Lorbrena的适应症和用法

Lorbrena®指示用于其疾病进展的患者的治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

• 克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂用于转移性疾病;要么
• alectinib是首个用于转移性疾病的ALK抑制剂疗法；要么
• ceritinib是首个用于转移性疾病的ALK抑制剂疗法。

该适应症是根据肿瘤缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[见临床研究（14.1） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Lorbrena剂量和给药

推荐剂量

Lorbrena的推荐剂量为每天100 mg口服，有或没有食物，直到疾病进展或出现不可接受的毒性[见临床药理学（12.3） ] 。

吞咽片整个。请勿咀嚼，压碎或分裂药片。如果片剂破裂，破裂或不完整，请勿吞咽。

每天同一时间服用Lorbrena。如果错过了一个剂量，那么除非下次剂量要在4个小时内到期，否则就应服用错过的剂量。不要同时服用2剂，以弥补错过的剂量。

如果在Lorbrena之后出现呕吐，请不要再服用其他剂量，而应继续下一次计划的剂量。

不良反应的剂量调整

建议减少剂量：

• 首次降低剂量：洛布雷那（Lorbrena）75毫克，每天一次
• 第二次减少剂量：洛布雷那（Lorbrena）50毫克，每天口服一次

不能每天口服一次50 mg的患者，永久停用Lorbrena。

表1提供了Lorbrena不良反应的剂量调整方法。

并用强效或中度CYP3A诱导剂

服用强效CYP3A诱导剂的患者禁用Lorbrena。在启动Lorbrena之前，中断强效CYP3A诱导剂的3次血浆CYP3A强效半衰期。避免将Lorbrena与中度CYP3A诱导剂同时使用[见警告和注意事项（5.1） ，临床药理学（12.3） ]。

强CYP3A抑制剂的剂量修改

避免将Lorbrena与强效CYP3A抑制剂同时使用。如果不能避免与强效CYP3A抑制剂同时使用，则将Lorbrena的起始剂量从每天一次口服100 mg减至每天一次口服75 mg。

在因不良反应口服减低剂量至每天一次75 mg且开始使用强效CYP3A抑制剂的患者中，将Lorbrena减低口服剂量至每天一次50 mg。

如果停止同时使用强效CYP3A抑制剂，请将Lorbrena剂量（在强效CYP3A抑制剂的3个血浆半衰期后）增加至开始使用强效抑制剂之前的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

平板电脑：

• 25 mg：8毫米圆形，棕褐色，立即释放，薄膜包衣，在一侧刻有“ Pfizer”，另一侧刻有“ 25”和“ LLN”
• 100 mg：8.5毫米×17毫米椭圆形，熏衣草，立即释放，薄膜包衣，在一侧刻有“ Pfizer”，另一侧刻有“ LLN 100”

禁忌症

Lorbrena是服用强CYP3A诱导剂的患者的禁忌症，因为它具有严重的肝毒性的潜力[见警告和注意事项（5.1） ] 。

警告和注意事项

并用强效CYP3A诱导剂引起严重肝毒性的风险

接受单剂Lorbrena和每日多次利福平（rifampin）（一种强CYP3A诱导剂）的12名健康受试者中有10名发生严重肝毒性。 50％的受试者发生4级丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）升高，33％的患者发生3级ALT或AST升高，而8％发生2级ALT或AST升高。 ALT或AST升高在3天内发生，在中位数15天（7到34天）后恢复到正常范围内； ALT或AST升高3级或4级的受试者的平均恢复时间为18天，ALT或AST升高2级的患者的平均恢复时间为7天。

服用强效CYP3A诱导剂的患者禁用Lorbrena。在启动Lorbrena之前，中断强效CYP3A诱导剂的3次血浆CYP3A强效半衰期。

避免将Lorbrena与中度CYP3A诱导剂同时使用。如果不能避免同时使用中度CYP3A诱导剂，则在启动Lorbrena后48小时监测AST，ALT和胆红素，在启动Lorbrena后的第一周至少监测3次。

根据每种药物的相对重要性，终止Lorbrena或CYP3A诱导剂以持续存在2级或更高的肝毒性[见临床药理学（12.3） ] 。

中枢神经系统的影响

接受Lorbrena的患者会发生广泛的中枢神经系统（CNS）影响。这些包括癫痫发作，幻觉以及认知功能，情绪（包括自杀意念），言语，精神状态和睡眠的变化。总体而言，接受Lorbrena的患者中有54％发生了CNS的作用[见不良反应（6.1） ] 。在研究B7461001中以任何剂量接受Lorbrena的332例患者中，有29％发生了认知作用。这些事件中有2.1％是严重事件（3或4级）。 24％的患者出现情绪影响；这些事件中有1.8％是严重的。 14％的患者出现言语影响；这些事件中有0.3％是严重的。幻觉发生在7％的患者中；这些事件中有0.6％是严重的。 2.1％的患者发生精神状态改变；这些事件中有1.8％是严重的。癫痫发作发生在3％的患者中，有时与其他神经系统疾病有关。睡眠影响发生在10％的患者中。首次出现中枢神经系统作用的中位时间为1.2个月（1天至1.7年）。总体而言，有1.5％的患者需要永久停用Lorbrena以达到中枢神经系统作用。 9％的患者需要暂时停药，而8％的患者需要降低剂量。

停药并以相同剂量或减量剂量继续服用，或根据严重程度永久终止Lorbrena [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。

高脂血症

接受Lorbrena的患者血清中胆固醇和甘油三酸酯的升高[见不良反应（6.1） ] 。在研究B7461001中接受Lorbrena的332例患者中，总胆固醇的3或4级升高发生了17％，甘油三酸酯的3或4级升高发生了。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发作时间为15天。由于胆固醇和甘油三酸酯的升高，约有7％的患者需要暂时停药，而有3％的患者需要降低Lorbrena的剂量。 80％的患者需要开始降脂药物治疗，开始这种药物治疗的中位时间为21天。

在高脂血症患者中开始或增加降脂药的剂量。启动Lorbrena之前，启动Lorbrena后1个月和2个月，并在此后定期监测血清胆固醇和甘油三酸酯。首次出现时以相同剂量戒断并恢复；根据严重程度，以相同的Lorbrena剂量或减少剂量的Lorbrena剂量恢复可恢复[见剂量和用法（2.2） ]。

房室传导阻滞

接受Lorbrena的患者可能发生PR间期延长和房室（AV）阻滞[见不良反应（6.1） ，临床药理学（12.2） ]。在研究B7461001中，每天口服一次Lorbrena的100 mg剂量的295位患者，并接受了基线心电图（ECG），其中1％的患者发生了房室传导阻滞，0.3％的患者发生了3级房室传导阻滞，并接受了起搏器放置。

在启动Lorbrena之前监测ECG，此后定期监测。对于接受起搏器放置的患者，应减少剂量或以相同剂量戒断并恢复。没有起搏器的患者，请永久终止其复发[参见剂量和给药方法（2.2） ] 。

间质性肺疾病/肺炎

Lorbrena可能发生与间质性肺疾病（ILD）/肺炎相一致的严重或危及生命的肺部不良反应。在研究B7461001中以任何剂量接受Lorbrena的患者中有1.5％发生ILD /肺炎，其中1.2％的患者患有3级或4级ILD /肺炎。一名患者（0.3％）因ILD /肺炎而中断了Lorbrena的治疗。

对于任何表现出指示ILD /肺炎（例如呼吸困难，咳嗽和发烧）的呼吸道症状加重的患者，应及时调查ILD /肺炎。如果怀疑患有ILD /肺炎，应立即停用Lorbrena。对于任何与治疗相关的ILD /肺炎，无论任何严重程度，均应永久停用Lorbrena [请参阅剂量和用法（2.2） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，洛勃瑞娜（Lorbrena）对孕妇服用可引起胎儿伤害。在每天一次建议剂量为100 mg的母体暴露下，通过口服管饲法对怀孕的大鼠和兔子进行lorlatinib的口服灌胃，会导致畸形，植入后损失增加和流产，而孕产妇的暴露量等于或小于人类暴露量基于曲线下的面积（AUC）。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议具有生殖潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为在使用Lorbrena治疗期间以及最终剂量后至少6个月内，Lorbrena可使激素避孕药失效。建议具有生殖潜力的女性伴侣在Lorbrena治疗期间以及最终剂量后3个月内使用有效的避孕药[见药物相互作用（7.2） ，特定人群的使用（ 8.1、8.3 ） ，非临床毒理学（13.1） ] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下不良反应：

• 并用强CYP3A诱导剂引起严重肝毒性的风险[见警告和注意事项（5.1） ]
• 中枢神经系统影响[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 高脂血症[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 房室传导阻滞[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 间质性肺疾病/肺炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中的数据反映了332名ALK阳性或ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Lorbrena暴露，该患者参加了多队列，多国，非对照，剂量寻找和活性评估试验（研究B7461001），他以单剂量或分剂量每天10毫克至200毫克的剂量接受Lorbrena。

下述数据反映了在研究B7461001中，每天口服一次100mg Lorbrena的295名ALK阳性或ROS1阳性转移性NSCLC患者暴露于Lorbrena。 Lorbrena的中位暴露时间为12.5个月（1天至35个月），接受Lorbrena≥12个月的患者占52％。患者特征为中位年龄为53岁（19至85岁），年龄≥65岁（18％），女性（58％），白人（49％），亚裔（37％）和东部合作肿瘤小组（ECOG） ）效果状态0或1（96％）。

最常见的不良反应（≥20％）为水肿，周围神经病变，认知障碍，呼吸困难，疲劳，体重增加，关节痛，情绪障碍和腹泻。在≥20％的患者中实验室值不断下降，最常见的是高胆固醇血症，高甘油三酯血症，贫血，高血糖，AST增加，低白蛋白血症，ALT增加，脂肪酶增加和碱性磷酸酶增加。

295例患者中有32％发生严重不良反应。最常见的严重不良反应是肺炎（3.4％），呼吸困难（2.7％），发热（2％），精神状态改变（1.4％）和呼吸衰竭（1.4％）。致命不良反应发生在2.7％的患者中，包括肺炎（0.7％），心肌梗塞（0.7％），急性肺水肿（0.3％），栓塞（0.3％），周围动脉闭塞（0.3％）和呼吸窘迫（ 0.3％）。 8％的患者永久终止了Lorbrena的不良反应。

导致永久停药的最常见不良反应是呼吸衰竭（1.4％），呼吸困难（0.7％），心肌梗塞（0.7％），认知影响（0.7％）和情绪影响（0.7％）。大约48％的患者需要中断剂量。导致剂量中断的最常见不良反应是水肿（7％），高甘油三酯血症（6％），周围神经病变（5％），认知作用（4.4％），脂肪酶升高（3.7％），高胆固醇血症（3.4％），情绪影响（3.1％），呼吸困难（2.7％），肺炎（2.7％）和高血压（2.0％）。大约24％的患者需要减少至少1剂不良反应剂量。导致剂量减少的最常见不良反应是水肿（6％），周围神经病变（4.7％），认知作用（4.1％）和情绪影响（3.1％）。

表2和3分别总结了在研究B7461001中接受Lorbrena治疗的患者的常见不良反应和实验室异常。

幻觉（7％）发生在1％到10％之间的其他临床上显着的不良反应。

药物相互作用

其他药物对Lorbrena的影响

CYP3A诱导剂的作用

Lorbrena与强效CYP3A诱导剂的同时使用会降低lorlatinib血浆浓度，这可能会降低Lorbrena的疗效。尚未研究将Lorbrena与中度CYP3A诱导剂同时使用对lorlatinib血浆浓度的影响。

接受Lorbrena并使用rifampin（一种强CYP3A诱导剂）的健康受试者发生严重肝毒性。在接受单次100毫克Lorbrena和每日多次利福平剂量的12名健康受试者中，83％的受试者ALT或AST升高3或4级，而ALT或AST的2级升高则在8％中。肝毒性的可能机制是通过Lorbrena和rifampin（两者都是PXR激动剂）激活孕烷X受体（PXR）。尚不知道同时使用Lorbrena和中度CYP3A诱导剂（也是PXR激动剂）与肝毒性的风险。

服用强效CYP3A诱导剂的患者禁用Lorbrena。在启动Lorbrena之前中断强CYP3A诱导剂的3个血浆CYP3A诱导剂半衰期。

避免将Lorbrena与中度CYP3A诱导剂同时使用。如果不能避免同时使用中度CYP3A诱导剂，则按照推荐的方法监测ALT，AST和胆红素[见剂量和给药方法（2.3） ，警告和注意事项（5.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

强效CYP3A抑制剂的作用

与强效CYP3A抑制剂同时使用会增加lorlatinib的血浆浓度，这可能会增加Lorbrena不良反应的发生率和严重程度。避免将Lorbrena与强效CYP3A抑制剂同时使用。如果不能避免同时使用，请按照推荐的剂量减少Lorbrena的剂量[参见剂量和用法（2.4） ，临床药理学（12.3） ] 。

Lorbrena对其他药物的影响

CYP3A底物

Lorbrena的同时使用会降低CYP3A底物的浓度[见临床药理学（12.3） ] ，这可能会降低这些底物的功效。 Lorbrena被认为是中度CYP3A诱导剂。避免将Lorbrena与CYP3A底物同时使用，因为最小的浓度变化可能会导致严重的治疗失败。如果不可避免的同时使用，根据批准的产品标签增加CYP3A底物的剂量。

P-糖蛋白（P-gp）底物

Lorbrena的同时使用会降低P-gp底物的浓度[参见临床药理学（12.3） ] ，这可能会降低这些底物的功效。 Lorbrena被认为是中度P-gp诱导剂。避免将Lorbrena与P-gp底物同时使用，因为最小的浓度变化可能会导致严重的治疗失败。如果不可避免地同时使用，请根据批准的产品标签增加P-gp底物的剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理[参见临床药理学（12.1） ] ，当对孕妇服用时，Lorbrena可能引起胚胎-胎儿的伤害。目前尚无有关孕妇使用Lorbrena的数据。在每天一次建议剂量为100 mg的母体暴露下，通过口服管饲法对怀孕的大鼠和兔子进行lorlatinib的口服灌胃，会导致畸形，植入后损失增加和流产，而孕产妇的暴露量等于或小于人类暴露量基于AUC （请参阅数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠和兔子中进行了初步的胚胎-胎儿发育研究，研究了在器官生成期间服用洛来替尼的情况。在兔子中，以15 mg / kg的剂量（建议的100 mg的剂量是人体暴露量的3倍左右）使用lorlatinib会导致流产和完全丧失妊娠。在4 mg / kg的剂量下（建议的100 mg剂量下，人体暴露量的约0.6倍），毒性包括植入后损失增加和畸形，包括四肢旋转，肾脏畸形，头部圆顶，高弓形pa以及扩张。脑室。在大鼠中，以4 mg / kg的剂量服用lorlatinib会导致完全丧失妊娠（在100 mg的推荐剂量下约为人暴露的5倍）。在1 mg / kg的剂量下（大约等于建议剂量100 mg的人体暴露量），植入后损失增加，胎儿体重降低，畸形包括胃痉挛，四肢旋转，手指数字增加和血管异常。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中氯雷替尼或其代谢物的存在或其对母乳喂养婴儿或乳汁生产的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此请指示妇女在Lorbrena治疗期间以及最终剂量后的7天内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始使用Lorbrena之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（8.1） ] 。

避孕

当给孕妇服用时，Lorbrena可能引起胚胎胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ]。

女性

建议具有生殖潜力的女性患者在使用Lorbrena治疗期间以及最终剂量后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法。建议有生殖能力的女性使用非激素的避孕方法，因为Lorbrena可以使激素避孕药失效[见药物相互作用（7.2） ] 。

雄性

根据遗传毒性结果，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在Lorbrena治疗期间以及最终剂量后至少3个月内使用有效的避孕方法[请参阅非临床毒理学（13.1） ] 。

不孕症

雄性

根据动物研究的结果，洛布雷娜（Lorbrena）可能会暂时损害男性的生育能力[请参阅非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

尚未确定Lorbrena在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在研究B7461001中的295位每天口服100mg Lorbrena的患者中，有18％的患者年龄在65岁以上。尽管数据有限，但在65岁以上的患者和较年轻与较年轻的患者之间，在安全性或疗效方面没有观察到临床上的重要差异。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全（AST≥ULN的总胆红素≤正常[ULN]上限或任何AST的总胆红素> 1到1.5×ULN的患者），建议不调整剂量。对于中度或重度肝功能不全的患者，尚未确定Lorbrena的推荐剂量[请参见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全的患者（Cockcroft-Gault估计的肌酐清除率[CLcr]为30至89 mL / min），建议不调整剂量。对于严重肾功能不全的患者，尚未确定Lorbrena的推荐剂量[请参见临床药理学（12.3） ] 。

Lorbrena说明

Lorbrena（lorlatinib）是用于口服的激酶抑制剂。分子式为C 21 H 19 FN 6 O 2 （无水形式），分子量为406.41道尔顿。化学名称为（10 R ）-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代10,15,16,17-四氢-2 H -4,8-​​甲并吡唑并[4， 3- h ] [2,5,11]苯并恶二氮杂环十四癸-3-甲腈。化学结构如下所示：

罗拉替尼是白色至类白色粉末，pKa为4.92。氯雷替尼在水性介质中的溶解度在pH 2.55至pH 8.02范围内从32.38 mg / mL降低至0.17 mg / mL。 pH值为9时，分配系数（辛醇/水）的对数为2.45。

Lorbrena的片剂形式为含有25 mg或100 mg的lorlatinib以及以下非活性成分：微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素（HPMC）2910 /羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，聚乙二醇/聚乙二醇（PEG）3350，三醋精，二氧化钛，四氧化三铁/氧化铁黑和氧化铁红。

Lorbrena-临床药理学

作用机理

Lorlatinib是一种激酶抑制剂，对ALK和ROS1以及TYK1，FER，FPS，TRKA，TRKB，TRKC，FAK，FAK2和ACK具有体外活性。罗拉替尼显示出对多种突变形式的ALK酶的体外活性，包括在疾病发作时在克唑替尼和其他ALK抑制剂上在肿瘤中检测到的某些突变。

在皮下植入了带有带有ALK变体1或ALK突变的EML4融合蛋白的肿瘤的小鼠，其中包括在疾病进展时在ALK抑制剂上在肿瘤中检测到的G1202R和I1171T突变，施用lorlatinib会产生抗肿瘤活性。罗拉替尼还显示出在颅内植入EML4-ALK驱动的肿瘤细胞系的小鼠中的抗肿瘤活性和延长的生存期。氯雷替尼在体内模型中的总体抗肿瘤活性是剂量依赖性的，并且与ALK磷酸化的抑制作用有关。

药效学

暴露-反应关系

根据研究B7461001的数据，在推荐剂量下达到稳态暴露时，观察到3级或4级高胆固醇血症以及任何3级或4级不良反应的暴露-反应关系，而在以下情况下发生不良反应的可能性更高：增加洛来替尼暴露。

心脏电生理学

在研究B7461001中，每天接受100mg推荐剂量的Lorbrena的患者，并在研究B7461001中进行心电图测量的患者中，PR区间相对于基线的最大平均变化为16.4 ms（2面90％的最高置信区间[CI] 19.4 ms ）。在284名基线PR间隔<200 ms的患者中，有14％的患者在开始Lorbrena后PR间隔延长≥200ms。 PR间隔的延长以浓度依赖性方式发生。 1％的患者发生房室传导阻滞。

在研究B7461001的活动估计部分中以推荐剂量接受Lorbrena的275名患者中，在QTcF间隔（即> 20 ms）中未发现基线有较大的平均增加。

药代动力学

在每天口服10 mg至200 mg的剂量范围内，稳态lorlatinib的最大血浆浓度（C max ）成比例增加，AUC的增加略小于成比例的增加（建议剂量的0.1至2倍）。在推荐剂量下，癌症患者的平均Cmax （变异系数[CV]％）为577 ng / mL（42％），AUC 0-24h为5650 ng∙h / mL（39％）。与单剂量相比，洛拉替尼的口服清除率在稳态下增加，表明具有自诱导作用。

吸收性

一次口服100 mg剂量后，洛拉替尼T max的中位数为稳定状态下每天一次口服100 mg剂量后为1.2小时（0.5至4小时），口服100 mg每天2次（0.5至23小时）。

与静脉内给药相比，口服后平均绝对生物利用度为81％（90％CI为75.7％，86.2％）。

食物的作用

对Lorbrena给予高脂肪，高热量的餐食（约1000卡路里，其中150卡路里来自蛋白质，250卡路里来自碳水化合物，以及500到600卡路里来自脂肪）对lorlatinib药代动力学没有临床意义的影响。

分配

在体外，洛拉替尼以2.4 µM的浓度与血浆蛋白结合率为66％。血液与血浆的比率为0.99。单次静脉内给药后，平均稳态分布体积（V ss ）为305 L（28％）。

消除

lorlatinib的平均血浆半衰期（T 1/2）是Lorbrena的单次口服100毫克剂量后24小时（40％）。单次口服100 mg剂量后的平均口服清除率（CL / F）为11 L / h（35％），稳定状态下增加至18 L / h（39％），表明自诱导。

代谢

在体外，lorlatinib主要由CYP3A4和UGT1A4代谢，而CYP2C8，CYP2C19，CYP3A5和UGT1A3的贡献较小。

在血浆中，洛拉替尼的酰胺和芳香醚键的氧化裂解产生的洛拉替尼的苯甲酸代谢物（M8）占人体[ 14 C]质量平衡研究中循环放射性的21％。氧化裂解代谢产物M8在药理上无活性。

排泄

单次口服100 mg放射性标记的lorlatinib后，尿液中回收了48％的放射性（未改变时<1％），粪便中回收了41％（约9％）。

特定人群

根据年龄（19至85岁），性别，种族/族裔，体重，轻至中度肾功能不全（CLcr 30至89 mL / min），轻度肝功能不全（总胆红素≤），未观察到lorlatinib药代动力学的临床意义差异。 ULN和AST> ULN或总胆红素> 1.5×ULN和任何AST），或CYP3A5和CYP2C19的代谢物表型。中度至重度肝功能不全或重度肾功能不全对lorlatinib药代动力学的影响尚不清楚[请参阅特定人群的使用（ 8.6，8.7 ） ] 。

药物相互作用研究

临床研究

CYP3A诱导剂对Lorlatinib的影响：十二个健康受试者接受利福平（一种也能激活PXR的强CYP3A诱导剂），600 mg每天一次，连续8天（第1至8天），以及第8天单次口服100 mg Lorbrena。利福平与Lorbrena的联合使用可使lorlatinib AUC inf平均值降低了85％，C max降低了76％。 3天之内ALT或AST升高2至4级。受试者的4级ALT或AST升高发生在50％，三级ALT或AST升高发生在33％，而2级ALT或AST升高发生在8％的受试者中。 ALT and AST returned to within normal limits within 7 to 34 days (median 15 days). The effect of the concomitant use of moderate CYP3A inducers on lorlatinib pharmacokinetics or the risk of hepatotoxicity with the concomitant use of moderate CYP3A inducers is unknown [see Drug Interactions (7.1) ] .

Effect of Strong CYP3A Inhibitors on Lorlatinib: Itraconazole, a strong CYP3A inhibitor, increased AUC inf by 42% and increased C max by 24% of a single oral 100 mg dose of Lorbrena [see Drug Interactions (7.1) ] .

Effect of Lorlatinib on CYP3A Substrates: Lorbrena 150 mg orally once daily for 15 days decreased AUC inf by 64% and C max by 50% of a single oral 2 mg dose of midazolam (a sensitive CYP3A substrate) [see Drug Interactions (7.2) ] .

Effect of Lorlatinib on CYP2B6 Substrates: Lorbrena 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC inf by 25% and C max by 27% of a single oral 100 mg dose of bupropion (a sensitive CYP2B6 substrate).

Effect of Lorlatinib on CYP2C9 Substrates: Lorbrena 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC inf by 43% and C max by 15% of a single oral 100 mg dose of tolbutamide (a sensitive CYP2C9 substrate).

Effect of Lorlatinib on UGT1A Substrates: Lorbrena 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC inf by 45% and C max by 28% of a single oral 100 mg dose of acetaminophen (a UGT1A substrate).

Effect of Lorlatinib on P-gp Substrates: Lorbrena 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC inf by 67% and C max by 63% of a single oral 60 mg dose of fexofenadine (a P-gp substrate) [see Drug Interactions (7.2) ], suggesting induction of P-gp activity.

Effect of Acid-Reducing Agents on Lorlatinib : Concomitant use of a proton pump inhibitor, rabeprazole, did not have a clinically meaningful effect on lorlatinib pharmacokinetics.

In Vitro Studies

Effect of Lorlatinib on CYP Enzymes: In vitro studies indicate that lorlatinib is a time-dependent inhibitor as well as an inducer of CYP3A and that it activates PXR, with the net effect in vivo being induction. Lorlatinib induces CYP2B6 and activates the human constitutive androstane receptor (CAR). Lorlatinib and the major circulating metabolite, M8, do not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6. M8 does not inhibit CYP3A.

M8 does not induce CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A.

Effects of Lorlatinib on UDP-glucuronosyltransferase (UGT): Lorlatinib and M8 do not inhibit UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15.

Effect of Lorlatinib on Transporters: In vitro studies indicate that lorlatinib is an inhibitor of P-gp and that it activates PXR (potential to induce P-gp), with the net effect in vivo being induction. In vitro studies also indicate that lorlatinib inhibits organic cation transporter (OCT)1, organic anion transporter (OAT)3, multidrug and toxin extrusion (MATE)1, and intestinal breast cancer resistance protein (BCRP). Lorlatinib does not inhibit organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE2K, and systemic BCRP. M8 does not inhibit P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, and MATE2K.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenicity studies have not been conducted with lorlatinib. Lorlatinib was aneugenic in an in vitro assay in human lymphoblastoid TK6 cells and positive for micronuclei formation in vivo in the bone marrow of rats. Lorlatinib was not mutagenic in an in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay.

Dedicated fertility studies were not conducted with lorlatinib. Findings in male reproductive organs occurred in repeat-dose toxicity studies and included lower testicular, epididymal, and prostate weights; testicular tubular degeneration/atrophy; prostatic atrophy; and/or epididymal inflammation at 15 mg/kg/day and 7 mg/kg/day in rats and dogs, respectively (approximately 8 and 2 times, respectively, the human exposure at the recommended dose of 100 mg based on AUC). The effects on male reproductive organs were reversible.

动物毒理学和/或药理学

Distended abdomen, skin rash, and increased cholesterol and triglycerides occurred in animals. These findings were accompanied by hyperplasia and dilation of the bile ducts in the liver and acinar atrophy of the pancreas in rats at 15 mg/kg/day and in dogs at 2 mg/kg/day (approximately 8 and 0.5 times, respectively, the human exposure at the recommended dose of 100 mg based on AUC). All effects were reversible within the recovery period.

临床研究

ALK-Positive Metastatic NSCLC Previously Treated with an ALK Kinase Inhibitor

The efficacy of Lorbrena was demonstrated in a subgroup of patients with ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with one or more ALK kinase inhibitors who were enrolled in a non-randomized, dose-ranging and activity-estimating, multi-cohort, multicenter study (Study B7461001; NCT01970865). Patients included in this subgroup were required to have metastatic disease with at least 1 measurable target lesion according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 (v1.1), ECOG performance status of 0 to 2, and documented ALK rearrangement in tumor tissue as determined by fluorescence in situ hybridization (FISH) assay or by Immunohistochemistry (IHC), and received Lorbrena 100 mg orally once daily. Patients with asymptomatic CNS metastases, including patients with stable or decreasing steroid use within 2 weeks prior to study entry, were eligible. Patients with severe, acute, or chronic psychiatric conditions including suicidal ideation or behavior were excluded. In addition, for patients with ALK-positive metastatic NSCLC, the extent and type of prior treatment was specified for each individual cohort (see Table 4 ). The major efficacy outcome measures were overall response rate (ORR) and intracranial ORR, according to RECIST v1.1, as assessed by Independent Central Review (ICR) committee. Data were pooled across all subgroups listed in Table 4. Additional efficacy outcome measures included duration of response (DOR), and intracranial DOR.

A total of 215 patients were enrolled across the subgroups in Table 4. The distribution of patients by type and extent of prior therapy is provided in Table 4. The demographic characteristics across all 215 patients were: 59% female, 51% White, 34% Asian, and the median age was 53 years (29 to 85 years) with 18% of patients ≥65 years. The ECOG performance status at baseline was 0 or 1 in 96% of patients. All patients had metastatic disease and 95% had adenocarcinoma. Brain metastases as identified by ICR were present in 69% of patients; of these, 60% had received prior radiation to the brain and 60% (n=89) had measurable disease per ICR.