利奈唑胺口服混悬剂的适应症和用法

利奈唑胺可用于在以下特定条件下治疗由指定微生物的敏感菌株引起的感染。利奈唑胺未用于治疗革兰氏阴性感染。如果记录或怀疑有伴随的革兰氏阴性病原体，立即开始特定的革兰氏阴性疗法是至关重要的[见警告和注意事项（5.4） ]。

肺炎

由金黄色葡萄球菌（对甲氧西林敏感和耐药的菌株）或肺炎链球菌引起的医院内肺炎[参见临床研究（14） ]。

由肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎，包括并发菌血症或金黄色葡萄球菌（仅对甲氧西林敏感的分离株）[见临床研究（14） ]。

皮肤和皮肤结构感染

由金黄色葡萄球菌（对甲氧西林敏感和耐药的分离株），化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂的皮肤和皮肤结构感染，包括糖尿病足感染，无伴发性骨髓炎。利奈唑胺尚未用于治疗褥疮性溃疡[见临床研究（14） ]。

由金黄色葡萄球菌（仅对甲氧西林敏感的分离株）或化脓性链球菌引起的简单的皮肤和皮肤结构感染[参见临床研究（14） ]。

耐万古霉素的粪肠球菌感染

耐万古霉素的粪肠球菌感染，包括并发菌血症的病例[参见临床研究（14） ]。

用法

为减少耐药菌的产生并保持利奈唑胺和其他抗菌药物的有效性，利奈唑胺仅应用于治疗已证实或强烈怀疑是由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

给予利奈唑胺制剂超过28天的安全性和有效性尚未在对照临床试验中进行评估。

利奈唑胺口服悬浮液的剂量和给药

一般剂量和管理

表1列出了利奈唑胺制剂治疗感染的推荐剂量。

从静脉给药改为口服给药时，无需调整剂量。

口服悬浮液的组成

口服混悬剂利奈唑胺以粉剂/颗粒剂的形式提供。轻拍瓶子以松开粉末。分两部分添加总量为123 mL的蒸馏水。加入前半部分后，剧烈摇晃以润湿所有粉末。然后加入另一半水，并剧烈摇晃以获得均匀的悬浮液。配制后，每5毫升悬浮液均含100毫克利奈唑胺。使用前，将瓶子倒转3至5次，轻轻混合。不要摇晃。在室温下储存构成的悬浮液。组成后21天内使用。

剂型和优势

利奈唑胺口服混悬液：干燥，白色至灰白色，橙味颗粒/粉末。按照指示组成时，每个瓶子将包含150 mL悬浮液，每5 mL相当于100 mg利奈唑胺。

禁忌症

过敏症

利奈唑胺制剂禁止用于已知对利奈唑胺或任何其他产品成分过敏的患者。

单胺氧化酶抑制剂

服用任何抑制单胺氧化酶A或B的药物的患者（如苯乙嗪，异卡巴肼）或在服用任何此类药物的两周内，不得使用利奈唑胺。

警告和注意事项

骨髓抑制

接受利奈唑胺治疗的患者已有骨髓抑制（包括贫血，白细胞减少症，全血细胞减少症和血小板减少症）的报道。在已知结果的情况下，停用利奈唑胺后，受影响的血液学参数已升高至治疗前水平。接受利奈唑胺治疗的患者应每周监测全血细胞计数，尤其是接受利奈唑胺治疗超过两周的患者，既往患有骨髓抑制的患者，接受伴随产生骨髓抑制作用的药物的患者，或患有之前或同时接受过抗生素治疗。在骨髓抑制恶化或恶化的患者中应考虑停用利奈唑胺治疗。

周围和视神经病变

已经报道了利奈唑胺治疗的患者的周围和视神经病变，主要是治疗时间超过建议的最大持续时间28天的患者。在视神经病变发展为视力丧失的情况下，对患者的治疗时间超过了建议的最大持续时间。据报道，一些接受利奈唑胺治疗不到28天的患者出现视物模糊。儿童周围神经和视神经病变也有报道。

如果患者出现视力障碍症状，例如视力改变，色觉改变，视力模糊或视野缺损，建议立即进行眼科评估。无论服用利奈唑胺的治疗时间长短，所有服用利奈唑胺的患者（≥3个月）和所有报告新视觉症状的患者均应监测其视觉功能。如果发生周围或视神经病变，应权衡利奈唑胺在这些患者中的继续使用与潜在风险的权衡。

血清素综合症

关于5-羟色胺综合症的自发报道，包括与利奈唑胺和5-羟色胺能药合用的致命病例，包括抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。

除非临床上适当，并且仔细观察患者的血清素综合症或神经安定性恶性综合症样（NMS样）反应的体征和/或症状，否则不得对类癌综合症患者和/或服用以下任何药物的患者施用利奈唑胺：5-羟色胺再摄取抑制剂，三环抗抑郁药，5-羟色胺5-HT1受体激动剂（曲普坦），哌替啶，安非他酮或丁螺环酮[参见药物相互作用（7）和临床药理学（12.3） ]。

在某些情况下，已经接受血清素抗抑郁药或丁螺环酮治疗的患者可能需要利奈唑胺的紧急治疗。如果没有利奈唑胺的替代品，并且利奈唑胺的潜在益处超过了血清素综合征或类似NMS反应的风险，应立即停止血清素能抗抑郁药的使用，并给予利奈唑胺治疗。应监测患者两周（如果服用氟西汀则为五周）或直到最后一次利奈唑胺给药后24小时，以先到者为准。血清素综合征或NMS样反应的症状包括体温过高，僵硬，肌阵挛，自主神经不稳定和精神状态改变，包括剧烈躁动发展为ir妄和昏迷。还应监测患者的抗抑郁药停药症状（有关相关停药症状的说明，请参见指定药物的包装说明书）。

一项与导管相关的血流感染（包括导管部位感染）患者的研究中的死亡率失衡

在一项开放标签研究中，在患有血管内导管相关感染的重症患者中，利奈唑胺治疗的患者相对于万古霉素/双氧西林/奥沙西林的死亡率不平衡[78/363（21.5％）vs. 58/363（16.0％） ）;比值比为1.426，95％CI为0.970，2.098]。尽管尚未确定因果关系，但这种观察到的失衡主要发生在接受利奈唑胺治疗的患者中，其中革兰氏阴性病原体，混合的革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体，或在基线时未发现病原体，但在仅革兰氏阳性感染。

利奈唑胺未经批准，不应用于治疗与导管相关的血流感染或导管部位感染的患者。

利奈唑胺对革兰氏阴性病原体没有临床活性，也未用于治疗革兰氏阴性菌。如果记录或怀疑有伴随的革兰氏阴性病原体，立即开始特定的革兰氏阴性疗法是至关重要的[见适应症和用法（1） ]。

艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有的抗菌剂（包括利奈唑胺）都使用艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗无效，可能需要行结肠切除术。所有在使用抗生素后出现腹泻的患者中都必须考虑CDAD。

有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停止不针对艰难梭菌的抗生素持续使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗生素治疗以及手术评估。

潜在的相互作用导致血压升高

除非对患者的潜在血压升高进行监测，否则不应将利奈唑胺用于高血压，嗜铬细胞瘤，甲状腺毒症和/或服用以下任何一种药物的患者：直接和间接作用的拟交感神经药（例如伪麻黄碱），血管加压药（例如，肾上腺素，去甲肾上腺素），多巴胺能药物（例如，多巴胺，多巴酚丁胺）[参见药物相互作用（7）和临床药理学（12.3） ] 。

乳酸性酸中毒

据报道，使用利奈唑胺可导致乳酸性酸中毒。在报告的病例中，患者反复出现恶心和呕吐。接受利奈唑胺治疗时出现恶心或呕吐反复发作，无法解释的酸中毒或碳酸氢盐水平低的患者应立即接受医学评估。

抽搐

用利奈唑胺治疗的患者有惊厥的报道。在某些情况下，据报告有癫痫病史或癫痫发作的危险因素。

低血糖症

据报道，使用可逆性，非选择性MAO抑制剂利奈唑胺治疗的糖尿病患者接受胰岛素或口服降糖药后，出现症状性低血糖的上市后案例。在接受胰岛素或降糖药的糖尿病患者中，一些MAO抑制剂与降糖发作有关。虽然尚未确定利奈唑胺与低血糖之间的因果关系，但应谨慎对待糖尿病患者使用利奈唑胺治疗时可能发生的降血糖反应。

如果发生低血糖症，则可能需要减少胰岛素或口服降糖药的剂量，或终止口服降糖药，胰岛素或利奈唑胺。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开具利奈唑胺的处方，不可能给患者带来好处，并增加了产生耐药细菌的风险。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人：

对利奈唑胺制剂的安全性在参与7项三期比较者对照临床试验的2046名成年患者中进行了评估，这些患者接受了长达28天的治疗。

在接受单纯性皮肤和皮肤结构感染（uSSSI）治疗的患者中，接受利奈唑胺治疗的患者中有25.4％的患者接受过至少一种药物相关的不良事件，而接受比较者治疗的患者中有19.6％。对于所有其他适应症，接受利奈唑胺治疗的患者中有20.4％接受了利奈唑胺治疗的患者中有13.4％发生了与药物相关的不良事件。

表2显示了在这些试验中，根据利奈唑胺剂量，至少有1％的成年患者报告了因全因，出现治疗的不良反应的发生率。

在接受uSSSI治疗的患者中，有3.5％的利奈唑胺治疗的患者和2.4％的对照药物治疗的患者由于药物相关的不良事件而中断了治疗。对于所有其他适应症，在2.1％的利奈唑胺治疗的患者和1.7％的比较药物治疗的患者中，均因药物相关不良事件而中断治疗。导致停药的最常见的药物相关不良事件是恶心，头痛，腹泻和呕吐。

小儿患者：

在215名年龄范围从出生到11岁的儿科患者和248名5-17岁的儿科患者中评估了利奈唑胺制剂的安全性（其中248名5至11岁的儿童和102名12至17岁的儿童）。这些患者参加了两项三期比较者对照临床试验，并接受了长达28天的治疗。在对住院的小儿患者（出生至11岁）进行革兰氏阳性感染的研究中，他们被随机分配为2比1（利奈唑胺：万古霉素），利奈唑胺组的死亡率为6.0％（13/215），而死亡率为3.0％（3 / 101）在万古霉素臂中。但是，鉴于患者人群中存在严重的潜在疾病，因此无法确定因果关系。

在接受uSSSI治疗的儿科患者中，接受利奈唑胺治疗的患儿中有19.2％发生了至少一种药物相关的不良事件，而接受比较者治疗的患儿中有14.1％。对于所有其他适应症，接受利奈唑胺治疗的患者中有18.8％，经过比较者治疗的患者中有34.3％，经历了至少一种与药物相关的不良事件。

表3显示了比较者对照的3期试验中，任一治疗组中超过1％的儿科患者（和1名以上患者）报告的全因急诊不良反应发生率。

在接受uSSSI治疗的儿科患者中，由于与药物相关的不良事件，1.6％的利奈唑胺治疗的患者和2.4％的对照药物治疗的患者中止治疗。对于所有其他适应症，在0.9％的利奈唑胺治疗的患者和6.1％的比较药物治疗的患者中，均因药物相关不良事件而中断治疗。

实验室异常：

利奈唑胺与血小板减少症有关，当使用剂量高达每12小时600毫克（包括600毫克）并持续28天时。在3期比较者对照试验中，血小板计数显着降低（定义为低于正常值和/或基线下限的75％）的成年患者百分比为2.4％（研究范围：0.3％至10.0％）利奈唑胺和1.5％（研究范围：0.4至7.0％）的比较药物。在一项从出生到11岁不等的住院儿科患者研究中，使用利奈唑胺和利奈唑胺治疗的血小板计数显着降低（定义为正常和/或基线下限的75％以下）的患者百分比为12.9％万古霉素占13.4％。在一项针对5至17岁的儿科患者的门诊研究中，使用利奈唑胺和头孢曲氨钠治疗的血小板计数显着降低的患者百分比为0％，而使用头孢他定的患者为0.4％。与利奈唑胺使用相关的血小板减少症似乎取决于治疗的持续时间（通常大于2周的治疗）。在随访期间，大多数患者的血小板计数恢复到正常范围/基线。在发生血小板减少症的患者的3期临床试验中未发现相关的临床不良事件。利奈唑胺的同情使用程序确定了血小板减少症患者的出血事件。无法确定利奈唑胺在这些事件中的作用[参见警告和注意事项（5.1） ]。

在不考虑药物关系的情况下，在其他实验室参数中观察到的变化表明利奈唑胺与比较者之间没有实质性差异。这些变化通常在临床上并不重要，不会导致治疗中断，并且是可逆的。表4、5、6和7列出了具有至少一种血液学或血清化学性质基本异常的成人和儿科患者的发病率。

上市后经验

在利奈唑胺的批准后使用期间已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法始终可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系；

• 骨髓抑制（包括贫血，白细胞减少症，全血细胞减少症和血小板减少症）[见警告和注意事项（5.1） ]；铁粒幼细胞性贫血。
• 周围神经病变和视神经病变有时会发展为视力丧失[参见警告和注意事项（5.2） ]。
• 乳酸性酸中毒[参见警告和注意事项（5.7） ]。尽管这些报道主要针对的是患者，其治疗时间超过建议的最长推荐持续时间28天，但也有报道称这些事件的治疗疗程较短。
• 据报道，接受同时血清素能药物治疗的患者，包括抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和利奈唑胺，存在5-羟色胺综合征[见警告和注意事项（5.3） ]。
• 抽搐[见警告和注意事项（5.8） ]。
• 过敏反应，血管性水肿和大疱性皮肤病，包括严重的皮肤不良反应（SCAR），例如中毒性表皮坏死症和史蒂文斯-约翰逊综合征。
• 使用利奈唑胺已报道表浅牙齿变色和舌头变色。在结局已知的情况下，可以通过专业的牙齿清洁（手动除垢）去除牙齿的变色。
• 低血糖症，包括有症状的发作[请参阅警告和注意事项（5.9） ]。

药物相互作用

单胺氧化酶抑制剂

利奈唑胺是一种可逆的非选择性单胺氧化酶抑制剂[参见禁忌症（4.2）和临床药理学（12.3） ]。

肾上腺素能和血清素能药物

利奈唑胺可能与肾上腺素能和5-羟色胺能药物发生相互作用[见警告和注意事项（5.3、5.6）和临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用–怀孕C类

利奈唑胺在小鼠，大鼠或兔子中的暴露水平不是预期的人类暴露水平的6.5倍（在小鼠中），相当于（在大鼠中）或0.06倍（在兔子中），基于AUCs不会致畸。但是，看到了胚胎和胎儿的毒性（请参阅非致畸作用）。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用利奈唑胺。

非致畸作用

在小鼠中，仅在引起母体毒性的剂量（临床体征和体重增加减少）上才能看到胚胎和胎儿的毒性。 450 mg / kg /天的剂量（基于AUCs，估计为人类暴露水平的6.5倍）与植入后胚胎死亡增加（包括总凋落物减少，胎儿体重减少以及肋软骨融合的发生率增加）相关。

在大鼠中，观察到轻度胎儿毒性为15和50 mg / kg /天（基于AUCs，暴露水平分别为估计的人类暴露量的0.22倍至大约相等）。其影响包括减少胎儿体重和减少胸骨骨化，这一发现通常与减少胎儿体重有关。以50 mg / kg /天的剂量观察到轻微的母体毒性，以体重减轻的形式出现。

在兔子中，当以15 mg / kg /天的剂量（根据AUC估算的人暴露量的0.06倍）给药时，只有在具有母体毒性（临床症状，体重增加和食物消耗减少）的情况下，胎儿体重才会降低。 ）。

当雌性大鼠在妊娠和哺乳期间接受50 mg / kg /天的利奈唑胺治疗（约等于基于AUC的人体估计暴露量）时，幼崽的存活率在出生后的第1至4天下降。到生育年龄时，交配前植入后损失增加。

护理母亲

利奈唑胺及其代谢产物从泌乳大鼠的乳汁中排出。牛奶中的浓度与母体血浆中的浓度相似。不知道利奈唑胺是否会从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排泄，因此在给哺乳妇女服用利奈唑胺时应格外小心。

儿科用

利奈唑胺在治疗以下感染的小儿患者中的安全性和有效性得到了成人的充分和良好对照研究的证据，儿科患者的药代动力学数据以及比较者对照革兰氏阳性感染研究的其他数据的支持年龄范围从出生到11岁的小儿患者[见适应症和用法（1），临床药理学（12.3）和临床研究（14） ]：

• 医院内肺炎
• 复杂的皮肤和皮肤结构感染
• 社区获得性肺炎（也得到了一项针对8个月至12岁的患者进行的非对照研究的证据）
• 耐万古霉素的粪肠球菌感染

比较者对照研究确定了利奈唑胺治疗下列感染的小儿患者的安全性和有效性：年龄在5至17岁之间[参见临床研究（14） ]：

• 由金黄色葡萄球菌（仅对甲氧西林敏感的菌株）或化脓性链球菌引起的不复杂的皮肤和皮肤结构感染

小儿脑室腹膜分流患者产生的药代动力学信息显示，单次和多次服用利奈唑胺后脑脊液（CSF）利奈唑胺浓度存在变化；脑脊液中不能始终达到或维持治疗浓度。因此，不建议将利奈唑胺用于小儿中枢神经系统感染的经验治疗。

从出生到17岁的儿童患者均已评估了利奈唑胺的药代动力学。通常，利奈唑胺的重量清除率随儿科患者年龄的增加而逐渐降低。但是，在<7天的早产儿（胎龄<34周）中，利奈唑胺清除率通常低于<7天的足月儿。因此，<7天的早产儿可能需要每12小时10 mg / kg的利奈唑胺替代治疗方案[参见剂量和用法（2.1）和临床药理学（12.3） ]。

在有限的临床经验中，使用利奈唑胺治疗的6名患儿中有5名（83％）因革兰氏阳性病原体而感染，最低抑菌浓度（MICs）为4 mcg / mL。然而，与成人相比，儿科患者在利奈唑胺清除率和全身暴露（AUC）方面表现出更大的变异性。对于临床反应欠佳的儿科患者，尤其是那些病原体的MIC为4 mcg / mL的患者，在评估临床反应时应考虑较低的全身暴露，较低的感染部位和严重程度以及潜在的医疗状况[参见临床药理学（ 12.3）和剂量和给药方式（2） ]。

老人用

在3项比较者对照临床试验的2046例使用利奈唑胺治疗的患者中，有589名（29％）为65岁或以上，有253名（12％）为75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

过量

如果过量，建议维持肾小球滤过以支持治疗。血液透析可能有助于更快地消除利奈唑胺。在1期临床试验中，在服用利奈唑胺剂量3小时后的3小时血液透析期间，约30％利奈唑胺剂量被去除。无法获得腹膜透析或血液灌流清除利奈唑胺的数据。动物急性毒性的临床表现是分别用3000 mg / kg /天和2000 mg / kg /天治疗的大鼠活动和共济失调以及狗的呕吐和震颤。

利奈唑胺口服混悬剂说明

口服混悬液的利奈唑胺含有利奈唑胺，后者是恶唑烷酮类的合成抗菌剂。利奈唑胺的化学名称为（S）-N-[[3- [3-氟-3-（4-吗啉基）苯基] -2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺。

经验公式为C 16 H 20 FN 3 O 4 。分子量为337.35，化学结构如下：

口服混悬剂利奈唑胺以橙味颗粒/粉剂的形式提供，可制成口服混悬剂。构成后，每5毫升含有100毫克利奈唑胺。 Inactive ingredients are sucrose, citric acid, sodium citrate, microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose sodium, aspartame, xanthan gum, mannitol, sodium benzoate, colloidal silicon dioxide, sodium chloride, and flavors [ see Patient Counseling Information (17) ]. The sodium (Na + ) content is 8.52 mg/5 mL (0.4 mEq/5 mL).

Linezolid Oral Suspension - Clinical Pharmacology

作用机理

Linezolid is an antibacterial drug [ see Microbiology (12.4) ].

药效学

In a randomized, positive- and placebo-controlled crossover thorough QT study, 40 healthy subjects were administered a single linezolid 600 mg dose via a 1 hour IV infusion, a single linezolid 1200 mg dose via a 1 hour IV infusion, placebo, and a single oral dose of positive control. At both the 600 mg and 1200 mg linezolid doses, no significant effect on QTc interval was detected at peak plasma concentration or at any other time.

药代动力学

The mean pharmacokinetic parameters of linezolid in adults after single and multiple oral and intravenous doses are summarized in Table 8. Plasma concentrations of linezolid at steady-state after oral doses of 600 mg given every 12 hours are shown in Figure 1.