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片。在某些情况下，尽管停止治疗，肝损伤仍在发展。

患有肝事件（包括潜在致命事件）风险最大的患者是CD4 +细胞计数高的女性。一般而言，在治疗的前6周内，女性发生症状性，通常与皮疹相关的肝病的风险比男性高3倍（6％比2％），并且患者在开始治疗时CD4 +细胞计数较高奈韦拉平治疗出现症状性肝事件的风险较高。在回顾性回顾中，与CD4 +细胞计数少于250个细胞/ mm 3的女性相比，CD4 +细胞计数大于250个细胞/ mm 3的女性发生肝不良事件的风险高12倍（11％比1 ％）。 CD4 +细胞计数大于400个细胞/ mm 3的男性患病风险增加（6％，而CD4 +细胞计数小于400个细胞/ mm 3的男性为1％）。但是，所有患者，无论性别，CD4 +细胞计数或抗逆转录病毒治疗史，均应进行肝毒性监测，因为据报所有CD4 +细胞计数均出现症状性肝不良事件。在开始使用奈韦拉平治疗后，合并感染乙肝或丙肝和/或转氨酶升高，与更高的以后发生症状事件的风险（开始奈韦拉平治疗后6周或更长时间）和AST或ALT无症状增加有关。

此外，在暴露后预防（PEP）的情况下，未经批准使用多剂奈韦拉平的HIV-1未感染个体，据报道有严重的肝毒性（包括一次需要进行肝衰竭）。禁止将奈韦拉平用于职业性和非职业性PEP [见禁忌症（4） ]。

在一些肝纤维化或肝硬化患者中观察到奈韦拉平谷浓度增加。因此，请仔细监测肝纤维化或肝硬化患者的药物诱导毒性证据。请勿对患有中度或重度（Child-Pugh B级或C级）肝功能不全的患者服用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片[请参阅禁忌症（4），在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ]。

皮肤反应

奈韦拉平是拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的组成部分，据报道与严重和危及生命的皮肤反应（包括致命病例）有关，在治疗的前六周内最频繁发生。这些包括史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解和以皮疹，体质检查结果以及包括肝衰竭在内的器官功能障碍为特征的超敏反应。在一些与奈韦拉平使用有关的皮肤和/或肝反应的患者中观察到横纹肌溶解。在对照的临床试验中，在前6周内有2％的奈韦拉平接受者报告了3级和4级皮疹，而安慰剂组的这一比例不到1％。

出现严重皮肤反应或超敏反应的症状或体征的患者（包括但不限于严重的皮疹或皮疹，伴有发烧，全身不适，疲劳，肌肉或关节疼痛，水泡，口腔病变，结膜炎，面部水肿和/或肝炎，嗜酸性粒细胞减少，粒细胞减少，淋巴结肿大和肾功能不全），必须永久停用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片，并立即寻求医学评估。严重的皮疹，皮疹合并转氨酶升高或其他症状或过敏反应后，请勿重新启动拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片。

如果患者出现怀疑与奈韦拉平有关的皮疹，请立即进行转氨酶测定。对于与皮疹相关的转氨酶升高的患者，应永久停用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片[见警告和注意事项（5.1） ]。

奈韦拉平的治疗必须在14天的每天200 mg（儿童患者每天150 mg / m 2每天）的开始治疗期开始，这已被证明可以减少皮疹的发生。如果患者出现严重的皮疹或任何皮疹并伴有体质检查结果，请停用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片。在每天200 mg（儿童患者每天150 mg / m 2 ）的14天导入期内，不要对患有轻度至中度皮疹但无体质症状的患者增加拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的剂量，直到皮疹解决了。每日一次导入给药期的总持续时间不得超过28天，此时应寻求替代方案[参见剂量和用法（2.3） ]。如果发生任何严重程度的孤立性皮疹，必须严密监视患者。皮疹发作后延迟停止拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片治疗可能导致更严重的反应。

与奈韦拉平相比，女性患皮疹的风险似乎比男性高。

在一项临床试验中，同时使用泼尼松（奈韦拉平给药的前14天每天服用40 mg）与奈韦拉平治疗的前6周皮疹的发生率和严重程度增加有关。因此，不建议使用泼尼松预防与奈韦拉平相关的皮疹。

血液毒性/骨髓抑制

齐多夫定是拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的成分，特别是在患有晚期HIV-1疾病的患者中，它与包括中性粒细胞减少症和贫血在内的血液学毒性有关。拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片在骨髓受损的患者中应谨慎使用，这些患者的粒细胞计数少于1,000细胞/ mm 3或血红蛋白少于9.5克/ dL [见不良反应（6.1）] 。强烈建议接受拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片治疗的晚期HIV-1疾病患者经常进行血液计数。建议对其他感染HIV-1的患者进行定期血细胞计数。如果出现贫血或中性粒细胞减少，可能需要中断剂量。

肌病

肌病和肌炎的病理变化与HIV-1疾病相似，与拉多夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的成分齐多夫定的长期使用有关，因此拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定治疗可能会发生平板电脑。

乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，使用核苷类似物（包括拉米夫定和齐多夫定，拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片）可导致乳酸性酸中毒和严重脂肪变性的肝炎，包括致命病例。这些病例大多数是女性。用抗逆转录病毒核苷类似物治疗的患者中，女性和肥胖可能是发展乳酸性酸中毒和严重肝脂肪变性的危险因素。请参阅EPIVIR（拉米夫定）和RETROVIR（齐多夫定）的完整处方信息。如果拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片出现临床或实验室检查结果提示存在乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（即使没有明显的转氨酶升高，也可能包括肝肿大和脂肪变性），则应暂停使用该药。

乙型肝炎病毒合并感染患者

肝炎的治疗后加重：拉米夫定（拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的一种成分）停药后，发生了肝炎加重的临床和实验室证据。请参阅EPIVIR（拉米夫定）的完整处方信息。停止治疗后，应至少在几个月内对患者进行临床和实验室随访密切监测。

拉米夫定耐药性HBV的出现：对于双重感染HIV-1和HBV的受试者，尚未确定拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎的安全性和有效性。据报道，在同时感染乙肝病毒的情况下接受含拉米夫定抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染者中，出现了与拉米夫定耐药相关的乙肝病毒变异株。请参阅EPIVIR（拉米夫定）的完整处方信息。

在HIV-1 / HCV合并感染的患者中使用干扰素和利巴韦林为基础的治疗方案

接受或不接受含有利巴韦林，拉米夫定和齐多夫定（拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的成分）的干扰素阿尔法的患者，应密切监测与治疗相关的毒性，尤其是肝代偿失调，中性粒细胞减少和贫血。请参阅EPIVIR（拉米夫定）和RETROVIR（齐多夫定）的完整处方信息。拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片停药应被视为医学上适当的药物。如果观察到临床毒性恶化，包括肝代偿失调（例如，Child-Pugh大于6），还应考虑减少剂量或停用干扰素α，利巴韦林或两者，或减少剂量（参见有关干扰素和利巴韦林的完整处方信息）。

据报道，接受利巴韦林和齐多夫定治疗的HIV-1 / HCV合并感染患者贫血加剧。不建议同时使用利巴韦林和拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片。

胰腺炎

拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片应在有胰腺炎病史或其他严重胰腺炎危险因素的患者中谨慎使用。如果临床症状，症状或提示胰腺炎的实验室异常发生，应立即停止使用拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片治疗[见不良反应（6.1）]。

脂肪萎缩

齐多夫定（拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的一种成分）治疗与皮下脂肪的流失有关。脂肪萎缩的发生率和严重程度与累积暴露有关。这种减脂现象在面部，四肢和臀部最为明显，可能仅是部分可逆的，而改用不含齐多夫定的治疗方案可能要花费数月至数年的时间。在使用含齐多夫定的产品治疗期间，应定期评估患者的脂肪萎缩迹象，如果可行，如果怀疑存在脂肪萎缩，应改用其他治疗方案。

药物相互作用

有关已建立的和潜在的药物相互作用的列表，请参见表5 [请参见药物相互作用（7） ]。

不建议同时使用圣约翰草（贯叶连翘）或含圣约翰草的产品和奈韦拉平（拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的成分）。预计将圣约翰草与非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）（包括奈韦拉平）并用，可大幅降低NNRTI浓度，并可能导致奈韦拉平的水平降至最佳水平，并导致病毒学应答丧失和可能的抗药性奈韦拉平或NNRTI类。

抵抗性

奈韦拉平（拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定片的成分）不得用作治疗HIV-1的单一药物，也不得作为治疗失败方案的唯一药物。当奈韦拉平单药治疗时，抗药性病毒迅速出现。与奈韦拉平联用的新抗逆转录病毒药物的选择应考虑潜在的交叉耐药性。停用含有奈韦拉平的抗逆转录病毒疗法时，应考虑奈韦拉平的长半衰期；如果同时终止半衰期比奈韦拉平短的抗逆转录病毒药物，则仅奈韦拉平的低血浆浓度可能会持续一周或更长时间，随后可能会产生病毒耐药性[参见微生物学（12.4） ]。

免疫重建综合症

据报道，接受拉米夫定，齐多夫定和奈韦拉平联合抗逆转录病毒疗法治疗的患者存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎或肺结核）产生炎性反应，可能需要进一步评估和治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和格林-巴利综合症）在免疫重建过程中也会发生，但是起效时间变化更大，并且可能在治疗开始后数月发生。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 血液学毒性，包括中性粒细胞减少症和贫血[见盒装警告，警告和注意事项（5.3）] 。
• 症状性肌病[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.4）] 。
• 乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性[见盒装警告，警告和注意事项（5.5）] 。
• 乙型肝炎病情加重[见框内警告，警告和注意事项（5.6）] 。
• 合并感染HIV-1和丙型肝炎的患者的肝代偿失调[见警告和注意事项（5.7）] 。
• 接受病毒唑和齐多夫定的HIV-1 / HCV合并感染患者的贫血加重[见警告和注意事项（5.7）] 。
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.8）] 。
• 免疫重建综合症[请参阅警告和注意事项（5.12）] 。
• 脂肪萎缩[见警告和注意事项（5.9）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

拉米夫定和齐多夫定

拉米夫定加齐多夫定作为独立制剂给药：在每天300 mg拉米夫定加每天600 mg齐多夫定的4项随机对照试验中，观察到以下选定的不良反应和实验室异常（参见表1和2）。

表1.在4项对照临床试验中选择的临床不良反应（频率大于或等于5％），其中拉米夫定每天300 mg，齐多夫定每天600 mg

在2,613名接受拉米夫定的成年患者中，有9例在对照临床试验中观察到胰腺炎[见警告和注意事项（5.8）]。

表2列出了在治疗过程中观察到的某些实验室异常。

表2.每天300 mg拉米夫定加每日600 mg齐多夫定的4项对照临床试验中成人中选定实验室异常的频率a

ULN =正常上限。

ANC =中性粒细胞绝对计数。

n =评估的患者人数。

a在基线时有轻度实验室异常的患者中这些实验室异常的频率较高。

奈韦拉平

成人患者的临床试验经验：与奈韦拉平相关的最严重的不良反应是肝炎，肝功能衰竭，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解和超敏反应。肝炎/肝衰竭可能是孤立的或与超敏反应征兆相关，其中可能包括严重的皮疹或皮疹，并伴有发烧，全身不适，疲劳，肌肉或关节疼痛，水泡，口腔病变，结膜炎，面部水肿，嗜酸性粒细胞增多，粒细胞减少，淋巴结肿大，或肾功能不全[见盒装警告和警告及注意事项（ 5.1，5.2）]。

肝反应

在对照临床试验中，接受奈韦拉平治疗的受试者中有4％（范围为0％至11％）的患者发生症状性肝事件，无论其严重程度如何，对照组为1％。女性和较高的CD4 +细胞计数（女性每mm 3多于250个细胞，男性每mm 3多于400个细胞）使患者发生这些事件的风险增加[参见盒装警告和警告及注意事项（5.1）]。

接受奈韦拉平治疗的受试者中有6％（范围为0％至9％）的无症状转氨酶升高（AST或ALT大于5倍ULN），对照组为6％。在开始使用奈韦拉平治疗后，合并感染乙肝或丙肝和/或转氨酶升高，与更高的以后发生症状事件的风险（开始奈韦拉平治疗后6周或更长时间）和AST或ALT无症状增加有关。

在接受奈韦拉平的受试者中，与对照组相比，肝酶异常（AST，ALT，GGT）的发生频率更高（见表4）。

皮肤反应

奈韦拉平最常见的临床毒性是皮疹，该皮疹可能是严重的或危及生命[见盒装警告和警告及注意事项（5.2） ]。皮疹最常见于治疗的前6周。皮疹通常是轻度至中度，位于躯干，面部和四肢的斑丘疹性红斑皮疹，伴或不伴瘙痒。在对照的临床试验中（试验1037、1038、1046和1090），在接受奈韦拉平治疗的受试者中，有13％的人报告了1级和2级皮疹，而在治疗的前6周中接受安慰剂的人则为6％。据报道，有2％的奈韦拉平接受者发生3级和4级皮疹，而接受安慰剂的受试者不到1％。妇女往往更容易发生与奈韦拉平有关的皮疹[见盒装警告和警告及注意事项（5.2）]。

表3显示了在安慰剂对照试验中，超过2％的接受奈韦拉平的受试者中观察到的与治疗有关的中等强度或严重强度的不良经历。

表3在成人安慰剂对照试验中发生中度或重度药物相关事件的受试者百分比

1 Background therapy included 3TC for all subjects and combinations of NRTIs and PIs. Subjects had CD4 + cell counts less than 200 cells/mm 3 .

2 Background therapy included ZDV and ZDV+ddI; nevirapine monotherapy was administered in some subjects. Subjects had CD4 + cell count greater than or equal to 200 cells/mm 3 .

实验室异常

Liver enzyme test abnormalities (AST, ALT) were observed more frequently in subjects receiving nevirapine than in controls (Table 4). Asymptomatic elevations in GGT occur frequently but are not a contraindication to continue nevirapine therapy in the absence of elevations in other liver enzyme tests. Other laboratory abnormalities (bilirubin, anemia, neutropenia, thrombocytopenia) were observed with similar frequencies in clinical trials comparing nevirapine and control regimens (see Table 4).

Table 4 Percentage of Adult Subjects with Laboratory Abnormalities

1 Background therapy included 3TC for all subjects and combinations of NRTIs and PIs. Subjects had CD4 + cell counts less than 200 cells/mm 3 .

2 Background therapy included ZDV and ZDV+ddI; nevirapine monotherapy was administered in some subjects. Subjects had CD4 + cell count greater than or equal to 200 cells/mm 3 .

Clinical Trial Experience in Pediatric Patients

Adverse events were assessed in BI Trial 1100.1032 (ACTG 245), a double-blind, placebo-controlled trial of nevirapine (n=305) in which pediatric subjects received combination treatment with nevirapine. In this trial two subjects were reported to experience Stevens-Johnson syndrome or Stevens-Johnson/toxic epidermal necrolysis transition syndrome. Safety was also assessed in trial BI 1100.882 (ACTG 180), an open-label trial of nevirapine (n=37) in which subjects were followed for a mean duration of 33.9 months (range: 6.8 months to 5.3 years, including long-term follow-up in 29 of these subjects in trial BI 1100.892). The most frequently reported adverse events related to nevirapine in pediatric subjects were similar to those observed in adults, with the exception of granulocytopenia, which was more commonly observed in children receiving both zidovudine and nevirapine. Cases of allergic reaction, including one case of anaphylaxis, were also reported.

The safety of nevirapine was also examined in BI Trial 1100.1368, an open-label, randomized clinical trial performed in South Africa in which 123 HIV-1 infected treatment-naïve subjects between 3 months and 16 years of age received combination treatment with nevirapine oral suspension, lamivudine and zidovudine for 48 weeks. Rash (all causality) was reported in 21% of the subjects, 4 (3%) of whom discontinued drug due to rash. All 4 subjects experienced the rash early in the course of therapy (less than 4 weeks) and resolved upon nevirapine discontinuation. Other clinically important adverse events (all causality) include neutropenia (9%), anemia (7%), and hepatotoxicity (2%) [see Clinical Studies (14.2)] .

上市后经验

The following reactions have been identified during post-approval use of lamivudine, nevirapine, and zidovudine.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Body as a Whole: Redistribution/accumulation of body fat [see Warnings and Precautions (5.9)] .

Cardiovascular: Cardiomyopathy.

Endocrine and Metabolic: Gynecomastia, hyperglycemia.

Gastrointestinal: Oral mucosal pigmentation, stomatitis.

General: Vasculitis, weakness.

Hemic and Lymphatic: Anemia, (including pure red cell aplasia and anemias progressing on therapy), lymphadenopathy, splenomegaly.

Hepatic and Pancreatic: Lactic acidosis and hepatic steatosis, pancreatitis, posttreatment exacerbation of hepatitis B [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.5), (5.6),( 5.8)] .

Hypersensitivity: Sensitization reactions (including anaphylaxis), urticaria.

Musculoskeletal: Muscle weakness, CPK elevation, rhabdomyolysis.

Nervous: Paresthesia, peripheral neuropathy, seizures.

Respiratory: Abnormal breath sounds/wheezing.

Skin: Alopecia, erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome.

Nevirapine

Body as a Whole: fever, somnolence, drug withdrawal [ see Drug Interactions (7) ], redistribution/accumulation of body fat [ see Warnings and Precautions (5.9) ]

Gastrointestinal: vomiting

Liver and Biliary: jaundice, fulminant and cholestatic hepatitis, hepatic necrosis, hepatic failure Hematology: anemia, eosinophilia, neutropenia

Investigations: decreased serum phosphorus

Musculoskeletal: arthralgia, rhabdomyolysis associated with skin and/or liver reactions

Neurologic: paraesthesia

Skin and Appendages: allergic reactions including anaphylaxis, angioedema, bullous eruptions, ulcerative stomatitis and urticaria have all been reported. In addition, hypersensitivity syndrome and hypersensitivity reactions with rash associated with constitutional findings such as fever, blistering, oral lesions, conjunctivitis, facial edema, muscle or joint aches, general malaise, fatigue, or significant hepatic abnormalities, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) [ see Warnings and Precautions (5.1) ] plus one or more of the following: hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, lymphadenopathy, and/or renal dysfunction have been reported.

In postmarketing surveillance anemia has been more commonly observed in children although development of anemia due to concomitant medication use cannot be ruled out.

药物相互作用

齐多夫定

Agents Antagonistic with Zidovudine

Concomitant use of zidovudine with the following drugs should be avoided since an antagonistic relationship has been demonstrated in vitro:

• 司他夫定
• Doxorubicine
• Nucleoside analogues, eg, ribavirin

Hematologic/Bone Marrow Suppressive/Cytotoxic Agents

Coadministration with the following drugs may increase the hematologic toxicity of zidovudine:

• Ganciclovir
• Interferon alfa
• 利巴韦林
• Other bone marrow suppressive or cytotoxic agents

拉米夫定

山梨糖醇

Coadministration of single doses of lamivudine and sorbitol resulted in a sorbitol dose-dependent reduction in lamivudine exposures. When possible, avoid use of sorbitol-containing medicines with lamivudine-containing medicines [see Clinical Pharmacology (12.3)] .

奈韦拉平

Nevirapine is principally metabolized by the liver via the cytochrome P450 isoenzymes, 3A and 2B6. Nevirapine is known to be an inducer of these enzymes. As a result, drugs that are metabolized by these enzyme systems may have lower than expected plasma levels when co-administered with nevirapine.

The specific pharmacokinetic changes that occur with co-administration of nevirapine and other drugs are listed in Clinical Pharmacology , Table 7. Clinical comments about possible dosage modifications based on established drug interactions are listed in Table 5. The data in Tables 5 and 7 are based on the results of drug interaction trials conducted in HIV-1 seropositive subjects unless otherwise indicated. In addition to established drug interactions, there may be potential pharmacokinetic interactions between nevirapine and other drug classes that are metabolized by the cytochrome P450 system. These potential drug interactions are also listed in Table 5. Although specific drug interaction trials in HIV-1 seropositive subjects have not been conducted for some classes of drugs listed in Table 5, additional clinical monitoring may be warranted when co-administering these drugs.

The in vitro interaction between nevirapine and the antithrombotic agent warfarin is complex. As a result, when giving these drugs concomitantly, plasma warfarin levels may change with the potential for increases in coagulation time. When warfarin is co-administered with nevirapine, anticoagulation levels should be monitored frequently.

Table 5 Established and Potential Drug Interactions: Use with Caution, Alteration in Dose or Regimen May Be Needed Due to Drug Interaction Established Drug Int